- ICH GCP
- US Clinical Trials Registry
- Klinisk forsøg NCT02413203
Lipidomisk screening af Celecoxib i ex Vivo human fuldblodsanalyse - del B
En randomiseret, dobbeltblindet, placebo-kontrolleret undersøgelse, der undersøger den farmakologiske respons på Celecoxib ved hjælp af ex Vivo human fuldblodsanalyse (hWBA) og bredspektret lipidomisk analyse
Kardiovaskulære komplikationer af NSAID'er, selektive for inhibering af COX-2, stimulerede interessen for mikrosomal prostaglandin E-syntase-1 (mPGES-1) som et alternativt lægemiddelmål. Global deletion af mPGES-1 i mus undertrykker prostaglandin (PG) E2 og øger PGI2 ved PGH2 substrat omdirigering. I modsætning til COX-2-hæmning eller gendeletion forårsager mPGES-1-deletion ikke en disposition for trombogenese og hypertension. Imidlertid afslører cellespecifik deletion af mPGES-1, at det dominerende substrat-rediversionsprodukt blandt prostaglandinerne varierer efter celletype, hvilket komplicerer lægemiddeludvikling. Forskerholdet har udviklet en ultra-performance væskekromatografi/ tandem massespektrometri (UPLC-MS/MS) teknik, der muliggør kvantificering af en lang række lipider ud over prostaglandin-vejen (leukotriener, anandamid og 2-arachidonylglycerol-kaskaderne).
Denne undersøgelse er designet til at undersøge forskellige pathway-interventioner fra arachidonsyrekaskaden af antiinflammatoriske forbindelser (med fokus på mPGES-1-hæmning) i fuldblod in vitro (del A) og ex vivo (del B). I del B vil raske frivillige blive bedt om at tage en enkelt, terapeutisk dosis celecoxib, og blod- og urinprøver vil blive indsamlet før og efter lægemiddeladministration. Opsamlet blod vil blive stimuleret ex vivo, og lipider og deres metabolitter vil blive målt i henholdsvis blod og urin. Forskerne forventer, at lipidprofilen fra ex vivo hWBA udført på celecoxib-behandlede forsøgspersoner vil rekapitulere resultater fra in vitro hWBA modtaget med celecoxib-behandlet humant blod (del A).
Studieoversigt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
Ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er), selektive til hæmning af cyclooxygenase (COX)-2, lindrer smerte og inflammation ved at undertrykke COX-2-afledt prostacyclin (PGI2) og prostaglandin (PG) E2 (1). Imidlertid har otte placebokontrollerede kliniske forsøg afsløret, at NSAID'er, designet til at hæmme specifikt COX-2, disponerer patienter for øgede kardiovaskulære risici, herunder myokardieinfarkt, slagtilfælde, systemisk og pulmonal hypertension, kongestiv hjertesvigt og pludselig hjertedød (1-3 ). De kardiovaskulære bivirkninger kan tilskrives undertrykkelsen af COX-2-afledt PGI2, en potent vasodilator og hæmmer af blodpladeaktivering (4; 5). Forskerholdet har vist, at global deletion, selektiv hæmning eller mutation af COX-2 eller deletion af receptoren for PGI2 hæver blodtrykket og accelererer trombogenese i musemodeller (6). Forskerne har yderligere vist, at vaskulær COX-2 deletion disponerer mus for trombose og hypertension (7), og at selektiv deletion af COX-2 i kardiomyocytter fører til hjertedysfunktion og øget modtagelighed for induceret arytmogenese (8), som kan bidrage til hjertet svigt og hjertearytmier rapporteret hos patienter, der tager NSAID'er, der er specifikke for hæmning af COX-2.
Denne kardiovaskulære fare fra NSAID'er gav anledning til interesse for den mikrosomale prostaglandin E-syntase-1 (mPGES-1) som et alternativt lægemiddelmål. mPGES-1 er den inducerbare PG-terminale syntase, der virker nedstrøms for COX-2 og katalyserer omdannelsen af COX-endoperoxid-mellemproduktet PGH2 til PGE2 (9). Forskerne har tidligere rapporteret, at i lighed med interferensen med COX-2-ekspression eller funktion, undertrykker global eller cellespecifik deletion af mPGES-1 PGE2-produktion; men i modsætning til COX-2 øger global mPGES-1-mangel biosyntesen af PGI2 og disponerer ikke normo- eller hyperlipidæmiske mus for trombogene eller hypertensive hændelser (9-11). Både suppression af PGE2 og forøgelse af PGI2 i mPGES-1-/- mus er resultatet af omdirigeringen af det akkumulerede PGH2-substrat til PGI2-syntase (10). Endvidere begrænser global deletion af mPGES-1 den vaskulære proliferative respons på ledningsskade (12), forsinker atherogenese og undertrykker angiotensin II-induceret abdominal aortaaneurisme i hyperlipidæmiske mus (10; 13). Forskerholdet har også vist, at mPGES-1-mangel ikke påvirker ozon-induceret luftvejsinflammation eller luftvejshyper-responsivitet, hvilket tyder på, at farmakologisk hæmning af mPGES-1 og endoperoxid-omledning til PGD2 muligvis ikke prædisponerer patienter med risiko for luftvejsdysfunktion (14) . Derudover viser undersøgelser fra andre, at global deletion af mPGES-1 reducerer post-iskæmisk hjerneinfarkt og neurologisk dysfunktion i cerebral iskæmi/reperfusion hos mus (15). mPGES-1-mangel gør også mus mindre modtagelige for overdreven inflammation og overfølsomhed i gnavermodeller af analgesi (16; 17). Tilsammen tyder disse resultater på, at farmakologisk hæmning af mPGES-1 kan bevare antiinflammatoriske virkninger fra PGE2-undertrykkelse, men på grund af PGI2-forøgelse kan målretning af mPGES-1 undgå de kardiovaskulære risici forbundet med selektive COX-2-hæmmere.
PGH2 substrat omdirigering som følge af mPGES-1 deletion er en allestedsnærværende hændelse observeret på cellulært niveau og systemisk (urinære prostaglandin metabolitter); profilen af rediversionsprodukterne varierer dog efter celle- og vævstype, sygdomsmodellen og omfanget af systemforstyrrelser (6; 10-14; 18-21). Forskerne har vist, at hos mus med mangel på mPGES-1 i endotelceller (EC) eller vaskulære glatte muskelceller (VSMC), er PGI2 det dominerende substrat-rediversionsprodukt, hvorimod deletion af mPGES-1 i myeloidceller resulterer i shunting af PGH2 for det meste mod TxA2(11). Funktionelt udviste mus, der manglede mPGES-1 i myeloidceller, en dårlig respons på vaskulær skade, hvilket implicerede myeloid mPGES-1 som et kardiovaskulært lægemiddelmål. Derfor fører cellespecifik mPGES-1-deletion til et differentielt mønster af substratomdirigering og kan påvirke systemets biologiske funktion og dermed komplicere lægemiddeludvikling. Det, der er ukendt, er, om genetisk deletion eller farmakologisk hæmning af mPGES-1 kan direkte (gennem substrat-rediversion) eller indirekte (ved virkninger af prostaglandin-rediversion-produkter på enzymekspression eller deres videre metabolisme til transcellulære produkter (22)) påvirke lipidomet ud over prostaglandinen. vej med funktionel konsekvens. For eksempel kan afbrydelse af AA-PGE2-metabolismen påvirke arachidonat-produktdannelsen af cytochrom P450 (23; 24), leukotrien, anandamid, 2-arachidonylglycerol (2-AG) og andre kaskader (25). På cellulært niveau udviser mPGES-1-/- makrofager, forbehandlet med LPS og stimuleret med arachidonsyre (AA), en 5-fold stigning i 12-HHT (12-hydroxyheptadecatriensyre), hvilket indikerer substratomledning mod thromboxan A-syntase ( 18). Hæmning og deletion af COX-2 er blevet rapporteret at øge metabolitter af 5-lipoxygenase (5-LO) pathway 5-HETE (5-hydroxyeicosatetraensyre) og leukotriener LTB4, LTC4, LTD4 (26-28) og metabolitter af CYP450-kaskade 14,15-DHET/EET (dihydroxyeicosatriensyre/epoxyeicosatriensyre) (26). Derfor kan substratet AA shuntes fra den ene vej til den anden, når en bestemt gren af kaskaden er farmakologisk inhiberet eller genetisk ableret.
Her vil forskerholdet gennemføre en bredspektret lipidomisk screening af antiinflammatoriske lægemidler og lægemiddelkandidater, der antagoniserer receptorer (LTC4, LTB4, EP4-receptorer) eller hæmmer specifikke komponenter (COX-1, COX-2, mPGES-1, 5 -KO, FLAP, LTA4A) af arachidonsyrevejen i en in vitro human fuldblodsanalyse (hWBA).
Foreløbige in vitro-resultater fra del A viste, at målretning af COX-2 med en selektiv COX-2-hæmmer celecoxib påvirkede ikke kun cyclooxygenase-vejen, men også lipoxygenase-kaskaden. Celecoxib hæmmede COX-afledte produkter PGE2, PGF2a og TxB2 og reducerede signifikant niveauer af 15-HETE, et produkt af 15-LOX-kaskade.
I del B foreslår efterforskerne at undersøge effekten af celecoxib på plasmalipider ex vivo. Sunde, ikke-rygere, mandlige og kvindelige frivillige vil blive bedt om at tage en enkelt, terapeutisk dosis på 200 mg celecoxib eller en placebo-pille og give blod- og urinprøver før og efter lægemiddeladministrationen. Eksperimenter vil omfatte (i) ex vivo fuldblodsanalysen, hvor lipider vil blive målt i blod opsamlet før og 3 timer (Tmax) efter administration af celecoxib og stimuleret med LPS, (ii) lipidmetabolitter vil blive målt i præ- og post-celecoxib urinprøver, (iii) celecoxib plasma- og urinkoncentrationer vil blive målt for at evaluere den farmakokinetiske profil af undersøgelseslægemidlet.
Forskerne forventer, at lipidprofilen fra ex vivo hWBA udført på celecoxib-behandlede forsøgspersoner vil rekapitulere resultaterne fra in vitro hWBA modtaget med celecoxib-behandlet humant blod.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Faktiske)
Fase
- Ikke anvendelig
Kontakter og lokationer
Studiesteder
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia, Pennsylvania, Forenede Stater, 19104
- The Clinical Translational Research Center (CTRC) at the Hospital of the University of Pennsylvania
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Køn, der er berettiget til at studere
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Alder mellem 18-50
- Frivillige skal være ved godt helbred baseret på sygehistorie
- Alle frivillige skal være ikke-rygere og ikke-gravide
Ekskluderingskriterier:
- Forsøgspersoner med en hvilken som helst medicinsk tilstand, som ifølge investigator kan interferere med fortolkningen af undersøgelsesresultaterne, være tegn på en underliggende sygdomstilstand eller kompromittere sikkerheden for et potentielt forsøgsperson (kræft eller historie med betydelig kardiovaskulær sygdom (herunder slagtilfælde eller TIA) ), nyre-, lever-, gastrointestinale, respiratoriske, endokrine, metaboliske, hæmatopoietiske eller neurologiske lidelser).
- Forsøgspersoner, der har modtaget et eksperimentelt lægemiddel inden for 30 dage før undersøgelsen
- Forsøgspersoner, der har taget medicin mindst to uger før undersøgelsen. Forsøgspersoner, der bruger hormonel prævention, vil dog ikke være et udelukkende kriterium.
- Forsøgspersoner, der har taget aspirin eller aspirinholdige produkter i mindst to uger før undersøgelsen.
- Personer, der er følsomme eller allergiske over for celecoxib (Celebrex) eller dets komponenter
- Forsøgspersoner, der har taget en hvilken som helst formulering af celecoxib, inklusive men ikke begrænset til Celebrex, Celebra, Onsenal i mindst to uger før studiets start og under hele undersøgelsen
- Forsøgspersoner, der har taget acetaminophen, NSAID'er, COX-2-hæmmere (OTC eller recept) i mindst to uger før undersøgelsen.
- Forsøgspersoner, der indtager enhver form for tobaksprodukt(er).
- Forsøgspersoner, der indtager høje doser af antioxidantvitaminer dagligt (vitamin C> 1000mg, Vitamin E> 400IU, Beta Caroten> 1000IU, Vitamin A> 5000IU, Selen> 200mcg, Folinsyre> 1mg) i de to uger forud for starten af undersøgelsen og gennem hele studiet.
- Forsøgspersoner, der indtager alkohol, koffein eller mad med højt fedtindhold 24 timer før undersøgelsen.
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Screening
- Tildeling: Randomiseret
- Interventionel model: Parallel tildeling
- Maskning: Firedobbelt
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
---|---|
Eksperimentel: Celecoxib
Oral administration af en enkelt pille celecoxib (200 mg).
Celecoxib-piller vil blive overindkapslet for at matche placebo.
|
Blod- og urinopsamlinger før og 3 timer efter administration af celecoxib.
Andre navne:
|
Placebo komparator: Placebo
Oral administration af en enkelt placebo-pille.
|
Blod- og urinopsamlinger før og 3 timer efter placeboadministration.
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
---|---|---|
Kvantificering af plasmalipider i fuldblodet: Prostaglandin E2 (PGE2)
Tidsramme: Et enkelt besøg på omkring 4 timer
|
PGE2 i blod taget fra celecoxib-behandlede forsøgspersoner og stimuleret ex vivo med LPS blev sammenlignet med tilsvarende behandlet blod fra placebogruppen.
Plasma PGE2 blev normaliseret til prøvevolumen (ng/ml) og udtrykt som en procentdel af forsøgspersonens præ-dosis kontrol ved hjælp af formlen: procentdel af præ-dosis kontrol = (Cpost-dosis/Cpre-dosis) × 100%, hvor C repræsenterer PGE2-koncentration i ng/ml.
|
Et enkelt besøg på omkring 4 timer
|
Kvantificering af plasmalipider i fuldblodet: Prostaglandin F2a (PGF2a)
Tidsramme: Et enkelt besøg på omkring 4 timer
|
PGF2a i blod taget fra celecoxib-behandlede forsøgspersoner og stimuleret ex vivo med LPS blev sammenlignet med tilsvarende behandlet blod fra placebogruppen.
Plasma PGF2a blev normaliseret til prøvevolumen (ng/ml) og udtrykt som en procentdel af forsøgspersonens præ-dosis kontrol ved hjælp af formlen: procentdel af præ-dosis kontrol = (Cpost-dosis/Cpre-dosis) × 100%, hvor C repræsenterer PGF2a-koncentration i ng/ml.
|
Et enkelt besøg på omkring 4 timer
|
Kvantificering af plasmalipider i fuldblodet: Thromboxane B2 (TxB2)
Tidsramme: Et enkelt besøg på omkring 4 timer
|
TxB2 i blod taget fra celecoxib-behandlede forsøgspersoner og stimuleret ex vivo med LPS blev sammenlignet med tilsvarende behandlet blod fra placebogruppen.
Plasma TxB2 blev normaliseret til prøvevolumen (ng/ml) og udtrykt som en procentdel af forsøgspersonens præ-dosis kontrol ved hjælp af formlen: procentdel af præ-dosis kontrol = (Cpost-dosis/Cpre-dosis) × 100%, hvor C repræsenterer TxB2-koncentration i ng/ml.
|
Et enkelt besøg på omkring 4 timer
|
Kvantificering af plasmalipider i fuldblodet: 15-Hydroxyeicosatetraensyre (15-HETE)
Tidsramme: Et enkelt besøg på omkring 4 timer
|
15-HETE i blod taget fra celecoxib-behandlede forsøgspersoner og stimuleret ex vivo med LPS blev sammenlignet med tilsvarende behandlet blod fra placebogruppen.
Plasma 15-HETE blev normaliseret til prøvevolumen (ng/ml) og udtrykt som en procentdel af forsøgspersonens præ-dosis kontrol ved hjælp af formlen: procentdel af præ-dosis kontrol = (Cpost-dosis/Cpre-dosis) × 100 %, hvor C repræsenterer 15-HETE-koncentration i ng/ml.
|
Et enkelt besøg på omkring 4 timer
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
---|---|---|
Lipidmetabolitter i urinen: PGE2-metabolit (PGE-M)
Tidsramme: Et enkelt besøg på omkring 4 timer
|
Virkningen af celecoxib på systemisk PGE2 blev vurderet ved at sammenligne urin PGE-M i celecoxib kontra placebo-behandlede grupper.
Urindata rapporteres som en procentdel af den frivilliges egen præ-dosis kontrol ved hjælp af formlen: procentdel af præ-dosis kontrol = (Cpost-dose/Cpre-dose) × 100 %, hvor C repræsenterer metabolitkoncentrationen i ng/mg kreatinin.
|
Et enkelt besøg på omkring 4 timer
|
Celecoxib Plasma Koncentration
Tidsramme: Et enkelt besøg på omkring 4 timer
|
Celecoxib plasmakoncentration vil blive målt i lægemiddelbehandlede grupper og placebogrupper ved UPLC-MS/MS og vil blive udtrykt som mængde af lægemidlet pr. volumen plasma (ng/ml).
Ved Tmax på 3 timer efter en enkelt oral dosis af celecoxib på 200 mg, bør lægemidlets plasmakoncentration svare til den maksimale plasmakoncentration eller Cmax.
|
Et enkelt besøg på omkring 4 timer
|
Lipidmetabolitter i urinen: PGI2-metabolit (PGI-M)
Tidsramme: Et enkelt besøg på omkring 4 timer
|
Virkningen af celecoxib på systemisk PGI2 blev vurderet ved at sammenligne urin PGI-M i celecoxib kontra placebo-behandlede grupper.
Urindata rapporteres som en procentdel af den frivilliges egen præ-dosis kontrol ved hjælp af formlen: procentdel af præ-dosis kontrol = (Cpost-dose/Cpre-dose) × 100 %, hvor C repræsenterer metabolitkoncentrationen i ng/mg kreatinin.
|
Et enkelt besøg på omkring 4 timer
|
Lipidmetabolitter i urinen: TxB2-metabolit (Tx-M)
Tidsramme: Et enkelt besøg på omkring 4 timer
|
Virkningen af celecoxib på systemisk TxB2 blev vurderet ved at sammenligne urin Tx-M i celecoxib kontra placebo-behandlede grupper.
Urindata rapporteres som en procentdel af den frivilliges egen præ-dosis kontrol ved hjælp af formlen: procentdel af præ-dosis kontrol = (Cpost-dose/Cpre-dose) × 100 %, hvor C repræsenterer metabolitkoncentrationen i ng/mg kreatinin.
|
Et enkelt besøg på omkring 4 timer
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Sponsor
Samarbejdspartnere
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Garret FitzGerald, MD, University of Pennsylvania, Institute for Translationals Medicine and Therapeutics
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart
Primær færdiggørelse (Faktiske)
Studieafslutning (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Skøn)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Yderligere relevante MeSH-vilkår
- Lægemidlers fysiologiske virkninger
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Agenter fra det perifere nervesystem
- Enzymhæmmere
- Analgetika
- Sensoriske systemagenter
- Anti-inflammatoriske midler, ikke-steroide
- Analgetika, ikke-narkotisk
- Anti-inflammatoriske midler
- Antirheumatiske midler
- Cyclooxygenase-hæmmere
- Cyclooxygenase 2-hæmmere
- Celecoxib
Andre undersøgelses-id-numre
- 818658-Part B
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .
Kliniske forsøg med Celecoxib
-
Chong Kun Dang PharmaceuticalAfsluttetSlidgigt HåndKorea, Republikken
-
Hoffmann-La RocheAfsluttetRheumatoid arthritisDen Russiske Føderation
-
Yooyoung Pharmaceutical Co., Ltd.CliPS Co., LtdAfsluttet
-
Samsung Medical CenterThe Korean Urological AssociationTrukket tilbageBenign prostatahyperplasiKorea, Republikken
-
Yooyoung Pharmaceutical Co., Ltd.CliPSBnCRekruttering
-
Seoul National University HospitalAfsluttetAdministration af Celecoxib til behandling af intracerebral blødning: en pilotundersøgelse (ACE-ICH)Intracerebral blødningKorea, Republikken
-
Seoul National University HospitalAfsluttetSund og raskKorea, Republikken
-
Dr. Reddy's Laboratories LimitedAfsluttetAkut smerteForenede Stater
-
Amsterdam UMC, location VUmcNetherlands Brain FoundationRekrutteringBetændelse | Depressiv lidelse, majorHolland
-
Targeted Therapy Technologies, LLCRekrutteringMacula ødem | Epiretinal membran | Gren retinal veneokklusion | Strålingsretinopati | Central serøs retinopati med hul på optisk disk | Commotio Retinae | VititisForenede Stater