Carboplatine, chlorhydrate de gemcitabine et berzosertib dans le traitement des patientes atteintes d'un cancer récurrent et métastatique de l'ovaire, du péritoine primitif ou de la trompe de Fallope

Critère d'intégration:

• Malignité séreuse ou endométrioïde de haut grade histologiquement confirmée de l'ovaire, du péritoine ou des trompes de Fallope qui est métastatique et pour laquelle il n'existe pas de mesures curatives. L'histologie peut être confirmée à partir de tissus prélevés au moment du diagnostic. Une biopsie au moment de la récidive avant l'inscription à l'étude n'est pas requise
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable, définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer pour les lésions non ganglionnaires et axe court pour les lésions ganglionnaires) comme >= 20 mm (>= 2 cm ) avec des techniques conventionnelles ou comme >= 10 mm (>= 1 cm) avec une tomodensitométrie (TDM) en spirale, une imagerie par résonance magnétique (IRM) ou un pied à coulisse par examen clinique
• Les patients inscrits dans la cohorte d'expansion devront disposer de tissus tumoraux d'archives disponibles pour analyse et être disposés à subir une biopsie tumorale au départ (après l'inscription et avant le début du traitement de l'étude), au cycle 1 jour 2 et au cycle 2 jour 2. Les patients doivent avoir une maladie sensible au platine et en être à leur première ou deuxième récidive sensible au platine. La maladie sensible au platine est définie comme une récidive survenue plus de six mois après la fin de leur dernière ligne de traitement à base de platine. Aucun régime sans platine autorisé ; un traitement antérieur par des inhibiteurs de la PARP ainsi que par le bevacizumab est autorisé
• Pas plus de deux régimes antérieurs à base de platine. Un régime est défini comme l'intervalle de traitement entre le début du doublet à base de platine et la fin de ce traitement pour le traitement initial ou pour l'épisode récurrent de la maladie. Si l'agent autre que le platine est modifié pour une raison autre que la progression de la maladie, il compte comme un seul traitement. Par exemple, si un patient a commencé le carboplatine et le paclitaxel mais a développé une réaction au taxol et est passé au carboplatine et à l'Abraxane, cela compte comme un traitement antérieur
• Les enfants sont exclus de cette étude, mais seront éligibles pour de futurs essais pédiatriques
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Espérance de vie supérieure à 6 mois
• Leucocytes >= 3 000/mcL
• Numération absolue des neutrophiles (ANC) >= 1 500/mcL
• Plaquettes >= 100 000/mcL
• Bilirubine totale dans les limites institutionnelles normales
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 2 x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN)
• Créatinine dans les limites institutionnelles normales OU clairance de la créatinine >= 50 mL/min/1,73 m^2 pour les patients dont les taux de créatinine sont supérieurs à la normale institutionnelle

• Résultat négatif du test de grossesse sérique pour les femmes en âge de procréer

  • Remarque : Les effets du M6620 (VX-970) sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que les inhibiteurs de la réponse aux dommages de l'acide désoxyribonucléique (ADN) ainsi que d'autres agents thérapeutiques utilisés dans cet essai peuvent avoir un potentiel tératogène, les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (hormonale ou méthode de barrière). contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée à l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude et 6 mois après la fin de l'administration du M6620 (VX-970). Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé

Critère d'exclusion:

• Patients atteints d'une maladie résistante au platine ou d'une maladie sensible au platine ayant dépassé la première ou la deuxième récidive
• Patients ayant subi une chimiothérapie ou une radiothérapie dans les 4 semaines précédant l'entrée dans l'étude ou ceux qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus à des agents administrés plus de 4 semaines plus tôt, à l'exclusion de l'alopécie. Les patients présentant des effets liés au traitement, tels que la neuropathie périphérique, de grade 1 ou moins sont éligibles
• Exposition antérieure à la gemcitabine
• Patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux
• Les patients présentant des métastases cérébrales connues doivent être exclus de cet essai clinique en raison de leur mauvais pronostic et parce qu'ils développent souvent un dysfonctionnement neurologique progressif qui confondrait l'évaluation des effets indésirables neurologiques et autres.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au M6620 (VX-970), au carboplatine, à la gemcitabine ou à ces composés spécifiques
• Le M6620 (VX-970) est principalement métabolisé par le CYP3A4 ; par conséquent, l'administration concomitante d'inhibiteurs ou d'inducteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée. Étant donné que les listes de ces agents changent constamment, il est important de consulter régulièrement une référence médicale fréquemment mise à jour pour obtenir une liste des médicaments à éviter ou à minimiser. Dans le cadre des procédures d'inscription/de consentement éclairé, le patient sera conseillé sur le risque d'interactions avec d'autres agents, et sur ce qu'il faut faire si de nouveaux médicaments doivent être prescrits ou si le patient envisage un nouveau médicament en vente libre ou produit à base de plantes
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le M6620 (VX-970) en tant qu'inhibiteur de la réponse aux dommages de l'ADN (DDR) peut avoir des effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par le M6620 (VX-970), l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par le M6620 (VX-970). Ces risques potentiels s'appliquent également aux autres agents utilisés dans cette étude, tels que le carboplatine et la gemcitabine
• Les patients atteints du syndrome de Li Fraumeni sont exclus de l'étude car le M6620 (VX-970) est un inhibiteur de DDR
• L'ajout de bevacizumab au traitement dans cette étude n'est pas autorisé ; si le médecin traitant estime que l'ajout de bevacizumab est dans le meilleur intérêt du patient, le patient doit être traité avec un régime approuvé par la FDA en dehors de la présente étude