Karboplatina, gemcitabin hydrochlorid a berzosertib v léčbě pacientů s recidivujícím a metastatickým karcinomem vaječníků, primární peritoneální rakoviny nebo rakoviny vejcovodů

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky potvrzená serózní nebo endometrioidní ovariální, peritoneální nebo vejcovodová malignita vysokého stupně, která je metastatická a pro kterou neexistují kurativní opatření. Histologii lze potvrdit z tkáně, která byla odebrána v době diagnózy. Biopsie v době recidivy před zařazením do studie není nutná
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr se zaznamená u neuzlových lézí a krátká osa u uzlových lézí) jako >= 20 mm (>= 2 cm) ) konvenčními technikami nebo jako >= 10 mm (>= 1 cm) se spirální počítačovou tomografií (CT), zobrazováním magnetickou rezonancí (MRI) nebo posuvnými měřítky při klinickém vyšetření
• Od pacientů zařazených do expanzní kohorty se bude vyžadovat, aby měli k dispozici archivní nádorovou tkáň pro analýzu a byli ochotni podstoupit biopsii nádoru na začátku (po registraci a před zahájením studijní léčby), v cyklu 1 den 2 a v cyklu 2 den 2. Pacienti musí mít onemocnění citlivé na platinu a musí se u nich objevit první nebo druhá recidiva senzitivní na platinu. Nemoc senzitivní na platinu je definována jako recidiva, ke které došlo více než šest měsíců po dokončení poslední linie léčby na bázi platiny. Nejsou povoleny žádné neplatinové režimy; předchozí léčba inhibitory PARP i bevacizumabem je povolena
• Ne více než dva předchozí režimy na bázi platiny. Jeden režim je definován jako interval léčby od začátku dubletu na bázi platiny do ukončení tohoto léčebného cyklu pro počáteční terapii nebo pro epizodu rekurentního onemocnění. Pokud je neplatinové činidlo změněno z jakéhokoli jiného důvodu, než je progrese onemocnění, počítá se to jako jeden režim. Pokud například pacient začal s karboplatinou a paklitaxelem, ale vyvinula se u něj reakce na taxol a byl převeden na karboplatinu a Abraxane, počítá se to jako jeden předchozí režim
• Děti jsou z této studie vyloučeny, ale budou způsobilé pro budoucí pediatrické studie
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Očekávaná délka života delší než 6 měsíců
• Leukocyty >= 3 000/mcL
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1500/mcL
• Krevní destičky >= 100 000/mcl
• Celkový bilirubin v normálních ústavních limitech
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2 x institucionální horní hranice normálu (ULN)
• Kreatinin v normálních institucionálních limitech NEBO clearance kreatininu >= 50 ml/min/1,73 m^2 pro pacienty s hladinami kreatininu nad ústavní normou

• Negativní výsledek těhotenského testu v séru u žen ve fertilním věku

  • Poznámka: Účinky M6620 (VX-970) na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože inhibitory deoxyribonukleové kyseliny (DNA)-damage response (DDR) a další terapeutická činidla použitá v této studii mohou mít teratogenní potenciál, musí ženy ve fertilním věku souhlasit s použitím adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce, abstinence) před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a 6 měsíců po dokončení podávání M6620 (VX-970). Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s onemocněním rezistentním na platinu nebo onemocněním citlivým na platinu, které prošlo první nebo druhou recidivou
• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii nebo radioterapii během 4 týdnů před vstupem do studie, nebo ti, kteří se neuzdravili z nežádoucích příhod v důsledku činidel podávaných více než 4 týdny dříve, s výjimkou alopecie. Vhodné jsou pacienti s účinky souvisejícími s léčbou, jako je periferní neuropatie, které jsou stupně 1 nebo nižší
• Předchozí expozice gemcitabinu
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky
• Pacienti se známými metastázami v mozku by měli být vyloučeni z této klinické studie kvůli jejich špatné prognóze a protože se u nich často rozvine progresivní neurologická dysfunkce, která by zmátla hodnocení neurologických a jiných nežádoucích příhod.
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako M6620 (VX-970), karboplatině, gemcitabinu nebo těmto specifickým sloučeninám
• M6620 (VX-970) je primárně metabolizován CYP3A4; proto je třeba se vyhnout současnému podávání se silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4. Vzhledem k tomu, že seznamy těchto látek se neustále mění, je důležité pravidelně konzultovat často aktualizovanou lékařskou příručku pro seznam léků, kterým je třeba se vyhnout nebo je minimalizovat. V rámci procedur registrace/informovaného souhlasu bude pacient poučen o rizicích interakcí s jinými látkami a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud pacient zvažuje nový volně prodejný lék nebo bylinný produkt
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože M6620 (VX-970) jako inhibitor reakce na poškození DNA (DDR) může mít potenciál pro teratogenní nebo abortivní účinky. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí sekundární k léčbě matky M6620 (VX-970), kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena M6620 (VX-970). Tato potenciální rizika se vztahují také na další látky používané v této studii, jako je karboplatina a gemcitabin
• Pacienti se syndromem Li Fraumeni jsou ze studie vyloučeni, protože M6620 (VX-970) je inhibitor DDR
• Přidání bevacizumabu k léčbě v této studii není povoleno; pokud se ošetřující lékař domnívá, že přidání bevacizumabu je v nejlepším zájmu pacienta, měl by být pacient léčen režimem schváleným FDA mimo tuto studii