Combinaison du blocage de PD-1, de l'agonisme CD137 et de la thérapie cellulaire adoptive pour le mélanome métastatique

Critère d'intégration:

• Doit avoir un mélanome métastatique cutané ou muqueux non résécable de stade III/IV et, de l'avis du chercheur principal institutionnel (PI), est un candidat acceptable pour la thérapie cellulaire adoptive (ACT) avec une dose élevée d'IL-2.
• Doit avoir anticipé une maladie résiduelle mesurable après la résection de la ou des lésions cibles pour la croissance de TIL.
• Les patients qui ont déjà été traités pour un mélanome métastatique peuvent être inclus (par exemple, un traitement antérieur avec des inhibiteurs du fibrosarcome rapidement accéléré (BRAF) et/ou de l'ipilimumab sera autorisé), à condition qu'ils aient subi un "lavage" de trois semaines avant la signature du consentement et n'ont pas été traités avec un anticorps bloquant Programmed Death-1 (PD-1).
• Âge supérieur ou égal à 18 ans.
• Statut de performance clinique du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 - 1.
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les sept jours suivant le dépistage et dans les 24 heures avant le début de chaque dose de nivolumab.
• Fonction rénale, hépatique et hématologique adéquate.
• Les patients doivent avoir un titre d'anticorps de dépistage du virus d'Epstein Barr (EBV) positif lors du test de dépistage, car cela est nécessaire pour se protéger contre l'infection à EBV pendant la période de lymphodéplétion.
• Les patients allergiques aux antibiotiques en soi ne sont pas exclus ; bien que la production de TIL pour le transfert adoptif comprenne des antibiotiques, un lavage approfondi après la récolte minimisera l'exposition systémique aux antibiotiques.
• Lors du dépistage, les patients avec ≤ 3 métastases du système nerveux central (SNC) non traitées peuvent être inclus à condition qu'aucune des lésions non traitées ne mesure > 1 cm dans sa plus grande dimension et qu'il n'y ait pas d'œdème péritumoral présent sur l'imagerie cérébrale (IRM ou TDM si IRM est contre-indiqué), et si les patients présentant des métastases du SNC ne prennent pas de prednisone > 10 mg ou équivalent par jour.
• Lors du dépistage, les patients présentant ≤ 3 métastases du SNC et chacune ≤ 1 cm de taille qui ont été traités par résection chirurgicale et/ou radiothérapie peuvent être inclus. Les patients peuvent être inclus si la plus grande lésion est ≤ 1 cm, et qu'il n'y a aucun signe de maladie du SNC évolutive sur l'imagerie cérébrale au moins 30 jours après le traitement définitif, et si les patients présentant des métastases du SNC ne prennent pas de prednisone > 10 mg ou équivalent par jour .
• Lors du dépistage, les patients avec > 1 cm ou > 3 en nombre de métastases du SNC traitées peuvent être inclus s'il n'y a aucun signe de maladie progressive du SNC à l'imagerie cérébrale au moins 90 jours après le traitement par chirurgie et/ou radiothérapie, et si les patients avec Les métastases du SNC ne prennent pas de prednisone> 10 mg ou équivalent par jour.

Critère d'exclusion:

• Les patients atteints d'infections systémiques actives nécessitant des antibiotiques intraveineux, de troubles de la coagulation ou d'autres maladies médicales majeures du système cardiovasculaire, respiratoire ou immunitaire, qui, de l'avis de l'IP ou du co-investigateur traitant, ne constituent pas un risque acceptable pour l'ACT, sont exclus.
• Les patients qui ont reçu une immunothérapie antérieure dont les effets secondaires ont entraîné la nécessité de médicaments immunosuppresseurs (> 10 mg de prednisone par jour ou un stéroïde quotidien équivalent, ou de l'infliximab, de la cyclosporine ou un médicament immunosuppresseur équivalent) ou qui ont d'autres maladies auto-immunes nécessitant des médicaments immunosuppresseurs comme ci-dessus au moment de la sélection sont exclus.
• Patients dont le test est positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), l'antigène de surface de l'hépatite B, l'anticorps de base de l'hépatite B, l'anticorps de l'hépatite C, l'anticorps du virus T-lymphotrope humain (HTLV) I ou II, ou qui sont à la fois réactifs plasmatiques rapides (RPR) et fluorescents les anticorps tréponémiques (FTA) positifs sont exclus.
• Les patientes enceintes ou allaitantes sont exclues.
• Les patients atteints d'une maladie psychiatrique importante qui, de l'avis de l'investigateur principal ou de sa personne désignée, empêcheraient un consentement éclairé adéquat ou rendraient l'immunothérapie dangereuse seront exclus.
• Les patients avec > 3 métastases du SNC non traitées ou des signes d'œdème péritumoral seront exclus, ou les patients avec des métastases du SNC de tout statut qui prennent de la prednisone > 10 mg ou un stéroïde équivalent par jour seront exclus.
• Les patients avec ≤ 3 métastases du SNC non traitées mais avec au moins une lésion > 1 cm ou un œdème péri-tumoral seront exclus, ou les patients avec des métastases du SNC de tout statut qui prennent de la prednisone > 10 mg ou un stéroïde équivalent par jour seront exclus.
• Les patients atteints d'une tumeur maligne invasive autre que le mélanome au moment de l'inscription et dans les 2 ans suivant le dépistage sont exclus, sauf pour : un carcinome basocellulaire ou épidermoïde traité de manière adéquate (c'est-à-dire avec une intention curative), un carcinome in situ du col de l'utérus, un adénocarcinome canalaire in situ de le sein, le cancer in situ de la prostate, ou le cancer de la vessie à un stade limité ou tout autre cancer dont le patient est indemne depuis au moins 2 ans.
• Les patients avec des métastases du SNC traitées > 1 cm ou > 3 en nombre seront exclus s'il y a des preuves d'une maladie progressive du SNC sur l'imagerie cérébrale au moins 90 jours après le traitement par chirurgie et/ou radiothérapie, ou les patients avec des métastases du SNC de tout statut qui prenez de la prednisone > 10 mg ou équivalent seront exclus.
• Patients masculins avec des partenaires féminines en âge de procréer qui n'acceptent pas d'utiliser deux formes de contraception acceptées par la FDA lors de rapports sexuels avec des femmes en âge de procréer depuis le début du traitement par anticorps PD-1 et jusqu'à au moins 31 semaines à compter de la dernière dose de nivolumab sont exclus.
• Femmes en âge de procréer qui n'acceptent pas d'utiliser 2 formes de contraception de la FDA conformément aux directives de l'étude
• Traitement systémique antérieur avec un anticorps bloquant PD-1
• Les patients âgés de plus de 50 ans ou ayant des antécédents de maladie coronarienne devront subir un test de stress cardiaque dans les 6 mois suivant le dépistage et seront exclus s'il existe des signes d'ischémie réversible.
• Les patients qui ont des antécédents importants de maladie pulmonaire nécessitant l'utilisation d'oxygène supplémentaire, sont associés à une dyspnée lors de la marche d'un bloc ou moins, ou nécessitent un traitement par inhalateur plus d'une fois par semaine devront subir des tests de la fonction pulmonaire dans les 6 mois suivant le dépistage et sera exclu si le volume expiratoire forcé 1 (FEV1), la capacité vitale forcée (FVC) ou la capacité pulmonaire de diffusion pour le monoxyde de carbone (DLCO) est inférieur à 65 % des prévisions.