Сочетание блокады PD-1, агонизма CD137 и адоптивной клеточной терапии метастатической меланомы

Критерии включения:

• Должна быть нерезектабельная меланома III/IV стадии с метастазами в кожу или слизистые, и, по мнению главного исследователя учреждения (PI), является приемлемым кандидатом для адоптивной клеточной терапии (ACT) с высокой дозой IL-2.
• Должно быть ожидаемое остаточное измеримое заболевание после резекции целевого очага(ов) для роста TIL.
• Могут быть включены пациенты, которые ранее лечились от метастатической меланомы (например, будет разрешено предварительное лечение ингибиторами быстро ускоренной фибросаркомы (BRAF) и/или ипилимумабом), при условии, что они прошли трехнедельный «вымывание» до подписания согласия и не лечились антителами, блокирующими запрограммированную смерть-1 (PD-1).
• Возраст больше или равен 18 годам.
• Клинический статус Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0–1.
• У женщин детородного возраста должен быть отрицательный сывороточный тест на беременность в течение семи дней после скрининга и в течение 24 часов до начала приема каждой дозы ниволумаба.
• Адекватная почечная, печеночная и гематологическая функции.
• Пациенты должны иметь положительный скрининговый титр антител к вирусу Эпштейна-Барр (ВЭБ) при скрининговом тесте, поскольку это необходимо для защиты от ВЭБ-инфекции во время лимфодеплеции.
• Пациенты с аллергией на антибиотики per se не исключены; хотя производство TIL для адоптивного переноса включает антибиотики, тщательное мытье после сбора сведет к минимуму системное воздействие антибиотиков.
• При скрининге могут быть включены пациенты с ≤ 3 нелеченными метастазами в центральную нервную систему (ЦНС) при условии, что ни одно из нелеченных поражений не превышает 1 см в наибольшем измерении, и при визуализации головного мозга (МРТ или КТ, если МРТ) не выявляется периопухолевый отек. противопоказан), и если пациенты с метастазами в ЦНС не принимают преднизолон >10 мг или его эквивалент ежедневно.
• При скрининге могут быть включены пациенты с ≤ 3 метастазами в ЦНС и размером каждого ≤ 1 см, которым была проведена либо хирургическая резекция, либо лучевая терапия. Пациенты могут быть включены, если самое большое поражение составляет ≤ 1 см и нет признаков прогрессирующего заболевания ЦНС при визуализации головного мозга по крайней мере через 30 дней после радикального лечения, и если пациенты с метастазами в ЦНС не принимают преднизолон > 10 мг или эквивалент в день. .
• При скрининге могут быть включены пациенты с метастазами в ЦНС размером > 1 см или > 3, если нет признаков прогрессирующего заболевания ЦНС при визуализации головного мозга по крайней мере через 90 дней после хирургического лечения и/или лучевой терапии, и если пациенты с Метастазы в ЦНС не требуют ежедневного приема преднизолона >10 мг или его эквивалента.

Критерий исключения:

• Пациенты с активными системными инфекциями, требующими внутривенного введения антибиотиков, нарушениями свертывания крови или другими серьезными заболеваниями сердечно-сосудистой, дыхательной или иммунной систем, которые, по мнению ИП или лечащего соисследователя, не представляют приемлемого риска для АКТ, исключаются.
• Пациенты, ранее получавшие иммунотерапию, чьи побочные эффекты привели к потребности в иммуносупрессивных препаратах (> 10 мг преднизолона в день или эквивалентный стероид в день или инфликсимаб, циклоспорин или эквивалентный иммунодепрессант), или у которых есть другие аутоиммунные состояния, требующие иммунодепрессантов, таких как выше во время скрининга исключаются.
• Пациенты с положительным тестом на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), поверхностный антиген гепатита В, ядро ​​антитела к гепатиту В, антитела к гепатиту С, антитела к Т-лимфотропному вирусу человека (HTLV) I или II, или одновременно экспресс-реагин плазмы (RPR) и флуоресцентный Положительные на трепонемные антитела (FTA) исключаются.
• Исключаются пациенты, которые беременны или кормят грудью.
• Пациенты со значительным психическим заболеванием, которые, по мнению главного исследователя или его представителя, могут помешать адекватному информированному согласию или сделать иммунотерапию небезопасной, будут исключены.
• Пациенты с > 3 нелеченными метастазами в ЦНС или признаками периопухолевого отека будут исключены, или пациенты с метастазами в ЦНС любого статуса, которые ежедневно принимают преднизолон > 10 мг или эквивалентный стероид, будут исключены.
• Исключаются пациенты с ≤ 3 нелечеными метастазами в ЦНС, но по крайней мере с одним поражением > 1 см или периопухолевым отеком, или пациенты с метастазами в ЦНС любого статуса, принимающие преднизолон > 10 мг или эквивалентный стероид ежедневно.
• Исключаются пациенты с инвазивным злокачественным новообразованием, отличным от меланомы, на момент включения и в течение 2 лет после скрининга, за исключением: адекватно пролеченного (т. рак молочной железы, рак предстательной железы in situ, рак мочевого пузыря ограниченной стадии или любые другие виды рака, от которых у пациента не было заболеваний в течение как минимум 2 лет.
• Пациенты с пролеченными метастазами в ЦНС > 1 см или > 3 будут исключены, если есть признаки прогрессирующего заболевания ЦНС при визуализации головного мозга по крайней мере через 90 дней после хирургического лечения и/или лучевой терапии, или пациенты с метастазами в ЦНС любого статуса, которые принимают преднизолон >10 мг или эквивалент, исключаются.
• Пациенты мужского пола с партнершами детородного возраста, которые не согласны использовать две формы контрацепции, одобренные FDA, во время полового акта с женщинами детородного возраста с начала терапии антителами PD-1 и по крайней мере до 31 недели после последней дозы ниволумаба исключаются.
• Женщины детородного возраста, которые не согласны использовать 2 формы контрацепции FDA в соответствии с руководящими принципами исследования.
• Предшествующая системная терапия антителами, блокирующими PD-1.
• Пациенты старше 50 лет или с ишемической болезнью сердца в анамнезе должны пройти кардиологическое стресс-тестирование в течение 6 месяцев после скрининга и будут исключены, если есть признаки обратимой ишемии.
• Пациенты, у которых в анамнезе имеется серьезное заболевание легких, требующее использования дополнительного кислорода, связанное с одышкой при ходьбе на один квартал или меньше или требующее ингаляционной терапии чаще одного раза в неделю, должны пройти исследование функции легких в течение 6 месяцев после скрининга. и будет исключено, если объем форсированного выдоха 1 (ОФВ1), форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) или диффузионная емкость легких по монооксиду углерода (DLCO) меньше 65% от прогнозируемого.