Combinatie van PD-1-blokkade, CD137-agonisme en adoptieve celtherapie voor gemetastaseerd melanoom

Inclusiecriteria:

• Moet een inoperabel cutaan of mucosaal gemetastaseerd stadium III/IV melanoom hebben en is naar de mening van de institutionele hoofdonderzoeker (PI) een aanvaardbare kandidaat voor adoptieve celtherapie (ACT) met een hoge dosis IL-2.
• Moet een resterende meetbare ziekte hebben geanticipeerd na resectie van doellaesie(s) voor TIL-groei.
• Patiënten die eerder zijn behandeld voor gemetastaseerd melanoom kunnen worden opgenomen (bijvoorbeeld eerdere behandeling met Rapidly Accelerated Fibrosarcoma (BRAF)-remmers en/of ipilimumab is toegestaan), op voorwaarde dat ze een 'wash-out' van drie weken hebben gehad voorafgaand aan het ondertekenen van toestemming en niet zijn behandeld met een Programmed Death-1 (PD-1)-blokkerend antilichaam.
• Leeftijd groter dan of gelijk aan 18 jaar.
• Klinische prestatiestatus van Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 - 1.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben binnen zeven dagen na screening en binnen 24 uur voorafgaand aan de start van elke dosis nivolumab.
• Adequate nier-, lever- en hematologische functie.
• Patiënten moeten een positieve Epstein Barr Virus (EBV)-antilichaamtiter hebben bij de screeningstest, aangezien dit nodig is ter bescherming tegen EBV-infectie tijdens de lymfodepletie.
• Patiënten met een antibioticaallergie op zich worden niet uitgesloten; hoewel de productie van TIL voor adoptieve overdracht antibiotica omvat, zal uitgebreid wassen na de oogst de systemische blootstelling aan antibiotica minimaliseren.
• Bij de screening kunnen patiënten met ≤ 3 onbehandelde metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) worden opgenomen, op voorwaarde dat geen van de onbehandelde laesies groter is dan 1 cm en er geen peri-tumoraal oedeem aanwezig is op beeldvorming van de hersenen (MRI of CT indien MRI gecontra-indiceerd is), en als de patiënten met CZS-metastasen niet meer dan 10 mg prednison of equivalent per dag innemen.
• Bij de screening kunnen patiënten worden opgenomen met ≤ 3 CZS-metastasen en elk ≤ 1 cm groot die zijn behandeld met chirurgische resectie en/of radiotherapie. Patiënten kunnen worden opgenomen als de grootste laesie ≤ 1 cm is, en er geen bewijs is van progressieve CZS-aandoening op beeldvorming van de hersenen ten minste 30 dagen na de definitieve behandeling, en als de patiënten met CZS-metastasen geen prednison > 10 mg of equivalent per dag innemen .
• Bij de screening kunnen patiënten met > 1 cm of > 3 in aantal behandelde CZS-metastasen worden geïncludeerd als er geen bewijs is van progressieve CZS-aandoening op beeldvorming van de hersenen ten minste 90 dagen na behandeling met chirurgie en/of radiotherapie, en als de patiënten met CZS-metastasen nemen geen prednison> 10 mg of equivalent per dag.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met actieve systemische infecties die intraveneuze antibiotica nodig hebben, stollingsstoornissen of andere ernstige medische aandoeningen van het cardiovasculaire, respiratoire of immuunsysteem, die naar de mening van de PI of behandelend mede-onderzoeker geen aanvaardbaar risico voor ACT vormen, worden uitgesloten.
• Patiënten die eerder immunotherapie hebben gekregen bij wie de bijwerkingen hebben geleid tot de behoefte aan immunosuppressieve medicatie (>10 mg prednison per dag of equivalente dagelijkse steroïden per dag, of infliximab, ciclosporine of gelijkwaardige immunosuppressieve medicatie) of die andere auto-immuunaandoeningen hebben waarvoor immunosuppressieve medicatie nodig is. hierboven op het moment van screening zijn uitgesloten.
• Patiënten die positief testen op humaan immunodeficiëntievirus (hiv), hepatitis B-oppervlakteantigeen, hepatitis B-kernantilichaam, hepatitis C-antilichaam, humaan T-lymfotroop virus (HTLV) I- of II-antilichaam, of die zowel Rapid Plasma Reagin (RPR) als Fluorescerend zijn treponemal antilichaam (FTA) positief zijn uitgesloten.
• Patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven, zijn uitgesloten.
• Patiënten met een significante psychiatrische aandoening die naar de mening van de hoofdonderzoeker of zijn aangestelde een adequate geïnformeerde toestemming zouden verhinderen of immunotherapie onveilig zouden maken, worden uitgesloten.
• Patiënten met > 3 onbehandelde CZS-metastasen of tekenen van peri-tumoraal oedeem worden uitgesloten, of patiënten met CZS-metastasen van welke status dan ook die dagelijks prednison >10 mg of equivalente steroïden gebruiken, worden uitgesloten.
• Patiënten met ≤ 3 onbehandelde CZS-metastasen maar met ten minste één laesie >1 cm of peri-tumoraal oedeem worden uitgesloten, of patiënten met CZS-metastasen van welke status dan ook die dagelijks prednison >10 mg of equivalente steroïden gebruiken, worden uitgesloten.
• Patiënten met een andere invasieve maligniteit dan melanoom op het moment van inschrijving en binnen 2 jaar na screening zijn uitgesloten, behalve voor: adequaat behandeld (d.w.z. met curatieve bedoeling) basaal- of plaveiselcelcarcinoom, in situ carcinoom van de cervix, in situ ductaal adenocarcinoom van de borst, prostaatkanker in situ of blaaskanker in een beperkt stadium of andere vormen van kanker waarvan de patiënt al ten minste 2 jaar ziektevrij is.
• Patiënten met behandelde CZS-metastasen > 1 cm of > 3 in aantal zullen worden uitgesloten als er bewijs is van progressieve CZS-ziekte op beeldvorming van de hersenen ten minste 90 dagen na behandeling met chirurgie en/of radiotherapie, of patiënten met CZS-metastasen van welke status dan ook die Prednison > 10 mg of equivalent gebruiken, worden uitgesloten.
• Mannelijke patiënten met vrouwelijke partners in de vruchtbare leeftijd die niet akkoord gaan met het gebruik van twee door de FDA geaccepteerde vormen van anticonceptie tijdens geslachtsgemeenschap met vrouwen die zwanger kunnen worden vanaf het begin van de PD-1-antilichaamtherapie en tot ten minste 31 weken vanaf de laatste dosis nivolumab zijn uitgesloten.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd die niet akkoord gaan met het gebruik van 2 FDA-vormen van anticonceptie volgens de onderzoeksrichtlijnen
• Eerdere systemische therapie met een PD-1-blokkerend antilichaam
• Patiënten die ouder zijn dan 50 jaar of die een voorgeschiedenis van coronaire hartziekte hebben, moeten binnen 6 maanden na de screening een cardiale stresstest ondergaan en worden uitgesloten als er aanwijzingen zijn voor reversibele ischemie.
• Patiënten met een significante voorgeschiedenis van longziekte die het gebruik van aanvullende zuurstof noodzakelijk maakt, die gepaard gaat met kortademigheid bij het lopen van één blok of minder, of die meer dan eens per week een inhalatortherapie nodig hebben, moeten binnen 6 maanden na screening een longfunctietest ondergaan en wordt uitgesloten als geforceerd expiratoir volume 1 (FEV1), geforceerde vitale capaciteit (FVC) of diffusielongcapaciteit voor koolmonoxide (DLCO) minder is dan 65% van de voorspelde waarde.