Kombinerer PD-1-blokade, CD137-agonisme og adoptiv celleterapi for metastatisk melanom

Inklusjonskriterier:

• Må ha inoperabelt kutant eller mukosalt metastatisk stadium III/IV melanom, og er etter den institusjonelle rektors oppfatning (PI) en akseptabel kandidat for adoptiv celleterapi (ACT) med høy dose IL-2.
• Må ha forventet gjenværende målbar sykdom etter reseksjon av mållesjon(er) for TIL-vekst.
• Pasienter som tidligere har blitt behandlet for metastatisk melanom kan inkluderes (f.eks. vil tidligere behandling med Rapidly Accelerated Fibrosarcoma (BRAF)-hemmere og/eller ipilimumab tillates), forutsatt at de har hatt en tre ukers "utvasking" før de signerte samtykke og ikke har blitt behandlet med et programmert død-1 (PD-1) blokkerende antistoff.
• Alder over eller lik 18 år.
• Klinisk ytelsesstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 - 1.
• Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen syv dager etter screening og innen 24 timer før start av hver nivolumab-dose.
• Tilstrekkelig nyre-, lever- og hematologisk funksjon.
• Pasienter må ha en positiv screening Epstein Barr Virus (EBV) antistofftiter på screeningtesten, da dette er nødvendig for å beskytte mot EBV-infeksjon under lymfodeplesjonstiden.
• Pasienter med antibiotikaallergi i seg selv er ikke ekskludert; Selv om produksjonen av TIL for adoptivoverføring inkluderer antibiotika, vil omfattende vasking etter høsting minimere systemisk eksponering for antibiotika.
• Ved screening kan pasienter med ≤ 3 ubehandlede metastaser i sentralnervesystemet (CNS) inkluderes forutsatt at ingen av de ubehandlede lesjonene er > 1 cm i størst dimensjon, og det ikke er peritumoralt ødem tilstede på hjerneavbildning (MR eller CT ved MR). er kontraindisert), og hvis pasientene med CNS-metastaser ikke tar prednison >10 mg eller tilsvarende daglig.
• Ved screening kan pasienter med ≤ 3 CNS-metastaser og hver ≤ 1 cm størrelse som ble behandlet med enten kirurgisk reseksjon og/eller strålebehandling inkluderes. Pasienter kan inkluderes hvis den største lesjonen er ≤ 1 cm, og det ikke er bevis for progressiv CNS-sykdom ved hjerneavbildning minst 30 dager etter endelig behandling, og hvis pasientene med CNS-metastaser ikke tar prednison >10 mg eller tilsvarende daglig .
• Ved screening kan pasienter med > 1 cm eller > 3 i antall behandlede CNS-metastaser inkluderes dersom det ikke er tegn på progredierende CNS-sykdom på hjerneavbildning minst 90 dager etter behandling med kirurgi og/eller strålebehandling, og dersom pasientene med CNS-metastaser tar ikke prednison >10 mg eller tilsvarende daglig.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter med aktive systemiske infeksjoner som krever intravenøs antibiotika, koagulasjonsforstyrrelser eller andre alvorlige medisinske sykdommer i det kardiovaskulære, respiratoriske eller immunsystemet, som etter PI eller behandlende medforsker ikke er akseptabel risiko for ACT, ekskluderes.
• Pasienter som tidligere har fått immunterapi hvis bivirkninger har resultert i et behov for immunsuppressive medisiner (>10 mg prednison daglig eller tilsvarende daglig steroid daglig, eller infliksimab, ciklosporin eller tilsvarende immunsuppressiv medisin) eller som har andre autoimmune tilstander som krever immunsuppressive medisiner som ovenfor på tidspunktet for screening er ekskludert.
• Pasienter som tester positivt for humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt B-overflateantigen, hepatitt B-kjerneantistoff, hepatitt C-antistoff, humant T-lymfotropt virus (HTLV) I eller II-antistoff, eller er både rask plasmareagin (RPR) og fluorescerende treponemal antistoff (FTA) positive er ekskludert.
• Pasienter som er gravide eller ammende er ekskludert.
• Pasienter med en betydelig psykiatrisk sykdom, som etter hovedetterforskeren eller dennes oppfatning ville forhindre tilstrekkelig informert samtykke eller gjøre immunterapi utrygg, vil bli ekskludert.
• Pasienter med > 3 ubehandlede CNS-metastaser eller tegn på peritumoralt ødem vil bli ekskludert, eller pasienter med CNS-metastaser av hvilken som helst status som tar prednison >10 mg eller tilsvarende steroid daglig vil bli ekskludert.
• Pasienter med ≤ 3 ubehandlede CNS-metastaser, men med minst én lesjon >1 cm eller peritumoralt ødem vil bli ekskludert, eller pasienter med CNS-metastaser av hvilken som helst status som tar prednison >10 mg eller tilsvarende steroid daglig vil bli ekskludert.
• Pasienter med annen invasiv malignitet enn melanom ved registreringstidspunktet og innen 2 år etter screening er ekskludert, bortsett fra: adekvat behandlet (dvs. med kurativ hensikt) basal- eller plateepitelkarsinom, in situ karsinom i livmorhalsen, in situ duktalt adenokarsinom av brystkreft, in situ prostatakreft, eller begrenset stadium blærekreft eller andre andre kreftformer som pasienten har vært sykdomsfri fra i minst 2 år.
• Pasienter med behandlede CNS-metastaser > 1 cm eller > 3 i antall vil bli ekskludert hvis det er tegn på progredierende CNS-sykdom på hjerneavbildning minst 90 dager etter behandling med kirurgi og/eller strålebehandling, eller pasienter med CNS-metastaser av en hvilken som helst status som tar prednison >10 mg eller tilsvarende vil bli ekskludert.
• Mannlige pasienter med kvinnelige partnere i fertil alder som ikke godtar å bruke to FDA-godkjente prevensjonsformer under samleie med kvinner i fertil alder fra starten av PD-1 antistoffbehandling og inntil minst 31 uker fra siste dose av nivolumab er ekskludert.
• Kvinner i fertil alder som ikke godtar å bruke 2 FDA-prevensjonsformer i henhold til studieretningslinjene
• Tidligere systemisk terapi med et PD-1-blokkerende antistoff
• Pasienter som er eldre enn 50 år, eller som har en historie med koronararteriesykdom, vil bli pålagt å gjennomgå hjertestresstesting innen 6 måneder etter screening og vil bli ekskludert dersom det er tegn på reversibel iskemi.
• Pasienter som har en betydelig historie med lungesykdom som nødvendiggjør bruk av ekstra oksygen, er assosiert med dyspné når de går én blokk eller mindre, eller krever inhalatorbehandling mer enn én gang i uken, vil bli pålagt å gjennomgå lungefunksjonstesting innen 6 måneder etter screening og vil bli ekskludert hvis forsert ekspiratorisk volum 1 (FEV1), forsert vital kapasitet (FVC) eller diffusjonslungekapasitet for karbonmonoksid (DLCO) er mindre enn 65 % av antatt.