Łączenie blokady PD-1, agonizmu CD137 i adopcyjnej terapii komórkowej czerniaka przerzutowego

Kryteria przyjęcia:

• Musi mieć nieoperacyjnego czerniaka skóry lub błony śluzowej z przerzutami w stadium III/IV iw opinii głównego badacza instytucji (PI) jest akceptowalnym kandydatem do adopcyjnej terapii komórkowej (ACT) z dużą dawką IL-2.
• Musi przewidywać resztkową mierzalną chorobę po resekcji docelowych zmian chorobowych dla wzrostu TIL.
• Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni z powodu przerzutowego czerniaka, mogą zostać włączeni (np. dozwolone będzie wcześniejsze leczenie inhibitorami szybko przyspieszanego włókniakomięsaka (BRAF) i/lub ipilimumabem), pod warunkiem, że przed podpisaniem zgody przeszli trzytygodniową „wymywanie” i nie byli leczeni przeciwciałem blokującym programowaną śmierć-1 (PD-1).
• Wiek większy lub równy 18 lat.
• Stan sprawności klinicznej Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 - 1.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu siedmiu dni od badania przesiewowego iw ciągu 24 godzin przed rozpoczęciem podawania każdej dawki niwolumabu.
• Odpowiednia czynność nerek, wątroby i hematologiczna.
• Pacjenci muszą mieć dodatnie przesiewowe miano przeciwciał przeciwko wirusowi Epsteina-Barra (EBV) w teście przesiewowym, ponieważ jest to wymagane do ochrony przed zakażeniem EBV w czasie limfodeplecji.
• Pacjenci z alergiami na antybiotyki jako takie nie są wykluczeni; chociaż produkcja TIL do transferu adopcyjnego obejmuje antybiotyki, intensywne mycie po zbiorach zminimalizuje ogólnoustrojową ekspozycję na antybiotyki.
• Do badań przesiewowych można włączyć pacjentów z ≤ ​​3 nieleczonymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN), pod warunkiem że żadna z nieleczonych zmian nie ma większego wymiaru niż 1 cm i nie stwierdza się obrzęku okołoguzowego w badaniach obrazowych mózgu (MRI lub CT, jeśli MRI jest przeciwwskazany) oraz jeśli pacjenci z przerzutami do OUN nie przyjmują prednizonu w dawce >10 mg lub równoważnej dawki na dobę.
• Do badania przesiewowego mogą zostać włączeni pacjenci z ≤ 3 przerzutami do OUN i każdym o wielkości ≤ 1 cm, którzy zostali poddani resekcji chirurgicznej i/lub radioterapii. Pacjentów można włączyć, jeśli największa zmiana wynosi ≤ 1 cm i nie ma dowodów na postępującą chorobę OUN w badaniach obrazowych mózgu co najmniej 30 dni po ostatecznym leczeniu oraz jeśli pacjenci z przerzutami do OUN nie przyjmują prednizonu w dawce >10 mg lub równoważnej dawki na dobę .
• Do badań przesiewowych można włączyć pacjentów z leczonymi przerzutami do OUN o wielkości > 1 cm lub > 3, jeśli nie ma dowodów na postępującą chorobę OUN w badaniu obrazowym mózgu co najmniej 90 dni po leczeniu chirurgicznym i/lub radioterapią oraz jeśli pacjenci z Przerzuty do OUN nie przyjmują prednizonu w ilości >10 mg lub równoważnej dawki dziennie.

Kryteria wyłączenia:

• Wykluczeni są pacjenci z aktywnymi infekcjami ogólnoustrojowymi wymagającymi dożylnego podawania antybiotyków, zaburzeniami krzepnięcia lub innymi poważnymi chorobami układu sercowo-naczyniowego, oddechowego lub odpornościowego, które w opinii PI lub współbadacza prowadzącego nie stanowią akceptowalnego ryzyka dla ACT.
• Pacjenci po wcześniejszej immunoterapii, u których działania niepożądane spowodowały konieczność stosowania leków immunosupresyjnych (>10 mg prednizonu na dobę lub równoważny steroid steroidowy na dobę lub infliksymab, cyklosporyna lub równoważny lek immunosupresyjny) lub z innymi chorobami autoimmunologicznymi wymagającymi leków immunosupresyjnych, jak np. powyżej w czasie badania przesiewowego są wykluczone.
• Pacjenci z dodatnim wynikiem testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B, przeciwciał rdzeniowych przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B, przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C, przeciwciał przeciwko ludzkiemu wirusowi T-limfotropowemu (HTLV) I lub II, lub u pacjentów, u których wykonano szybką reaginację osocza (RPR) i badanie fluorescencyjne wykluczone są przeciwciała krętkowe (FTA).
• Pacjenci w ciąży lub karmiący są wykluczeni.
• Pacjenci z istotną chorobą psychiczną, którzy w opinii głównego badacza lub osoby przez niego wyznaczonej uniemożliwiliby uzyskanie odpowiedniej świadomej zgody lub uczyniliby immunoterapię niebezpieczną, zostaną wykluczeni.
• Pacjenci z > 3 nieleczonymi przerzutami do OUN lub objawami obrzęku okołoguzowego zostaną wykluczeni lub pacjenci z przerzutami do OUN dowolnego stanu, którzy przyjmują prednizon w dawce >10 mg lub równoważny steroid na dobę, zostaną wykluczeni.
• Pacjenci z ≤ 3 nieleczonymi przerzutami do OUN, ale z co najmniej jedną zmianą >1 cm lub obrzękiem okołoguzowym zostaną wykluczeni, lub pacjenci z przerzutami do OUN dowolnego stanu, którzy przyjmują prednizon w dawce >10 mg lub równoważny steroid na dobę, zostaną wykluczeni.
• Pacjenci z inwazyjnym nowotworem złośliwym innym niż czerniak w momencie włączenia do badania i w ciągu 2 lat od skriningu są wykluczeni, z wyjątkiem: odpowiednio leczonego (tj. z zamiarem wyleczenia) raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego, raka in situ szyjki macicy, piersi, raka gruczołu krokowego in situ lub ograniczonego stadium raka pęcherza moczowego lub innych nowotworów, od których pacjent nie chorował przez co najmniej 2 lata.
• Pacjenci z leczonymi przerzutami do OUN o wielkości > 1 cm lub > 3 zostaną wykluczeni, jeśli w badaniach obrazowych mózgu wykazano postępującą chorobę OUN co najmniej 90 dni po leczeniu chirurgicznym i/lub radioterapią lub pacjenci z przerzutami do OUN dowolnego stanu, u których przyjmują prednizon >10 mg lub jego odpowiednik, zostaną wykluczeni.
• Pacjenci płci męskiej mający partnerki w wieku rozrodczym, którzy nie zgadzają się na stosowanie dwóch metod antykoncepcji zaakceptowanych przez FDA podczas stosunku płciowego z kobietami w wieku rozrodczym od rozpoczęcia terapii przeciwciałem PD-1 i do co najmniej 31 tygodni od ostatniego dawki niwolumabu są wykluczone.
• Kobiety w wieku rozrodczym, które nie zgadzają się na stosowanie 2 form antykoncepcji FDA zgodnie z wytycznymi badania
• Wcześniejsza terapia ogólnoustrojowa przeciwciałem blokującym PD-1
• Pacjenci w wieku powyżej 50 lat lub z chorobą wieńcową w wywiadzie będą musieli przejść test wysiłkowy serca w ciągu 6 miesięcy od badania przesiewowego i zostaną wykluczeni, jeśli istnieją dowody na odwracalne niedokrwienie.
• Pacjenci, u których w wywiadzie wystąpiła choroba płuc wymagająca podawania dodatkowego tlenu, której towarzyszy duszność podczas chodzenia o jedną przecznicę lub mniej lub wymagają terapii wziewnej częściej niż raz w tygodniu, będą zobowiązani do poddania się badaniom czynnościowym płuc w ciągu 6 miesięcy od badania przesiewowego i zostanie wykluczona, jeśli natężona objętość wydechowa 1 (FEV1), natężona pojemność życiowa (FVC) lub pojemność dyfuzyjna płuc dla tlenku węgla (DLCO) jest mniejsza niż 65% wartości przewidywanej.