Combinando bloqueio PD-1, agonismo CD137 e terapia celular adotiva para melanoma metastático

Critério de inclusão:

• Deve ter melanoma metastático cutâneo ou mucoso irressecável em estágio III/IV e, na opinião do investigador principal (PI) da instituição, é um candidato aceitável para terapia celular adotiva (ACT) com alta dose de IL-2.
• Deve ter antecipado doença residual mensurável após a ressecção da(s) lesão(ões)-alvo para crescimento de TIL.
• Pacientes que foram previamente tratados para melanoma metastático podem ser incluídos (por exemplo, tratamento anterior com inibidores do Fibrossarcoma Rapidamente Acelerado (BRAF) e/ou ipilimumabe serão permitidos), desde que tenham passado por um período de três semanas antes de assinar o consentimento e não foram tratados com um anticorpo bloqueador da Morte Programada-1 (PD-1).
• Idade maior ou igual a 18 anos.
• Status de desempenho clínico do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 - 1.
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo no prazo de sete dias após a triagem e nas 24 horas anteriores ao início de cada dose de nivolumab.
• Função renal, hepática e hematológica adequada.
• Os pacientes devem ter um título de anticorpo de triagem positivo para o vírus Epstein Barr (EBV) no teste de triagem, pois isso é necessário para proteger contra a infecção por EBV durante o período de linfodepleção.
• Pacientes com alergia a antibióticos per se não são excluídos; embora a produção de TIL para transferência adotiva inclua antibióticos, a lavagem extensa após a colheita minimizará a exposição sistêmica aos antibióticos.
• Na triagem, pacientes com ≤ 3 metástases não tratadas do sistema nervoso central (SNC) podem ser incluídos, desde que nenhuma das lesões não tratadas tenha > 1 cm em sua maior dimensão e não haja edema peritumoral presente na imagem cerebral (RM ou TC se RM é contraindicado) e se os pacientes com metástases no SNC não estiverem tomando prednisona >10 mg ou equivalente diariamente.
• Na triagem, pacientes com ≤ 3 metástases do SNC e cada tamanho ≤ 1 cm que foram tratados com ressecção cirúrgica e/ou radioterapia podem ser incluídos. Os pacientes podem ser incluídos se a maior lesão for ≤ 1 cm e não houver evidência de doença progressiva do SNC em imagens cerebrais pelo menos 30 dias após o tratamento definitivo e se os pacientes com metástases do SNC não estiverem tomando prednisona > 10 mg ou equivalente diariamente .
• Na triagem, pacientes com > 1 cm ou > 3 em número de metástases do SNC tratadas podem ser incluídos se não houver evidência de doença progressiva do SNC em imagens cerebrais pelo menos 90 dias após o tratamento com cirurgia e/ou radioterapia e se os pacientes com As metástases do SNC não estão tomando prednisona >10 mg ou equivalente diariamente.

Critério de exclusão:

• Pacientes com infecções sistêmicas ativas que requerem antibióticos intravenosos, distúrbios de coagulação ou outras doenças médicas importantes do sistema cardiovascular, respiratório ou imunológico, que na opinião do PI ou do co-investigador responsável pelo tratamento não representam um risco aceitável para ACT.
• Pacientes que receberam imunoterapia anterior cujos efeitos colaterais resultaram na necessidade de medicamentos imunossupressores (> 10 mg de prednisona diariamente ou esteróide diário equivalente diariamente, ou infliximabe, ciclosporina ou medicamento imunossupressor equivalente) ou que têm outras condições autoimunes que requerem medicamentos imunossupressores como acima no momento da triagem são excluídos.
• Pacientes com teste positivo para o Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV), antígeno de superfície da Hepatite B, anticorpo central da Hepatite B, anticorpo da Hepatite C, anticorpo para o Vírus T-linfotrópico Humano (HTLV) I ou II, ou ambos são reagina plasmática rápida (RPR) e fluorescente anticorpos treponêmicos (FTA) positivos são excluídos.
• Pacientes grávidas ou amamentando são excluídos.
• Os pacientes com uma doença psiquiátrica significativa, que na opinião do investigador principal ou seu designado, impediriam o consentimento informado adequado ou tornariam a imunoterapia insegura, serão excluídos.
• Serão excluídos pacientes com > 3 metástases do SNC não tratadas ou evidência de edema peritumoral, ou pacientes com metástases do SNC de qualquer estado que estejam tomando prednisona >10 mg ou esteróide equivalente diariamente.
• Serão excluídos pacientes com ≤ 3 metástases do SNC não tratadas, mas com pelo menos uma lesão >1 cm ou edema peritumoral, ou pacientes com metástases do SNC de qualquer estado que estejam tomando prednisona >10 mg ou esteroide equivalente diariamente.
• Pacientes com malignidade invasiva diferente de melanoma no momento da inscrição e dentro de 2 anos da triagem são excluídos, exceto para: carcinoma basocelular ou escamoso adequadamente tratado (ou seja, com intenção curativa), carcinoma in situ do colo do útero, adenocarcinoma ductal in situ de câncer de mama, câncer de próstata in situ, câncer de bexiga em estágio limitado ou qualquer outro tipo de câncer do qual o paciente esteja livre de doença por pelo menos 2 anos.
• Pacientes com metástases do SNC tratadas > 1 cm ou > 3 em número serão excluídos se houver evidência de doença progressiva do SNC em imagens cerebrais pelo menos 90 dias após o tratamento com cirurgia e/ou radioterapia, ou pacientes com metástases do SNC de qualquer estado que estão tomando prednisona >10 mg ou equivalente serão excluídos.
• Pacientes do sexo masculino com parceiras em idade fértil que não concordam em usar duas formas de contracepção aceitas pela FDA durante relações sexuais com mulheres em idade fértil desde o início da terapia com anticorpos PD-1 e até pelo menos 31 semanas a partir da última dose de nivolumab são excluídos.
• Mulheres com potencial para engravidar que não concordam em usar 2 formas de contracepção da FDA de acordo com as diretrizes do estudo
• Terapia sistêmica prévia com um anticorpo bloqueador de PD-1
• Pacientes com mais de 50 anos de idade ou com histórico de doença arterial coronariana serão submetidos a teste de estresse cardíaco dentro de 6 meses após a triagem e serão excluídos se houver evidência de isquemia reversível.
• Pacientes com história significativa de doença pulmonar que necessite do uso de oxigênio suplementar, associada a dispneia ao caminhar um quarteirão ou menos, ou que necessitem de terapia inalatória mais de uma vez por semana, serão submetidos a testes de função pulmonar dentro de 6 meses após a triagem e serão excluídos se o volume expiratório forçado 1 (FEV1), a capacidade vital forçada (FVC) ou a capacidade pulmonar de difusão de monóxido de carbono (DLCO) for inferior a 65% do previsto.