Kombination von PD-1-Blockade, CD137-Agonismus und adoptiver Zelltherapie für metastasierendes Melanom

Einschlusskriterien:

• Muss ein inoperables kutanes oder mukosales metastasiertes Melanom im Stadium III / IV haben und ist nach Ansicht des institutionellen Hauptprüfarztes (PI) ein akzeptabler Kandidat für eine adoptive Zelltherapie (ACT) mit hochdosiertem IL-2.
• Muss eine messbare Resterkrankung nach Resektion der Zielläsion(en) für TIL-Wachstum erwartet haben.
• Patienten, die zuvor wegen eines metastasierten Melanoms behandelt wurden, können eingeschlossen werden (z. B. eine vorherige Behandlung mit Inhibitoren des schnell beschleunigten Fibrosarkoms (BRAF) und/oder Ipilimumab ist zulässig), vorausgesetzt, sie hatten vor Unterzeichnung der Einwilligung eine dreiwöchige „Auswaschung“ und nicht mit einem programmierten Tod-1 (PD-1) blockierenden Antikörper behandelt wurden.
• Alter größer oder gleich 18 Jahre.
• Klinischer Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 - 1.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von sieben Tagen nach dem Screening und innerhalb von 24 Stunden vor Beginn jeder Nivolumab-Dosis einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben.
• Angemessene Nieren-, Leber- und hämatologische Funktion.
• Die Patienten müssen beim Screening-Test einen positiven Antikörpertiter gegen das Epstein-Barr-Virus (EBV) aufweisen, da dies zum Schutz vor einer EBV-Infektion während der Zeit der Lymphodepletion erforderlich ist.
• Patienten mit Antibiotika-Allergien per se sind nicht ausgeschlossen; Obwohl die Produktion von TIL für den Adoptivtransfer Antibiotika beinhaltet, wird ein umfassendes Waschen nach der Ernte die systemische Exposition gegenüber Antibiotika minimieren.
• Beim Screening können Patienten mit ≤ 3 unbehandelten Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) eingeschlossen werden, vorausgesetzt, keine der unbehandelten Läsionen ist in der größten Ausdehnung > 1 cm groß und es gibt kein peritumorales Ödem in der Bildgebung des Gehirns (MRT oder CT, falls MRT ist kontraindiziert) und wenn die Patienten mit ZNS-Metastasen nicht täglich Prednison > 10 mg oder Äquivalent einnehmen.
• Beim Screening können Patienten mit ≤ 3 ZNS-Metastasen und jeweils ≤ 1 cm Größe, die entweder mit chirurgischer Resektion und/oder Strahlentherapie behandelt wurden, eingeschlossen werden. Patienten können aufgenommen werden, wenn die größte Läsion ≤ 1 cm ist und mindestens 30 Tage nach der endgültigen Behandlung kein Hinweis auf eine fortschreitende ZNS-Erkrankung in der Bildgebung des Gehirns vorliegt und wenn die Patienten mit ZNS-Metastasen nicht täglich mehr als 10 mg Prednison oder ein Äquivalent einnehmen .
• Beim Screening können Patienten mit > 1 cm oder > 3 behandelten ZNS-Metastasen eingeschlossen werden, wenn mindestens 90 Tage nach der Behandlung mit Operation und/oder Strahlentherapie kein Hinweis auf eine fortschreitende ZNS-Erkrankung in der Bildgebung des Gehirns vorliegt und wenn die Patienten mit ZNS-Metastasen nehmen kein Prednison > 10 mg oder Äquivalent täglich ein.

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit aktiven systemischen Infektionen, die intravenöse Antibiotika erfordern, Gerinnungsstörungen oder anderen schweren medizinischen Erkrankungen des Herz-Kreislauf-, Atmungs- oder Immunsystems, die nach Ansicht des PI oder des behandelnden Mitprüfers kein akzeptables Risiko für eine ACT darstellen, sind ausgeschlossen.
• Patienten, die eine vorherige Immuntherapie erhalten haben, deren Nebenwirkungen zu einem Bedarf an immunsuppressiven Medikamenten geführt haben (> 10 mg Prednison täglich oder äquivalentes tägliches Steroid täglich oder Infliximab, Cyclosporin oder äquivalente immunsuppressive Medikamente) oder die andere Autoimmunerkrankungen haben, die immunsuppressive Medikamente erfordern, wie z oben zum Zeitpunkt der Vorführung sind ausgeschlossen.
• Patienten, die positiv auf das Humane Immundefizienzvirus (HIV), das Hepatitis-B-Oberflächenantigen, den Hepatitis-B-Core-Antikörper, den Hepatitis-C-Antikörper, den humanen T-lymphotropen Virus (HTLV) I oder II-Antikörper getestet wurden oder sowohl Rapid Plasma Reagin (RPR) als auch fluoreszierend sind Treponema-Antikörper (FTA)-positiv sind ausgeschlossen.
• Schwangere oder stillende Patientinnen sind ausgeschlossen.
• Patienten mit einer signifikanten psychiatrischen Erkrankung, die nach Meinung des leitenden Prüfarztes oder seines Beauftragten eine angemessene Einverständniserklärung verhindern oder die Immuntherapie unsicher machen würden, werden ausgeschlossen.
• Patienten mit > 3 unbehandelten ZNS-Metastasen oder Anzeichen eines peritumoralen Ödems werden ausgeschlossen, oder Patienten mit ZNS-Metastasen jeglichen Status, die täglich > 10 mg Prednison oder ein gleichwertiges Steroid einnehmen, werden ausgeschlossen.
• Patienten mit ≤ 3 unbehandelten ZNS-Metastasen, aber mit mindestens einer Läsion > 1 cm oder peritumoralem Ödem werden ausgeschlossen, oder Patienten mit ZNS-Metastasen jeglichen Status, die täglich > 10 mg Prednison oder ein gleichwertiges Steroid einnehmen, werden ausgeschlossen.
• Patienten mit anderen invasiven malignen Erkrankungen als Melanomen zum Zeitpunkt der Aufnahme und innerhalb von 2 Jahren nach dem Screening sind ausgeschlossen, mit Ausnahme von: angemessen behandeltem (d. h. mit kurativer Absicht) Basal- oder Plattenepithelkarzinom, In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses, In-situ-duktalem Adenokarzinom von Brustkrebs, In-situ-Prostatakrebs oder Blasenkrebs im begrenzten Stadium oder andere Krebsarten, von denen der Patient seit mindestens 2 Jahren krankheitsfrei ist.
• Patienten mit behandelten ZNS-Metastasen > 1 cm oder > 3 an der Zahl werden ausgeschlossen, wenn es mindestens 90 Tage nach der Behandlung mit Operation und/oder Strahlentherapie Hinweise auf eine fortschreitende ZNS-Erkrankung in der Bildgebung des Gehirns gibt, oder Patienten mit ZNS-Metastasen jeglichen Status, die die Prednison > 10 mg oder Äquivalent einnehmen, werden ausgeschlossen.
• Männliche Patienten mit gebärfähigen Partnerinnen, die nicht damit einverstanden sind, zwei von der FDA zugelassene Formen der Empfängnisverhütung während des Geschlechtsverkehrs mit Frauen im gebärfähigen Alter ab Beginn der PD-1-Antikörpertherapie und bis mindestens 31 Wochen nach der letzten anzuwenden Dosis von Nivolumab sind ausgeschlossen.
• Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht damit einverstanden sind, 2 FDA-Formen der Empfängnisverhütung gemäß den Studienrichtlinien zu verwenden
• Vorherige systemische Therapie mit einem PD-1-blockierenden Antikörper
• Patienten, die älter als 50 Jahre sind oder eine koronare Herzkrankheit in der Vorgeschichte haben, müssen sich innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening einem Herzbelastungstest unterziehen und werden ausgeschlossen, wenn Anzeichen einer reversiblen Ischämie vorliegen.
• Patienten mit einer signifikanten Lungenerkrankung in der Vorgeschichte, die die Verwendung von zusätzlichem Sauerstoff erfordert, mit Dyspnoe beim Gehen von einem Block oder weniger verbunden ist oder mehr als einmal pro Woche eine Inhalationstherapie benötigt, muss sich innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening einem Lungenfunktionstest unterziehen und wird ausgeschlossen, wenn das forcierte Exspirationsvolumen 1 (FEV1), die forcierte Vitalkapazität (FVC) oder die Diffusionslungenkapazität für Kohlenmonoxid (DLCO) weniger als 65 % des Sollwerts beträgt.