L'efficacité de Kuvan chez les patients Amish PKU

La phénylcétonurie (PCU) est causée par un déficit de l'enzyme phénylalanine hydroxylase (PAH). Le PAH est responsable de l'étape limitant la vitesse du catabolisme de la phénylalanine. Cette réaction est dépendante de la tétrahydrobioptérine (BH4). BH4 est un cofacteur catalytique de l'enzyme PAH. Il a été démontré qu'une supplémentation en BH4 synthétique (dichlorhydrate de saprotérine ou KuvanTm) active l'activité résiduelle des PAH et abaisse les taux de Phe chez certains patients. Il peut également avoir un effet chaperon en se liant à une protéine PAH anormale et en diminuant sa dégradation. La saprotérine est un médicament oral approuvé développé pour réduire les taux sanguins de phénylalanine (Phe) et augmenter la tolérance à la Phe chez les patients sensibles au BH4 atteints d'hyperphénylalaninémie.

Certains génotypes se sont révélés être de bons prédicteurs de la réactivité à la saprotérine ; cependant, ces corrélations sont imparfaites. Par conséquent, la norme de soins consiste à effectuer un essai de thérapie à la saprotérine pour évaluer la réactivité chez chaque patient atteint d'HTAP, quel que soit son génotype. Actuellement, cette recommandation n'inclut pas les patients avec deux mutations nulles.

Le but de cette étude est de déterminer si les patients Amish atteints de PCU présentent une réactivité après un essai prolongé de Saproterin à forte dose. La population d'intérêt présente une fréquence élevée d'une mutation spécifique du site d'épissage, la mutation 1066-11G>A. Cette mutation du site d'épissage conduit à des changements de conformation de la protéine et à l'abrogation de la fonction. Des études antérieures de ce génotype ont indiqué une activité résiduelle <1 % de l'enzyme PAH et une réactivité insignifiante à la saprotérine. Cependant, dans cette étude spécifique, les niveaux de Phe n'ont été évalués que sur 24 heures après une dose unique de BH4 à la dose standard de 20 mg/kg.

Récemment, l'observation de plusieurs patients amish suggère que ces patients pourraient répondre à la saprotérine après un essai plus long du médicament (Commentaire personnel - Samuel Yang, MD). De plus, des études évaluant l'activité enzymatique de l'HAP chez ces patients ont trouvé des preuves que ce génotype peut nécessiter des concentrations de cofacteur plus élevées pour une activité enzymatique optimale et peut donc nécessiter une dose plus élevée de saprotérine que les 20 mg/kg actuellement recommandés (9). À ce jour, aucun essai clinique formel n'a été réalisé.

Pour répondre à la question de savoir si ce génotype répond à la saprotérine à des doses plus élevées, sur une période prolongée, les chercheurs proposent un essai clinique randomisé comparant les taux sanguins de Phe chez les patients traités par la saprotérine à dose standard à ceux traités par la saprotérine à forte dose. Les résultats de cette étude pourraient révéler une nouvelle population de patients atteints de PCU répondant à la saprotérine. Cela pourrait remettre en cause d'autres mutations nulles du gène PAH et leur réactivité à la saprotérine. Cela peut conduire à l'étude de génotypes que l'on croyait auparavant insensibles à la saprotérine. De plus, le traitement diététique seul s'est avéré difficile pour la population Amish pour des raisons culturelles et économiques.

Cette étude inclura des patients de trois centres locaux avec le potentiel d'un quatrième centre, hors de l'État, participant. Tous les patients seront inscrits par l'intermédiaire du centre médical des hôpitaux universitaires. Le consentement sera obtenu par téléphone ou en personne.

• Patients amish des hôpitaux universitaires Case Western Reserve / Rainbow Babies and Children's Hospital / Center for Human Genetics
• Patients amish de l'hôpital pour enfants d'Akron à Akron, Ohio
• Patients amish du Centre pour enfants ayant des besoins spéciaux (clinique DDC), Middlefield, Ohio
• Patients de l'hôpital pour enfants Shodair à Helena, Montana. Ces patients peuvent être recrutés si davantage de patients sont nécessaires pour atteindre notre objectif de recrutement.

Les patients de l'étude se présenteront à leur clinique préférée pour 5 visites au cabinet. Test initial/Partie 1 : durée 4 semaines

Les patients recrutés se présenteront à la clinique pour la partie 1 de l'étude. Une fois le consentement éclairé obtenu, des tests de génétique moléculaire seront effectués. Les tests comprendront l'analyse de la séquence du gène PAH. Ce test est nécessaire pour identifier les génotypes spécifiques présents chez chaque patient. Les chercheurs s'attendent à ce que la majorité de cette population soit homozygote ou hétérozygote pour la mutation du site d'épissage décrite ci-dessus. Tout patient présentant une (ou aucune) mutation identifiable après séquençage ne sera pas inclus dans l'étude. Les génotypes seront regroupés et analysés séparément à la fin de l'étude. Les patients qui ne souhaitent pas subir de tests génétiques ne seront pas inclus dans l'étude.

Chaque patient aura également un niveau sanguin initial de Phe prélevé sous la forme d'une tache de sang séché sur une carte de papier filtre qui sera fournie par la société de test. Tous les tests Phe seront effectués dans un laboratoire certifié CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendment) à la clinique pour enfants spéciaux à Strasbourg, Pennsylvanie.

Des outils d'évaluation de base (BRIEF, PKU-QOL) seront également effectués lors de cette première visite. Les patients recevront un numéro d'étude unique par notre pharmacie de médicaments expérimentaux et commenceront la partie 1 de l'étude comme décrit ci-dessous.

Dans la partie 1 de l'étude, les patients ne recevront aucun médicament. Chaque patient sera traité avec un régime alimentaire seul. Les patients maintiendront un régime alimentaire restreint en Phe stable (y compris le lait maternisé) qui correspond à leur régime alimentaire au moment de l'inscription. Cela sera suivi par des journaux alimentaires tenus pendant 3 jours de chaque semaine. Plus précisément, les patients devront tenir un journal pendant les 3 jours consécutifs précédant le prélèvement sanguin. Sur la base de ces journaux, l'apport hebdomadaire moyen en Phe et la tolérance au Phe seront calculés et enregistrés. Les patients rempliront également un outil de fréquence alimentaire, qui sera examiné lors de la visite initiale des parties 1, 2 et 3. Nous utiliserons tous les outils ci-dessus, en plus de permettre aux patients un accès régulier à notre diététicienne afin d'encourager le maintien d'une alimentation stable.

La concentration sanguine de Phe sera mesurée chaque semaine (chaque lundi) par des cartes de taches de sang. Les patients n'auront pas besoin de visites hebdomadaires à la clinique pour faire mesurer leurs taux de Phe. Des cartes de taches de sang seront réalisées à leur domicile puis envoyées par la poste au laboratoire de référence. Afin d'enseigner et de permettre aux patients de se sentir à l'aise pour effectuer leurs propres prises de sang à domicile, le personnel infirmier (de la clinique DDC) se rendra au domicile de chaque patient chaque semaine pour la partie 1 de l'étude (total de 3 prises de sang à domicile). Pour les parties 2 et 3 de l'étude, les patients et les familles qui en sont capables effectueront leurs propres prises de sang à domicile. Les familles qui restent mal à l'aise pour effectuer leurs propres taches de sang continueront à faire prélever leurs taches de sang par des soins infirmiers à domicile.

Première visite :

• Prise de sang veineux pour le séquençage du gène PAH
• Niveau de base de Phe par carte de tache de sang séché au bureau
• Outils d'évaluation du fonctionnement exécutif et de la qualité de vie (BRIEF, PKU-QOL) fournis
• Informations sur le régime alimentaire de base collectées et enregistrées. Phe moyenne hebdomadaire calculée, tolérance Phe calculée.
• Outil de fréquence alimentaire complété et révisé.

Les valeurs sanguines de Phe et la tolérance à la Phe de la partie 1 de l'étude (sur le traitement diététique seul) seront comparées aux valeurs sanguines de Phe et à la tolérance à la Phe des parties 2 et 3, sur le traitement à faible dose et à forte dose.

Partie 2 : durée - 4 semaines

Les numéros d'étude seront randomisés en groupes « Saproterin à dose standard » ou « Saproterin à forte dose » (groupe de traitement A ou groupe de traitement B). La pharmacie de médicaments expérimentaux fournira aux patients de l'étude leurs médicaments dans des trousses, au début de chaque période de traitement. La dose cible de saprotérine à haute dose sera de 40 mg/kg (arrondie aux 500 mg les plus proches), fournie sous la forme de sachets de poudre préemballés de 500 mg. Le dosage étiqueté sur ces paquets sera couvert par la pharmacie de médicaments expérimentaux et non identifiable pour les patients. La dose standard de Saproterin sera de 20 mg/kg (arrondie aux 100 mg les plus proches) sous forme de comprimés de 100 mg. Le dosage des comprimés ne sera pas identifiable pour les patients. Les médicaments seront administrés par voie orale une fois par jour.

Visite initiale de la partie 2 : après une période de régime uniquement de 4 semaines

• Carnets alimentaires collectés pour les 4 semaines précédentes (3 par semaine). Phe moyenne hebdomadaire calculée, tolérance Phe calculée.
• Outil de fréquence alimentaire complété et révisé.
• Niveau de base de Phe établi par une carte de tache de sang séché au bureau
• Outils d'évaluation du fonctionnement exécutif et de la qualité de vie (BRIEF, PKU-QOL) fournis
• Fourni avec des kits de médicaments (dose élevée ou standard, approvisionnement de 4 semaines)

Visite finale partie 2 : après 4 semaines de traitement

• Carnets alimentaires collectés pour les 4 semaines précédentes (3 par semaine). Phe moyenne hebdomadaire calculée, tolérance Phe calculée.
• Outils d'évaluation du fonctionnement exécutif et de la qualité de vie (BRIEF, PKU-QOL) fournis
• Bouteilles/kits de médicaments vides collectés auprès de chaque patient pour évaluer l'observance
• Examen de tout événement indésirable potentiel

C'est la fin de la partie 2. Il y aura ensuite une "période de lavage" de 2 semaines pendant laquelle les patients ne recevront aucun traitement. La durée de cette période de sevrage a été déterminée sur la base de la demi-vie d'élimination moyenne de la saprotérine et des essais cliniques antérieurs. La demi-vie d'élimination moyenne de la saprotérine varie de 3,9 à 17 heures. Dans les essais précédents, les périodes de sevrage étaient de 7 et 30 jours. Aucune évaluation d'efficacité n'a été effectuée pour différencier ou soutenir une période de sevrage par rapport à l'autre (BioMarin Pharmaceuticals, Inc. Données sur fichier). Sur la base de la plage d'élimination ci-dessus, nous avons déterminé qu'une période de sevrage de deux semaines est suffisante. Les patients doivent maintenir leur régime alimentaire régulier pendant cette période.

Partie 3 : durée - 4 semaines Le croisement se fera entre les groupes de traitement : A vers B et B vers A.

Visite initiale de la partie 3 : après une période de sevrage de 2 semaines

• Carnets alimentaires collectés pour les 2 semaines précédentes (3 par semaine). Phe moyenne hebdomadaire calculée, tolérance Phe calculée.
• Outil de fréquence alimentaire complété et révisé.
• Niveau de base de Phe mesuré par une carte de sang séché au bureau
• Outils d'évaluation du fonctionnement exécutif et de la qualité de vie (BRIEF, PKU-QOL) fournis
• Fourni avec des kits de médicaments (dose élevée ou standard, approvisionnement de 4 semaines)
• Examen de tout événement indésirable potentiel

Visite finale partie 3 : après 4 semaines de traitement

• Carnets alimentaires collectés pour les 4 semaines précédentes (3 par semaine)
• Outils d'évaluation du fonctionnement exécutif et de la qualité de vie (BRIEF, PKU-QOL) fournis
• Bouteilles/kits de médicaments vides collectés auprès de chaque patient pour évaluer l'observance
• Examen de tout événement indésirable potentiel

Pendant toutes les parties, les patients maintiendront un régime alimentaire restreint en Phe stable, y compris du lait maternisé (même régime que dans la partie 1 de l'étude). Tous les niveaux de Phe seront aveuglés et les chercheurs n'y auront accès qu'à la fin de l'étude. À la fin de l'étude, une fois toutes les données analysées, une liste complète des taux sanguins de Phe obtenus au cours de l'étude (à la fois sur le traitement à haute et à faible dose) sera envoyée au médecin spécialiste du métabolisme principal de chaque patient. Les médecins peuvent alors discuter d'un traitement à long terme avec la saprotérine avec leurs patients en fonction de leur taux de Phe.

L'étude se terminera une fois toutes les parties terminées et les groupes A et B auront tous deux reçu un essai de saprotérine à dose élevée et standard. Tous les médicaments seront arrêtés à ce moment.