Amish PKU 환자에서 Kuvan의 효과

페닐케톤뇨증(PKU)은 효소 페닐알라닌 수산화효소(PAH)의 결핍으로 인해 발생합니다. PAH는 페닐알라닌 이화 작용에서 속도 제한 단계를 담당합니다. 이 반응은 테트라하이드로바이오프테린(BH4)에 의존합니다. BH4는 효소 PAH의 촉매 보조 인자입니다. 합성 BH4(saproterin dihydrochloride 또는 KuvanTM)를 보충하면 특정 환자에서 잔류 PAH 활성을 활성화하고 Phe 수치를 낮추는 것으로 나타났습니다. 또한 비정상적인 PAH 단백질에 결합하여 분해를 감소시켜 샤페론 효과를 가질 수 있습니다. 사프로테린은 고페닐알라닌혈증이 있는 BH4 반응 환자의 혈중 페닐알라닌(Phe) 수치를 낮추고 Phe 내성을 증가시키기 위해 개발된 승인된 경구용 약물입니다.

특정 유전자형은 Saproterin 반응성을 잘 예측할 수 있는 것으로 밝혀졌습니다. 그러나 이러한 상관 관계는 불완전합니다. 따라서 치료의 표준은 유전자형에 관계없이 모든 PAH 환자의 반응성을 평가하기 위해 Saproterin 요법의 시험을 수행하는 것입니다. 현재 이 권장 사항에는 두 개의 null 돌연변이가 있는 환자는 포함되지 않습니다.

이 연구의 목적은 PKU를 가진 Amish 환자가 고용량의 장기간 Saproterin 시험 후 반응성을 보이는지 확인하는 것입니다. 관심 있는 모집단은 특정 스플라이스 부위 돌연변이인 1066-11G>A 돌연변이의 빈도가 높습니다. 이 스플라이스 부위 돌연변이는 단백질 구조적 변화와 기능의 폐기를 초래합니다. 이 유전자형에 대한 이전 연구에서는 PAH 효소의 잔류 활성이 1% 미만이고 사프로테린에 대한 반응성이 미미한 것으로 나타났습니다. 그러나 이 특정 연구에서 Phe 수치는 20mg/kg의 표준 용량에서 단일 용량 BH4 챌린지 후 24시간 동안만 평가되었습니다.

최근에 여러 아미쉬 환자를 관찰한 결과 이 ​​환자들이 장기간 약물 치료를 시도한 후 사프로테린에 반응할 수 있다는 약속을 제시했습니다(개인 의견 - Samuel Yang, MD). 또한 이러한 환자에서 PAH 효소 활성을 평가하는 연구에서는 이 유전자형이 최적의 효소 활성을 위해 더 높은 보조인자 농도가 필요할 수 있으며 따라서 현재 권장되는 20mg/kg보다 더 높은 용량의 사프로테린이 필요할 수 있다는 증거를 발견했습니다(9). 현재까지 공식적인 임상 시험은 수행되지 않았습니다.

이 유전자형이 장기간에 걸쳐 고용량의 사프로테린에 반응하는지 여부에 대한 질문에 답하기 위해 연구자들은 표준 용량의 사프로테린으로 치료받은 환자와 고용량의 사프로테린으로 치료받은 환자의 혈중 Phe 수치를 비교하는 무작위 임상 시험을 제안했습니다. 이 연구의 결과는 Saproterin 반응성 PKU 환자의 새로운 모집단을 밝힐 수 있습니다. 이것은 PAH 유전자의 다른 null 돌연변이와 Saproterin에 대한 반응성에 의문을 제기할 수 있습니다. 이것은 이전에 Saproterin에 반응하지 않는 것으로 생각되었던 유전자형의 조사로 이어질 수 있습니다. 또한 문화 및 경제적 이유로 아미쉬 인구에게는 다이어트 치료만으로는 어려운 것으로 입증되었습니다.

이 연구에는 네 번째, 다른 주, 센터가 참여할 가능성이 있는 3개 지역 센터의 환자가 포함될 것입니다. 모든 환자는 University Hospitals Case Medical Center를 통해 등록됩니다. 전화 또는 방문을 통해 동의를 얻습니다.

• University Hospitals Case Western Reserve/Rainbow Babies and Children's Hospital/Center for Human Genetics의 아미쉬 환자
• 오하이오 주 애크런에 있는 애크런 어린이 병원의 아미쉬 환자들
• Center for Children with Special Needs(DDC 클리닉)의 아미쉬 환자들, 미들필드, 오하이오
• 몬태나 주 헬레나에 있는 쇼데어 어린이 병원의 환자들. 등록 목표를 달성하기 위해 더 많은 환자가 필요한 경우 이러한 환자를 모집할 수 있습니다.

연구 환자는 5번의 진료실 방문을 위해 선호하는 진료소를 방문할 것입니다. 초기 테스트/파트 1: 기간 4주

모집된 환자는 연구의 파트 1을 위해 클리닉에 제출할 것입니다. 정보에 입각한 동의를 얻은 후 분자 유전자 검사가 수행됩니다. 테스트에는 PAH 유전자의 서열 분석이 포함됩니다. 이 검사는 각 환자에게 존재하는 특정 유전자형을 확인하는 데 필요합니다. 연구자들은 이 인구의 대다수가 위에서 설명한 스플라이스 부위 돌연변이에 대해 동형접합 또는 이형접합일 것으로 예상합니다. 시퀀싱 후 확인 가능한 돌연변이가 하나(또는 전혀 없음)로 확인된 모든 환자는 연구에 포함되지 않습니다. 유전자형은 연구 종료 시 별도로 그룹화되고 분석됩니다. 유전자 검사를 원하지 않는 환자는 연구에 포함되지 않습니다.

각 환자는 또한 테스트 회사에서 제공할 여과지 카드에 마른 혈액 반점 형태로 초기 혈중 Phe 수치를 얻습니다. 모든 Phe 테스트는 펜실베니아주 Strasburg에 있는 The Clinic for Special Children의 CLIA(Clinical Laboratory Improvement Amendment) 인증 실험실에서 수행됩니다.

기본 평가 도구(BRIEF, PKU-QOL)도 이 초기 방문에서 수행됩니다. 환자는 당사의 조사 의약품 약국에서 고유한 연구 번호를 부여받게 되며 아래에 설명된 대로 연구의 파트 1을 시작하게 됩니다.

연구의 1부에서 환자는 어떠한 약물도 투여받지 않습니다. 각 환자는식이 요법만으로 치료됩니다. 환자는 등록 당시의 식단과 일치하는 안정적인 Phe 제한 식단(분유 포함)을 유지합니다. 이것은 매주 3일 동안 유지되는 음식 일지로 모니터링됩니다. 구체적으로, 환자는 채혈까지 이어지는 연속 3일 동안 일기를 작성해야 합니다. 이 일기를 기반으로 평균 주당 Phe 섭취량과 Phe 내성을 계산하고 기록합니다. 환자는 또한 1, 2, 3부 초기 방문 시 검토할 음식 빈도 도구를 완성하게 됩니다. 우리는 위의 모든 도구를 사용하고 환자가 안정적인 식단 유지를 장려하기 위해 영양사에게 정기적으로 접근할 수 있도록 할 것입니다.

혈중 Phe 농도는 혈점 카드로 매주(매주 월요일) 측정됩니다. 환자는 Phe 수치를 측정하기 위해 매주 진료소를 방문할 필요가 없습니다. 혈흔 카드는 집에서 수행한 다음 참조 실험실로 우송합니다. 환자가 집에서 자신의 채혈을 편안하게 수행할 수 있도록 가르치고 가능하게 하기 위해 간호 직원(DDC 클리닉 소속)은 연구의 파트 1(총 3개의 가정 채혈)을 위해 매주 각 환자의 집을 방문합니다. 연구의 2부와 3부에서는 가능한 환자와 가족이 집에서 자신의 채혈을 수행합니다. 자신의 채점을 수행하는 것이 불편한 가족은 계속해서 가정 간호를 통해 채혈을 할 것입니다.

최초 방문:

• PAH 유전자 시퀀싱을 위한 정맥 채혈
• 사무실에서 마른 혈액 반점 카드로 기준선 Phe 수준
• 실행 기능 및 삶의 질 평가 도구(BRIEF, PKU-QOL) 제공
• 기본 다이어트 정보가 수집 및 기록되었습니다. 평균 주간 Phe 계산, Phe 내성 계산.
• 식품 빈도 도구가 완성되고 검토되었습니다.

연구 1부의 혈액 Phe 값 및 Phe 내성(식이 요법 단독)을 저용량 ​​및 고용량 치료에 대한 2부 및 3부의 혈액 Phe 값 및 Phe 내성과 비교합니다.

파트 2: 기간 - 4주

연구 번호는 "표준 용량 사프로테린" 또는 "고용량 사프로테린" 그룹(치료 그룹 A 또는 치료 그룹 B)으로 무작위 배정됩니다. 연구 약물 약국은 각 치료 기간이 시작될 때 연구 환자에게 키트의 약물을 제공합니다. 목표 고용량 사프로테린 투여량은 40mg/kg(가장 가까운 500mg으로 반올림)이며 사전 포장된 500mg 분말 패킷 형태로 제공됩니다. 이 패킷에 라벨이 부착된 용량은 조사 의약품 약국에서 다루며 환자가 식별할 수 없습니다. 표준 용량의 사프로테린은 100mg 정제 형태로 제공되는 20mg/kg(가장 가까운 100mg으로 반올림)입니다. 정제의 투약은 환자가 식별할 수 없습니다. 약물은 하루에 한 번 구두로 제공됩니다.

1차 2차 방문 : 4주 다이어트 후 단독기간

• 지난 4주 동안 수집한 음식 일지(주당 3개). 평균 주간 Phe 계산, Phe 내성 계산.
• 식품 빈도 도구가 완성되고 검토되었습니다.
• 사무실에서 마른 혈액 반점 카드로 그린 기준선 Phe 수준
• 실행 기능 및 삶의 질 평가 도구(BRIEF, PKU-QOL) 제공
• 약물 키트 제공(고용량 또는 표준 용량, 4주 분량)

최종 2차 방문: 치료 4주 후

• 지난 4주 동안 수집한 음식 일지(주당 3개). 평균 주간 Phe 계산, Phe 내성 계산.
• 실행 기능 및 삶의 질 평가 도구(BRIEF, PKU-QOL) 제공
• 순응도를 평가하기 위해 각 환자로부터 수집한 빈 약병/패킷 키트
• 잠재적 부작용 검토

이것은 2부의 끝입니다. 그런 다음 환자가 치료를 받지 않는 2주간의 "워시 아웃 기간"이 있습니다. 이 휴약 기간의 길이는 사프로테린의 평균 제거 반감기와 이전 임상 시험을 기반으로 결정되었습니다. 사프로테린의 평균 제거 반감기는 3.9~17시간입니다. 이전 시험에서 세척 기간은 7일과 30일로 구성되었습니다. 하나의 휴약 기간을 다른 휴약 기간과 구별하거나 뒷받침하기 위한 효능 평가가 수행되지 않았습니다(BioMarin Pharmaceuticals, Inc. 파일에 있는 데이터). 위의 제거 범위를 기반으로 2주의 휴약 기간이 충분하다고 판단했습니다. 환자는 이 기간 동안 꾸준한 식단을 유지해야 합니다.

파트 3: 기간 - 4주 치료 그룹 간에 교차가 발생합니다: A에서 B로, B에서 A로.

초기 3부 방문: 2주간 휴약 기간 후

• 지난 2주 동안 수집한 음식 일지(주당 3개). 평균 주간 Phe 계산, Phe 내성 계산.
• 식품 빈도 도구가 완성되고 검토되었습니다.
• 사무실에서 마른 혈점 카드로 수행한 기준선 Phe 수준
• 실행 기능 및 삶의 질 평가 도구(BRIEF, PKU-QOL) 제공
• 약물 키트 제공(고용량 또는 표준 용량, 4주 분량)
• 잠재적 부작용 검토

최종 3차방문 : 치료 4주 후

• 지난 4주 동안 수집한 음식 일지(주당 3개)
• 실행 기능 및 삶의 질 평가 도구(BRIEF, PKU-QOL) 제공
• 순응도를 평가하기 위해 각 환자로부터 수집한 빈 약병/키트
• 잠재적 부작용 검토

모든 부분 동안 환자는 유동식을 포함한 안정적인 Phe 제한 식단을 유지할 것입니다(연구의 1부에서와 동일한 식단). 모든 Phe 수준은 눈이 멀고 연구원은 연구가 끝날 때까지 액세스할 수 없습니다. 연구가 끝날 때 모든 데이터가 분석된 후 연구 중에 얻은 혈액 Phe 수치의 전체 목록(고용량 및 저용량 치료 모두)이 각 환자의 주치의에게 전송됩니다. 그런 다음 의사는 Phe 수치에 따라 환자와 장기 Saproterin 치료에 대해 논의할 수 있습니다.

이 연구는 모든 부분이 완료되고 그룹 A와 B가 모두 고용량 및 표준 용량의 사프로테린의 시험을 받은 후에 종료될 것입니다. 이 시점에서 모든 약물 치료가 중단됩니다.