Effektiviteten af ​​Kuvan hos Amish PKU-patienter

Phenylketonuri (PKU) er forårsaget af en mangel på enzymet phenylalanin hydroxylase (PAH). PAH er ansvarlig for det hastighedsbegrænsende trin i phenylalanin-katabolisme. Denne reaktion er afhængig af tetrahydrobiopterin (BH4). BH4 er en katalytisk cofaktor for enzymet PAH. Tilskud med syntetisk BH4 (saproterin dihydrochlorid eller KuvanTm) har vist sig at aktivere resterende PAH-aktivitet og sænke Phe-niveauer hos visse patienter. Det kan også have en chaperoneffekt ved at binde unormalt PAH-protein og mindske dets nedbrydning. Saproterin er et godkendt oralt lægemiddel udviklet til at reducere phenylalanin (Phe)-niveauer i blodet og øge Phe-tolerancen hos BH4-responsive patienter med hyperphenylalaninæmi.

Visse genotyper har vist sig at være gode forudsigere for saproterin-responsivitet; disse korrelationer er imidlertid ufuldkomne. Derfor er standarden for pleje at udføre et forsøg med Saproterin-terapi for at vurdere respons hos hver PAH-patient uanset genotype. I øjeblikket omfatter denne anbefaling ikke patienter med to nulmutationer.

Formålet med denne undersøgelse er at afgøre, om Amish-patienter med PKU udviser reaktionsevne efter en høj dosis, forlænget Saproterin-forsøg. Populationen af ​​interesse har en høj frekvens af en specifik splejsningssted-mutation, 1066-11G>A-mutationen. Denne splejsningsstedmutation fører til proteinkonformationelle ændringer og ophævelse af funktion. Tidligere undersøgelser af denne genotype har vist <1% resterende aktivitet af PAH-enzymet og en ubetydelig reaktionsevne over for Saproterin. I denne specifikke undersøgelse blev Phe-niveauer dog kun evalueret over 24 timer efter en enkeltdosis BH4-udfordring ved standarddosis på 20 mg/kg.

For nylig tyder observation hos flere Amish-patienter på et løfte om, at disse patienter kan reagere på Saproterin efter et længere forsøg med medicinen (Personlig kommentar - Samuel Yang, MD). Derudover har undersøgelser, der evaluerer PAH-enzymaktivitet hos disse patienter, fundet bevis for, at denne genotype kan have behov for højere cofaktorkoncentrationer for optimal enzymaktivitet og derfor kan kræve en højere dosis af Saproterin end de aktuelt anbefalede 20mg/kg (9). Hidtil er der ikke udført nogen formel klinisk undersøgelse.

For at besvare spørgsmålet om, hvorvidt denne genotype reagerer på Saproterin ved højere doser over en længere periode, foreslår efterforskerne et randomiseret klinisk forsøg, der sammenligner Phe-niveauer i blodet hos patienter behandlet med standarddosis Saproterin med dem, der er behandlet med højdosis Saproterin. Resultaterne af denne undersøgelse kunne afsløre en ny population af Saproterin-responsive PKU-patienter. Dette kunne sætte spørgsmålstegn ved andre nul-mutationer af PAH-genet og deres reaktion på Saproterin. Dette kan føre til undersøgelse af genotyper, der tidligere blev anset for ikke at reagere på Saproterin. Yderligere har diætbehandling alene vist sig at være vanskelig for Amish-befolkningen af ​​kulturelle og økonomiske årsager.

Denne undersøgelse vil omfatte patienter fra tre lokale centre med potentialet for, at et fjerde, ude af staten, center deltager. Alle patienter vil blive indskrevet gennem University Hospitals Case Medical Center. Samtykke indhentes telefonisk eller personligt.

• Amish-patienter fra University Hospitals Case Western Reserve/Rainbow Babies and Children's Hospital/Center for Human Genetics
• Amish-patienter fra Akron Children's Hospital i Akron, Ohio
• Amish-patienter fra The Center for Children with Special Needs (DDC-klinikken), Middlefield, Ohio
• Patienter fra Shodair Children's Hospital i Helena, Montana. Disse patienter kan blive rekrutteret, hvis der kræves flere patienter for at opfylde vores tilmeldingsmål.

Undersøgelsespatienter vil præsentere for deres foretrukne klinik for 5 kontorbesøg. Indledende test/Del 1: længde 4 uger

Rekruterede patienter vil præsentere for klinikken for del 1 af undersøgelsen. Efter informeret samtykke er opnået, vil der blive udført molekylær genetisk testning. Testning vil omfatte sekvensanalyse af PAH-genet. Denne test er nødvendig for at identificere de specifikke genotyper, der er til stede i hver patient. Forskerne forventer, at størstedelen af ​​denne population er homozygot eller heterozygot for den ovenfor beskrevne splejsningssted-mutation. Eventuelle patienter, der har fundet en (eller ingen) identificerbar mutation efter sekventering, vil ikke blive inkluderet i undersøgelsen. Genotyper vil blive grupperet og analyseret separat ved afslutningen af ​​undersøgelsen. Patienter, der ikke ønsker at gennemgå genetisk testning, vil ikke blive inkluderet i undersøgelsen.

Hver patient vil også få tegnet et indledende Phe-niveau i blodet i form af en tørret blodplet på et filterpapirkort, som vil blive leveret af testfirmaet. Al Phe-testning vil blive udført i et Clinical Laboratory Improvement Amendment (CLIA) certificeret laboratorium på The Clinic for Special Children i Strasburg, PA.

Baseline vurderingsværktøjer (BRIEF, PKU-QOL) vil også blive udført ved dette indledende besøg. Patienterne vil få tildelt et unikt undersøgelsesnummer af vores lægemiddelapotek og vil begynde del 1 af undersøgelsen som beskrevet nedenfor.

I del 1 af undersøgelsen vil patienter ikke modtage medicin. Hver patient vil blive behandlet med diæt alene. Patienter vil opretholde en stabil, Phe-begrænset diæt (inklusive formel), der er i overensstemmelse med deres diæt på tidspunktet for tilmelding. Dette vil blive overvåget af maddagbøger, der føres i 3 dage hver uge. Specifikt forventes patienterne at føre dagbog i de 3 på hinanden følgende dage op til blodprøvetagning. Baseret på disse dagbøger vil det gennemsnitlige ugentlige Phe-indtag og Phe-tolerance blive beregnet og registreret. Patienterne vil også udfylde et madfrekvensværktøj, som vil blive gennemgået ved del 1, 2 og 3's første besøg. Vi vil bruge alle ovenstående værktøjer, plus give patienterne regelmæssig adgang til vores diætist for at fremme opretholdelsen af ​​en stabil kost.

Phe-koncentrationen i blodet vil blive målt ugentligt (hver mandag) med blodpletter. Patienter vil ikke kræve ugentlige klinikbesøg for at få beregnet Phe-niveauer. Blodpletkort vil blive udført i deres hjem og derefter sendt til referencelaboratoriet. For at undervise og gøre patienter i stand til at blive fortrolige med at udføre deres egne blodpletter i hjemmet, vil plejepersonale (fra DDC-klinikken) rejse til hver patients hus ugentligt i del 1 af undersøgelsen (i alt 3 hjemmeblodpletter). For del 2 og 3 af undersøgelsen vil de patienter og familier, der er i stand, udføre deres egne blodpletter derhjemme. De familier, der fortsat er utilpas med at udføre deres egne blodpletter, vil fortsat få deres blodpletter indsamlet af hjemmesygeplejen.

Indledende besøg:

• Venøs blodprøve til PAH-gensekventering
• Baseline Phe-niveau ved tørret blodpletkort på kontoret
• Eksekutiv funktion og livskvalitetsvurderingsværktøjer (BRIEF, PKU-QOL) givet
• Baseline diætoplysninger indsamlet og registreret. Gennemsnitlig ugentlig Phe beregnet, Phe-tolerance beregnet.
• Madhyppighedsværktøj færdiggjort og gennemgået.

Phe-værdier i blod og Phe-tolerance fra del 1 af undersøgelsen (alene på diætbehandling) vil blive sammenlignet med Phe-værdier i blodet og Phe-tolerance fra del 2 og 3, ved lavdosis- og højdosisbehandling.

Del 2: længde - 4 uger

Studienumre vil blive randomiseret i "standarddosis Saproterin" eller "højdosis Saproterin" grupper (behandlingsgruppe A eller behandlingsgruppe B). Det forsøgsmedicinske apotek vil give undersøgelsespatienter deres medicin i sæt i begyndelsen af ​​hver behandlingsperiode. Målet med højdosis Saproterin-dosering vil være 40 mg/kg (rundet op til nærmeste 500 mg), leveret i form af færdigpakkede 500 mg-pakker med pulver. Mærket dosering på disse pakker vil være dækket af forsøgsmedicinapoteket og uidentificerbar for patienterne. Standarddosis Saproterin vil være 20 mg/kg (afrundet til nærmeste 100 mg) leveret i form af 100 mg tabletter. Dosering af tabletterne vil være uidentificerbar for patienterne. Medicin vil blive givet oralt én gang dagligt.

Indledende del 2 besøg: efter 4 ugers diæt kun periode

• Maddagbøger indsamlet for de foregående 4 uger (3 pr. uge). Gennemsnitlig ugentlig Phe beregnet, Phe-tolerance beregnet.
• Madhyppighedsværktøj færdiggjort og gennemgået.
• Baseline Phe-niveau tegnet af tørret blodpletkort på kontoret
• Eksekutiv funktion og livskvalitetsvurderingsværktøjer (BRIEF, PKU-QOL) givet
• Leveres med medicinsæt (høj- eller standarddosis, 4 ugers forsyning)

Sidste del 2 besøg: efter 4 ugers behandling

• Maddagbøger indsamlet for de foregående 4 uger (3 pr. uge). Gennemsnitlig ugentlig Phe beregnet, Phe-tolerance beregnet.
• Eksekutiv funktion og livskvalitetsvurderingsværktøjer (BRIEF, PKU-QOL) givet
• Tomme medicinflasker/pakkesæt indsamlet fra hver patient for at vurdere compliance
• Gennemgang af potentielle uønskede hændelser

Dette er slutningen på del 2. Der vil så være en 2 ugers "udvaskningsperiode", hvor patienterne ikke får nogen behandling. Længden af ​​denne udvaskningsperiode blev bestemt baseret på den gennemsnitlige eliminationshalveringstid for saproterin og tidligere kliniske forsøg. Den gennemsnitlige eliminationshalveringstid for saproterin varierer fra 3,9 til 17 timer. I tidligere forsøg har udvaskningsperioder bestået af 7 og 30 dage. Ingen effektvurderinger er blevet udført for at differentiere eller understøtte en udvaskningsperiode i forhold til den anden (BioMarin Pharmaceuticals, Inc. Data i filen). Baseret på eliminationsintervallet ovenfor, fastslog vi, at en to ugers udvaskningsperiode er tilstrækkelig. Patienter bør opretholde deres faste kost i denne periode.

Del 3: længde - 4 uger Overgangen vil ske mellem behandlingsgrupperne: A til B og B til A.

Indledende del 3 besøg: efter 2 ugers udvaskningsperiode

• Maddagbøger indsamlet for de foregående 2 uger (3 pr. uge). Gennemsnitlig ugentlig Phe beregnet, Phe-tolerance beregnet.
• Madhyppighedsværktøj færdiggjort og gennemgået.
• Baseline Phe-niveau udført af tørret blodpletkort på kontoret
• Eksekutiv funktion og livskvalitetsvurderingsværktøjer (BRIEF, PKU-QOL) givet
• Leveres med medicinsæt (høj- eller standarddosis, 4 ugers forsyning)
• Gennemgang af potentielle uønskede hændelser

Sidste del 3 besøg: efter 4 ugers behandling

• Maddagbøger indsamlet for de foregående 4 uger (3 pr. uge)
• Eksekutiv funktion og livskvalitetsvurderingsværktøjer (BRIEF, PKU-QOL) givet
• Tomme medicinflasker/-sæt indsamlet fra hver patient for at vurdere compliance
• Gennemgang af potentielle uønskede hændelser

Under alle dele vil patienterne opretholde en stabil, Phe-begrænset diæt inklusive formel (samme diæt som i del 1 af undersøgelsen). Alle Phe-niveauer vil blive blindet, og forskere vil ikke have adgang til dem, før undersøgelsen er afsluttet. Ved afslutningen af ​​undersøgelsen, efter at alle data er blevet analyseret, vil en komplet liste over Phe-niveauer i blodet opnået under undersøgelsen (både ved høj- og lavdosisbehandling) blive sendt til hver patients primære stofskiftelæge. Læger kan derefter diskutere langvarig Saproterin-behandling med deres patienter baseret på deres Phe-niveauer.

Undersøgelsen afsluttes, når alle dele er færdige, og gruppe A og B har begge modtaget et forsøg med høj- og standarddosis Saproterin. Al medicin vil blive seponeret på dette tidspunkt.