Effektiviteten av Kuvan hos Amish PKU-patienter

Fenylketonuri (PKU) orsakas av brist på enzymet fenylalaninhydroxylas (PAH). PAH är ansvarig för det hastighetsbegränsande steget i fenylalaninkatabolism. Denna reaktion är beroende av tetrahydrobiopterin (BH4). BH4 är en katalytisk kofaktor för enzymet PAH. Komplettering med syntetisk BH4 (saproterin dihydroklorid eller KuvanTm) har visat sig aktivera kvarvarande PAH-aktivitet och sänka Phe-nivåerna hos vissa patienter. Det kan också ha en chaperoneffekt genom att binda onormalt PAH-protein och minska dess nedbrytning. Saproterin är ett godkänt oralt läkemedel som utvecklats för att minska nivåerna av fenylalanin (Phe) i blodet och öka Phe-toleransen hos patienter som svarar på BH4 med hyperfenylalaninemi.

Vissa genotyper har visat sig vara goda prediktorer för saproterinrespons; dessa korrelationer är dock ofullkomliga. Därför är standarden på vården att utföra en prövning av Saproterin-terapi för att bedöma responsen hos varje PAH-patient oavsett genotyp. För närvarande inkluderar denna rekommendation inte patienter med två nollmutationer.

Syftet med denna studie är att avgöra om Amish-patienter med PKU uppvisar lyhördhet efter en långvarig Saproterin-studie med hög dos. Populationen av intresse har en hög frekvens av en specifik splitsningsplatsmutation, 1066-11G>A-mutationen. Denna splitsningsställe-mutation leder till proteinkonformationsförändringar och upphävande av funktion. Tidigare studier av denna genotyp har indikerat <1 % kvarvarande aktivitet av PAH-enzymet och en obetydlig känslighet för Saproterin. I denna specifika studie utvärderades emellertid Phe-nivåer endast under 24 timmar efter en engångsdos BH4-utmaning vid standarddosen 20 mg/kg.

Nyligen antyder observationer hos flera Amish-patienter att det finns ett löfte om att dessa patienter kan vara lyhörda för Saproterin efter en längre prövning av medicinen (Personlig kommentar - Samuel Yang, MD). Dessutom har studier som utvärderar PAH-enzymaktivitet hos dessa patienter funnit bevis för att denna genotyp kan behöva högre kofaktorkoncentrationer för optimal enzymaktivitet och därför kan kräva en högre dos av Saproterin än de för närvarande rekommenderade 20 mg/kg (9). Hittills har ingen formell klinisk prövning gjorts.

För att besvara frågan om huruvida denna genotyp svarar på Saproterin vid högre doser, under en längre period, föreslår utredarna en randomiserad klinisk prövning som jämför Phe-nivåer i blodet hos patienter som behandlats med standarddos Saproterin med de som behandlats med högdos Saproterin. Resultaten av denna studie kan avslöja en ny population av Saproterin-känsliga PKU-patienter. Detta kan ifrågasätta andra nollmutationer av PAH-genen och deras känslighet för Saproterin. Detta kan leda till undersökning av genotyper som tidigare ansetts inte svara på Saproterin. Vidare har enbart dietbehandling visat sig vara svårt för Amish-befolkningen av kulturella och ekonomiska skäl.

Denna studie kommer att inkludera patienter från tre lokala centra med potentialen att ett fjärde, utanför staten, centra deltar. Alla patienter kommer att registreras genom University Hospitals Case Medical Center. Samtycke erhålls per telefon eller personligen.

• Amish-patienter från University Hospitals Case Western Reserve/Rainbow Babies and Children's Hospital/Center for Human Genetics
• Amish-patienter från Akron Children's Hospital i Akron, Ohio
• Amish-patienter från The Center for Children with Special Needs (DDC-kliniken), Middlefield, Ohio
• Patienter från Shodair Children's Hospital i Helena, Montana. Dessa patienter kan rekryteras om fler patienter krävs för att uppfylla vårt inskrivningsmål.

Studiepatienter kommer att presentera för sin föredragna klinik för 5 kontorsbesök. Inledande test/Del 1: längd 4 veckor

Rekryterade patienter kommer att presenteras för kliniken för del 1 av studien. Efter att informerat samtycke har erhållits kommer molekylär genetisk testning att utföras. Testning kommer att innefatta sekvensanalys av PAH-genen. Denna testning är nödvändig för att identifiera de specifika genotyper som finns hos varje patient. Utredarna förväntar sig att majoriteten av denna population är homozygot eller heterozygot för den ovan beskrivna splitsningsställemutationen. Alla patienter som visar sig ha en (eller ingen) identifierbar mutation efter sekvensering kommer inte att inkluderas i studien. Genotyper kommer att grupperas och analyseras separat i slutet av studien. Patienter som inte vill genomgå genetisk testning kommer inte att inkluderas i studien.

Varje patient kommer också att få en initial Phe-nivå i blodet i form av en torkad blodfläck på ett filterpapperskort som kommer att tillhandahållas av testföretaget. Alla Phe-tester kommer att utföras i ett Clinical Laboratory Improvement Amendment (CLIA) certifierat laboratorium vid The Clinic for Special Children i Strasburg, PA.

Grundläggande bedömningsverktyg (BRIEF, PKU-QOL) kommer också att utföras vid detta första besök. Patienterna kommer att få ett unikt studienummer av vårt läkemedelsapotek och kommer att påbörja del 1 av studien enligt beskrivningen nedan.

I del 1 av studien kommer patienter inte att få någon medicin. Varje patient kommer att behandlas med enbart diet. Patienterna kommer att upprätthålla en stabil, Phe-begränsad diet (inklusive formel) som överensstämmer med deras diet vid tidpunkten för inskrivningen. Detta kommer att övervakas av matdagböcker för 3 dagar i veckan. Specifikt kommer patienter att förväntas föra dagbok under de tre på varandra följande dagarna fram till blodtagningen. Baserat på dessa dagböcker kommer det genomsnittliga veckovisa Phe-intaget och Phe-toleransen att beräknas och registreras. Patienterna kommer också att fylla i ett verktyg för matfrekvens, som kommer att granskas vid del 1, 2 och 3:s första besök. Vi kommer att använda alla verktygen ovan, plus ge patienterna regelbunden tillgång till vår dietist för att uppmuntra upprätthållandet av en stabil kost.

Phe-koncentrationen i blodet kommer att mätas varje vecka (varje måndag) med blodfläckskort. Patienter kommer inte att behöva besöka kliniken varje vecka för att få Phe-nivåer. Blodfläckskort kommer att utföras hemma hos dem och skickas sedan till referenslaboratoriet. För att lära och göra det möjligt för patienter att bli bekväma med att utföra sina egna blodfläckar hemma, kommer vårdpersonal (från DDC-kliniken) att resa till varje patients hus varje vecka för del 1 av studien (totalt 3 hemblodfläckar). För del 2 och 3 av studien kommer de patienter och familjer som kan göra sina egna blodfläckar hemma. De familjer som fortfarande är obekväma med att utföra sina egna blodfläckar kommer att fortsätta att få sina blodfläckar insamlade av hemsjuksköterska.

Inledande besök:

• Venöst blodprov för PAH-gensekvensering
• Baslinje Phe-nivå av torkat blodfläckkort på kontoret
• Verkställande funktion och verktyg för livskvalitetsbedömning (KORT, PKU-QOL) ges
• Baslinjedietinformation samlad in och registrerad. Genomsnittlig Phe per vecka beräknad, Phe-tolerans beräknad.
• Matfrekvensverktyg färdigställt och granskat.

Phe-värden i blod och Phe-tolerans från del 1 av studien (enbart på dietbehandling) kommer att jämföras med Phe-värden i blod och Phe-tolerans från del 2 och 3, vid lågdos- och högdosbehandling.

Del 2: längd - 4 veckor

Studienummer kommer att randomiseras till "standarddos Saproterin" eller "högdos Saproterin" grupper (behandlingsgrupp A eller behandlingsgrupp B). Läkemedelsapoteket kommer att förse studiepatienter med sin medicin i kit, i början av varje behandlingsperiod. Målet för högdos Saproterin-dosering kommer att vara 40 mg/kg (avrundat uppåt till närmaste 500 mg), tillhandahållet i form av färdigförpackade 500 mg-paket med pulver. Märkt dosering på dessa förpackningar kommer att täckas av läkemedelsapoteket och är oidentifierbar för patienterna. Standarddos Saproterin kommer att vara 20 mg/kg (avrundat till närmaste 100 mg) tillhandahållet i form av 100 mg tabletter. Doseringen av tabletterna kommer att vara oidentifierbar för patienterna. Medicin kommer att ges oralt en gång dagligen.

Inledande del 2 besök: efter 4 veckors diet endast period

• Matdagböcker insamlade för de föregående 4 veckorna (3 per vecka). Genomsnittlig Phe per vecka beräknad, Phe-tolerans beräknad.
• Matfrekvensverktyg färdigställt och granskat.
• Baslinje Phe-nivå ritad av torkat blodfläckkort på kontoret
• Verkställande funktion och verktyg för livskvalitetsbedömning (KORT, PKU-QOL) ges
• Levereras med läkemedelssatser (hög eller standarddos, 4 veckors leverans)

Sista del 2 besök: efter 4 veckors behandling

• Matdagböcker insamlade för de föregående 4 veckorna (3 per vecka). Genomsnittlig Phe per vecka beräknad, Phe-tolerans beräknad.
• Verkställande funktion och verktyg för livskvalitetsbedömning (KORT, PKU-QOL) ges
• Tomma medicinflaskor/paketpaket samlas in från varje patient för att bedöma efterlevnaden
• Granskning av eventuella negativa händelser

Detta är slutet på del 2. Det blir sedan en 2 veckors "wash out period" där patienterna inte får någon behandling. Längden på denna uttvättningsperiod bestämdes baserat på den genomsnittliga elimineringshalveringstiden för saproterin och tidigare kliniska prövningar. Den genomsnittliga eliminationshalveringstiden för saproterin varierar från 3,9 till 17 timmar. I tidigare försök har tvättperioderna bestått av 7 och 30 dagar. Inga effektbedömningar har utförts för att differentiera eller stödja en tvättperiod över den andra (BioMarin Pharmaceuticals, Inc. Data i filen). Baserat på elimineringsintervallet ovan, fastställde vi att en två veckors tvättperiod är tillräcklig. Patienter bör behålla sin stadiga kost under denna tid.

Del 3: längd - 4 veckor Övergången kommer att ske mellan behandlingsgrupperna: A till B och B till A.

Inledande del 3 besök: efter 2 veckors tvättperiod

• Matdagböcker insamlade för de föregående 2 veckorna (3 per vecka). Genomsnittlig Phe per vecka beräknad, Phe-tolerans beräknad.
• Matfrekvensverktyg färdigställt och granskat.
• Baslinje Phe-nivå utförd av torkat blodfläckkort på kontoret
• Verkställande funktion och verktyg för livskvalitetsbedömning (KORT, PKU-QOL) ges
• Levereras med läkemedelssatser (hög eller standarddos, 4 veckors leverans)
• Granskning av eventuella negativa händelser

Sista del 3 besök: efter 4 veckors behandling

• Matdagböcker insamlade för de föregående 4 veckorna (3 per vecka)
• Verkställande funktion och verktyg för livskvalitetsbedömning (KORT, PKU-QOL) ges
• Tomma medicinflaskor/-satser samlas in från varje patient för att bedöma efterlevnaden
• Granskning av eventuella negativa händelser

Under alla delar kommer patienterna att upprätthålla en stabil, Phe-begränsad diet inklusive formel (samma diet som i del 1 av studien). Alla Phe-nivåer kommer att förblindas och forskare kommer inte att ha tillgång till dem förrän studien är avslutad. Vid slutet av studien, efter att alla data har analyserats, kommer en komplett lista över Phe-nivåer i blodet som erhållits under studien (både vid hög- och lågdosbehandling) att skickas till varje patients primära metaboliska läkare. Läkare kan sedan diskutera långtidsbehandling med Saproterin med sina patienter baserat på deras Phe-nivåer.

Studien kommer att avslutas efter att alla delar är klara och grupperna A och B båda har fått en prövning av hög- och standarddos Saproterin. All medicinering kommer att avbrytas vid denna tidpunkt.