Expression des récepteurs neutrophiles FFA2/GPR43 chez les patients présentant un diagnostic de septicémie (GPR43Sepsis)

Malgré les progrès de la reconnaissance et du traitement, la septicémie continue d'être une maladie fréquemment mortelle comprenant 750 000 cas aux États-Unis avec un taux de mortalité estimé de 28 à 38 %. Les complications de la septicémie bactérienne sont le résultat d'une cascade de médiateurs inflammatoires secondaires à la reconnaissance et à la réponse du système immunitaire aux bactéries envahissantes, aux constituants intracellulaires et aux métabolites. La reconnaissance bactérienne entraîne l'activation généralisée de médiateurs biologiques essentiels à la réponse immunitaire tels que les cytokines, les chimiokines, les prostaglandines et les espèces réactives de l'oxygène. Ces composés entraînent l'activation et la régulation à la hausse des neutrophiles, des monocytes au niveau cellulaire ainsi que les changements physiologiques de la septicémie tels que l'hyperpyrexie, la vasodilatation et la tachycardie. Malgré cette réponse généralement coordonnée, il est probable que des complications marquées soient liées aux séquelles de la réponse immunitaire incontrôlée conduisant à des lésions importantes des poumons (Syndrome de Détresse Respiratoire Aiguë), et d'autres organes (insuffisance rénale aiguë, choc hépatique). De plus, il est question qu'une altération de la barrière muqueuse intestinale puisse entraîner la translocation de bactéries et perpétuer la défaillance multiviscérale.

Les récepteurs couplés aux protéines G (GPCR) constituent l'une des plus grandes collections de protéines transmembranaires du génome des mammifères. Récemment, une sous-famille de récepteurs couplés aux protéines G a été identifiée qui utilise des acides gras libres à chaîne courte comme ligands, FFA1 (GPR40), FFA2 (GPR43) et FFA3 (GPR41). La recherche a laissé entendre que ces récepteurs sont impliqués dans la diaphonie biologique essentielle entre les bactéries du côlon, l'hôte et les défenses immunitaires. Bien que hautement conservés dans leur structure, les membres de cette sous-famille présentent des différences dans la spécificité des acides gras, les mécanismes de signalisation intracellulaire et la localisation tissulaire. Plus précisément, l'expression de FFA2 (GPR43) 4 s'est avérée être exprimée à des niveaux plus élevés dans les cellules immunitaires, a été supposée être impliquée dans la modulation des médiateurs pro- et anti-inflammatoires, tels que la prostaglandine E2 et est impliquée dans la chimiotaxie des neutrophiles dans souris. GPR43 est impliqué dans le processus de différenciation des cellules immunitaires progénitrices en monocytes et macrophages, un élément clé de la défense de l'hôte. De plus, l'expression hautement sélective de GPR43 dans les cellules polymorphonucléaires indique un rôle important dans la chimiotaxie et le recrutement de cellules immunitaires dans les foyers d'infection bactérienne. Les acides gras à chaîne courte activent également les récepteurs GPR43 sur les cellules épithéliales intestinales avec une production rapide de chimiokines et de cytokines secondaires après avoir été confrontés à l'inflammation et à l'infection, et contribuent probablement à la réponse immunitaire coordonnée. GP43 est probablement un composant essentiel de la chimiotaxie phagocytaire qui maintient une défense immunitaire intestinale normale. Dans un modèle de colite aiguë, des souris knock-out GPR43 ont démontré une mortalité accrue. Les auteurs ont conclu que le déficit en GPR43 supprimait probablement le rôle des cellules immunitaires dans le milieu immunitaire intestinal, entraînant la mort de complications liées à la septicémie. À l'inverse, dans un modèle de colite chronique, des souris knock-out déficientes en GPR43 ont démontré une réduction de l'inflammation colique, sans infection écrasante, les auteurs ont conclu que le GPR43 a un rôle défavorable dans la manifestation des affections inflammatoires chroniques. Ces résultats ont été confirmés par au moins une étude ultérieure. Chez l'homme, l'expression membranaire fœtale de GPR43 était plus élevée chez les parturientes en travail prématuré présentant des signes d'infection.