Ekspresja receptora neutrofili FFA2/GPR43 u pacjentów z rozpoznaniem sepsy (GPR43Sepsis)

Pomimo postępów w rozpoznawaniu i leczeniu sepsa nadal jest chorobą często śmiertelną, obejmującą 750 000 przypadków w Stanach Zjednoczonych, przy szacowanej śmiertelności na poziomie 28-38%. Powikłania posocznicy bakteryjnej są wynikiem kaskady mediatorów stanu zapalnego wtórnego do rozpoznawania i odpowiedzi układu odpornościowego na inwazyjne bakterie, składniki wewnątrzkomórkowe i metabolity. Rozpoznawanie bakterii skutkuje powszechną aktywacją biologicznych mediatorów niezbędnych do odpowiedzi immunologicznej, takich jak cytokiny, chemokiny, prostaglandyny i reaktywne formy tlenu. Związki te powodują aktywację i regulację w górę neutrofili, monocytów na poziomie komórkowym, jak również fizjologiczne zmiany posocznicy, takie jak hiperpyreksja, rozszerzenie naczyń i tachykardia. Pomimo tej ogólnie skoordynowanej odpowiedzi jest prawdopodobne, że poważne powikłania są związane z następstwami niekontrolowanej odpowiedzi immunologicznej prowadzącej do znacznego uszkodzenia płuc (zespół ostrej niewydolności oddechowej) i innych narządów (ostra niewydolność nerek, wstrząs wątrobowy). Ponadto istnieje wątpliwość, czy upośledzenie bariery śluzówkowej jelita może spowodować translokację bakterii i utrwalić niewydolność wielonarządową.

Receptory sprzężone z białkiem G (GPCR) obejmują jedną z największych kolekcji białek transbłonowych w genomie ssaków. Ostatnio zidentyfikowano podrodzinę receptorów sprzężonych z białkiem G, które wykorzystują jako ligandy wolne kwasy tłuszczowe o krótkim łańcuchu, FFA1 (GPR40), FFA2 (GPR43) i FFA3 (GPR41). Badania wykazały, że receptory te są zaangażowane w niezbędny biologiczny przesłuch między bakteriami okrężnicy, gospodarzem i obroną immunologiczną. Członkowie tej podrodziny, chociaż wysoce konserwatywni w strukturze, wykazują różnice w specyficzności kwasów tłuszczowych, mechanizmach sygnalizacji wewnątrzkomórkowej i lokalizacji w tkankach. W szczególności wykazano, że ekspresja FFA2 (GPR43)4 jest wyrażana w większych ilościach w komórkach odpornościowych, postawiono hipotezę, że bierze udział w modulacji mediatorów pro- i przeciwzapalnych, takich jak prostaglandyna E2 i bierze udział w chemotaksji neutrofili w myszy. GPR43 bierze udział w procesie różnicowania progenitorowych komórek odpornościowych w monocyty i makrofagi, co jest kluczowym elementem obrony gospodarza. Ponadto wysoce selektywna ekspresja GPR43 w komórkach wielojądrzastych wskazuje na silną rolę w chemotaksji i rekrutacji komórek odpornościowych do ognisk infekcji bakteryjnej. Krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe aktywują również receptory GPR43 na komórkach nabłonka jelit z szybką produkcją drugorzędowych chemokin i cytokin po prowokacji zapaleniem i infekcją i prawdopodobnie pomagają w skoordynowanej odpowiedzi immunologicznej. GP43 jest prawdopodobnie istotnym składnikiem chemotaksji fagocytarnej, która utrzymuje normalną obronę immunologiczną jelit. W modelu ostrego zapalenia jelita grubego myszy z nokautem GPR43 wykazały zwiększoną śmiertelność. Autorzy doszli do wniosku, że niedobór GPR43 prawdopodobnie tłumi rolę komórek odpornościowych w środowisku immunologicznym jelit, prowadząc do śmierci z powodu powikłań związanych z sepsą. I odwrotnie, w modelu przewlekłego zapalenia jelita grubego myszy z nokautem z niedoborem GPR43 wykazywały zmniejszone zapalenie okrężnicy, bez przytłaczającej infekcji, autorzy doszli do wniosku, że GPR43 odgrywa niekorzystną rolę w manifestacji przewlekłych stanów zapalnych. Odkrycia te zostały potwierdzone w co najmniej jednym późniejszym badaniu. U ludzi ekspresja GPR43 w błonie płodowej była wyższa u rodzących podczas porodu przedwczesnego z objawami infekcji.