Nøytrofil FFA2/GPR43-reseptoruttrykk hos pasienter med diagnosen sepsis (GPR43Sepsis)

Til tross for fremskritt innen gjenkjennelse og behandling, fortsetter sepsis å være en ofte dødelig tilstand som omfatter 750 000 tilfeller i USA med en estimert dødsrate på 28-38 %. Bakterielle sepsiskomplikasjoner er resultatet av en kaskade av inflammatoriske mediatorer sekundært til immunsystemets gjenkjennelse og respons på invaderende bakterier, intracellulære bestanddeler og metabolitter. Bakteriell gjenkjenning resulterer i utbredt aktivering av biologiske mediatorer som er essensielle for immunresponsen, slik som cytokiner, kjemokiner, prostaglandiner og reaktive oksygenarter. Disse forbindelsene resulterer i aktivering og oppregulering av nøytrofiler, monocytter på cellenivå samt fysiologiske endringer av sepsis som hyperpyreksi, vasodilatasjon og takykardi. Til tross for denne generelt koordinerte responsen, er det sannsynlig at markerte komplikasjoner er relatert til følgene av den ukontrollerte immunresponsen som fører til betydelig skade på lungene (akutt respiratorisk distresssyndrom) og andre organer (akutt nyresvikt, sjokklever). I tillegg er det et spørsmål om at svekkelse av tarmslimhinnebarrieren kan føre til translokasjon av bakterier og opprettholde multippel organsvikt.

G-proteinkoblede reseptorer (GPCR) utgjør en av de største samlingene av transmembranproteiner i pattedyrgenomet. Nylig har en underfamilie av G-proteinkoblede reseptorer blitt identifisert som bruker kortkjedede frie fettsyrer som ligander, FFA1 (GPR40), FFA2 (GPR43) og FFA3 (GPR41). Forskning har antydet at disse reseptorene er involvert i essensiell biologisk krysstale mellom tykktarmsbakterier, verts- og immunforsvar. Selv om de er svært bevart i struktur, viser medlemmer av denne underfamilien forskjeller i fettsyrespesifisitet, intracellulære signalmekanismer og vevslokalisering. Spesifikt har FFA2 (GPR43)4-ekspresjon vist seg å komme til uttrykk i høyere størrelser i immunceller, har blitt antatt å være involvert i moduleringen av pro- og anti-inflammatoriske mediatorer, slik som prostaglandin E2 og er involvert i nøytrofil kjemotaksi i mus. GPR43 er involvert i prosessen med differensiering av stamcellers immunceller til monocytter og makrofager, en nøkkelkomponent i vertsforsvaret. I tillegg peker svært selektiv ekspresjon av GPR43 i polymorfonukleære celler til en sterk rolle i kjemotaksi og rekruttering av immunceller til foci av bakteriell infeksjon. Kortkjedede fettsyrer aktiverer også GPR43-reseptorer på tarmepitelceller med rask produksjon av sekundære kjemokin og cytokiner etter å ha blitt utfordret med betennelse og infeksjon, og sannsynligvis hjelpe til med den koordinerte immunresponsen. GP43 er sannsynligvis en viktig komponent i fagocytisk kjemotaksis som opprettholder normalt tarmimmunforsvar. I en modell av akutt kolitt viste GPR43 knockout-mus økt dødelighet. Forfatterne konkluderte med at GPR43-mangel sannsynligvis undertrykte rollen til immunceller i tarmens immunmiljø som førte til død fra sepsisrelaterte komplikasjoner. Omvendt, i en kronisk kolitt-modell, viste GPR43-mangelfulle knockout-mus redusert tykktarmsbetennelse, uten overveldende infeksjon, konkluderte forfatterne med at GPR43 har en ugunstig rolle i manifestasjonen av kroniske inflammatoriske tilstander. Disse funnene ble bekreftet med minst én senere studie. Hos mennesker var føtal membranekspresjon av GPR43 høyere hos fødende i prematur fødsel med tegn på infeksjon.