Экспрессия нейтрофильных рецепторов FFA2/GPR43 у пациентов с диагнозом сепсис (GPR43Sepsis)

Несмотря на успехи в распознавании и лечении, сепсис по-прежнему часто является фатальным состоянием, включающим 750 000 случаев в США с расчетным уровнем смертности 28-38%. Осложнения бактериального сепсиса являются результатом каскада воспалительных медиаторов, вторичных по отношению к распознаванию и ответу иммунной системы на инвазивные бактерии, внутриклеточные компоненты и метаболиты. Бактериальное распознавание приводит к широкой активации биологических медиаторов, необходимых для иммунного ответа, таких как цитокины, хемокины, простагландины и активные формы кислорода. Эти соединения вызывают активацию и активацию нейтрофилов, моноцитов на клеточном уровне, а также физиологические изменения сепсиса, такие как гипертермия, вазодилатация и тахикардия. Несмотря на этот в целом скоординированный ответ, вполне вероятно, что выраженные осложнения связаны с последствиями неконтролируемого иммунного ответа, приводящего к значительному повреждению легких (острый респираторный дистресс-синдром) и других органов (острая почечная недостаточность, шок печени). Кроме того, существует вопрос, что нарушение барьера слизистой оболочки кишечника может привести к транслокации бактерий и сохранению полиорганной недостаточности.

Рецепторы, связанные с G-белком (GPCR), составляют одну из самых больших коллекций трансмембранных белков в геноме млекопитающих. Недавно было идентифицировано подсемейство рецепторов, связанных с G-белком, которые используют в качестве лигандов свободные жирные кислоты с короткой цепью, FFA1 (GPR40), FFA2 (GPR43) и FFA3 (GPR41). Исследования показали, что эти рецепторы участвуют в важных биологических перекрестных помехах между бактериями толстой кишки, хозяином и иммунной защитой. Несмотря на высокую консервативность структуры, члены этого подсемейства демонстрируют различия в специфичности жирных кислот, внутриклеточных сигнальных механизмах и тканевой локализации. В частности, было показано, что экспрессия FFA2 (GPR43)4 в большей степени экспрессируется в иммунных клетках, предполагается, что она участвует в модуляции про- и противовоспалительных медиаторов, таких как простагландин E2, и участвует в хемотаксисе нейтрофилов в мыши. GPR43 участвует в процессе дифференцировки иммунных клеток-предшественников в моноциты и макрофаги, что является ключевым компонентом защиты хозяина. Кроме того, высокоселективная экспрессия GPR43 в полиморфноядерных клетках указывает на сильную роль в хемотаксисе и рекрутировании иммунных клеток в очаги бактериальной инфекции. Жирные кислоты с короткой цепью также активируют рецепторы GPR43 на эпителиальных клетках кишечника с быстрой продукцией вторичных хемокинов и цитокинов после воздействия воспаления и инфекции и, вероятно, помогают в скоординированном иммунном ответе. GP43, вероятно, является важным компонентом фагоцитарного хемотаксиса, который поддерживает нормальную иммунную защиту кишечника. В модели острого колита мыши с нокаутом GPR43 продемонстрировали повышенную смертность. Авторы пришли к выводу, что дефицит GPR43, вероятно, подавляет роль иммунных клеток в иммунной среде кишечника, что приводит к смерти от осложнений, связанных с сепсисом. Наоборот, в модели хронического колита мыши с дефицитом GPR43 продемонстрировали снижение воспаления толстой кишки без подавляющей инфекции, авторы пришли к выводу, что GPR43 играет неблагоприятную роль в проявлении хронических воспалительных состояний. Эти выводы были подтверждены как минимум в одном более позднем исследовании. У людей экспрессия GPR43 в мембранах плода была выше у рожениц с преждевременными родами и признаками инфекции.