Neutrofiilien FFA2/GPR43-reseptorin ilmentyminen potilailla, joilla on diagnosoitu sepsis (GPR43Sepsis)

Huolimatta edistymisestä tunnistamisessa ja hoidossa, sepsis on edelleen usein kuolemaan johtava tila, joka käsittää 750 000 tapausta Yhdysvalloissa ja arvioitu kuolleisuusaste on 28-38%. Bakteerisepsiksen komplikaatiot ovat seurausta tulehdusvälittäjien sarjasta, joka johtuu immuunijärjestelmän tunnistamisesta ja vasteesta tunkeutuville bakteereille, solunsisäisille aineosille ja metaboliitteille. Bakteerien tunnistaminen johtaa immuunivasteelle välttämättömien biologisten välittäjien, kuten sytokiinien, kemokiinien, prostaglandiinien ja reaktiivisten happilajien, laajamittaiseen aktivoitumiseen. Nämä yhdisteet johtavat neutrofiilien, monosyyttien aktivoitumiseen ja lisääntymiseen solutasolla sekä sepsiksen fysiologisiin muutoksiin, kuten hyperpyreksiaan, vasodilataatioon ja takykardiaan. Tästä yleisesti koordinoidusta vasteesta huolimatta on todennäköistä, että merkittävät komplikaatiot liittyvät hallitsemattoman immuunivasteen seurauksiin, jotka johtavat merkittävään vaurioon keuhkoihin (akuutti hengitysvaikeusoireyhtymä) ja muihin elimiin (akuutti munuaisten vajaatoiminta, sokkimaksa). Lisäksi on kyseenalaista, että suolen limakalvoesteen heikkeneminen voi johtaa bakteerien siirtymiseen ja jatkaa useiden elinten vajaatoimintaa.

G-proteiiniin kytketyt reseptorit (GPCR:t) muodostavat yhden suurimmista transmembraanisten proteiinien kokoelmista nisäkkään genomissa. Äskettäin on tunnistettu G-proteiiniin kytkettyjen reseptorien alaperhe, joka käyttää lyhytketjuisia vapaita rasvahappoja ligandeina, FFA1 (GPR40), FFA2 (GPR43) ja FFA3 (GPR41). Tutkimukset ovat osoittaneet, että nämä reseptorit osallistuvat olennaiseen biologiseen ylikuulumiseen paksusuolen bakteerien, isännän ja immuunipuolustuksen välillä. Vaikka tämän alaperheen jäsenet ovat rakenteeltaan erittäin konservoituneita, ne osoittavat eroja rasvahappospesifisyydessä, solunsisäisissä signalointimekanismeissa ja kudoksen lokalisaatiossa. Tarkemmin sanottuna FFA2 (GPR43)4:n ilmentymisen on osoitettu ilmentyvän korkeammalla tasolla immuunisoluissa, sen on oletettu osallistuvan pro- ja anti-inflammatoristen välittäjien, kuten prostaglandiini E2:n, modulaatioon ja osallistuvan neutrofiilien kemotaksikseen hiiret. GPR43 osallistuu progenitori-immuunisolujen erilaistumisprosessiin monosyyteiksi ja makrofageiksi, jotka ovat isäntäpuolustuksen avainkomponentti. Lisäksi GPR43:n erittäin selektiivinen ilmentyminen polymorfonukleaarisissa soluissa viittaa vahvaan rooliin kemotaksissa ja immuunisolujen värväämisessä bakteeri-infektion pesäkkeisiin. Lyhytketjuiset rasvahapot aktivoivat myös GPR43-reseptoreita suoliston epiteelisoluissa tuottaen nopeasti sekundaarista kemokiinia ja sytokiineja tulehdukselle ja infektiolle altistumisen jälkeen, ja ne todennäköisesti auttavat koordinoidussa immuunivasteessa. GP43 on todennäköisesti olennainen osa fagosyyttistä kemotaksista, joka ylläpitää normaalia suoliston immuunipuolustusta. Akuutin paksusuolentulehduksen mallissa GPR43-poistohiiret osoittivat lisääntynyttä kuolleisuutta. Kirjoittajat päättelivät, että GPR43-puutos todennäköisesti tukahdutti immuunisolujen roolin suoliston immuuniympäristössä, mikä johti kuolemaan sepsikseen liittyviin komplikaatioihin. Sitä vastoin kroonisessa koliittimallissa GPR43-puutteiset knockout-hiiret osoittivat vähentynyttä paksusuolen tulehdusta ilman ylivoimaista infektiota. Kirjoittajat päättelivät, että GPR43:lla on epäsuotuisa rooli kroonisten tulehdustilojen ilmenemisessä. Nämä havainnot vahvistettiin ainakin yhdellä myöhemmällä tutkimuksella. Ihmisillä GPR43:n sikiön kalvoekspressio oli korkeampi synnyttäneillä ennenaikaisissa synnytyksissä, joilla oli infektion merkkejä.