Étude sur la thérapie immunitaire néoadjuvante du durvalumab dans le cancer du poumon non à petites cellules de stade précoce (IONESCO)

Critère d'intégration:

• Diagnostic histologiquement confirmé de carcinome primitif non à petites cellules du poumon.
• Le bloc tissulaire de diagnostic doit être disponible pour soumission après inclusion (une lame HES et un bloc inclus en paraffine).
• Les patients doivent être classés cliniquement en Stade IB (seulement T = 4 cm dans la plus grande dimension, N0), Stade IIA (T2b,N0) et certains de Stade IIB : (T1-2,N1) et (T3 : > 5 cm et ≤ 7 cm dans la plus grande dimension entourés de poumon ou associés à des nodules tumoraux séparés dans le même lobe mais sans atteinte du médiastin ou de la paroi thoracique, ou tumeurs du sillon supérieur, N0) sur la base d'une évaluation clinique (8e classification TNM, UICC 2015) . En cas d'envahissement de la bronche principale (distance < 2 cm de la carène), une biopsie de la carène est nécessaire. Une TEP préopératoire du thorax et une IRM ou un scanner du cerveau ainsi qu'un scanner thorax abdomen pelvis doivent être réalisés avant l'intervention chirurgicale et avant l'inclusion. Si la TDM et/ou la TEP préopératoire sont suspectes d'atteinte ganglionnaire médiastinale, une stadification médiastinale invasive avec médiastinoscopie ou EBUS-TBNA doit être réalisée. Les ganglions lymphatiques de la station 5 ou 6 peuvent être accessibles par médiastinotomie antérieure ou VATS.
• La chimiothérapie préopératoire (néo-adjuvante) à base de platine ou autre, à l'exception du traitement du protocole, n'est pas autorisée. La radiothérapie préopératoire n'est pas autorisée
• Le patient doit avoir un statut de performance ECOG de 0, 1.
• Hématologie (effectuée dans les 14 jours précédant l'inclusion et avec des valeurs dans les fourchettes précisées ci-dessous) : En cas d'anémie, les patients doivent être asymptomatiques et ne doivent pas être décompensés. Les transfusions sont autorisées.

Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL Nombre absolu de neutrophiles > 1,5 x 109/L ou > 1 500/µl Plaquettes > 100 x 109/L ou > 100 000/µl

- Biochimie (effectuée dans les 14 jours précédant l'inclusion et avec des valeurs dans les plages spécifiées ci-dessous) : Bilirubine totale* dans les limites institutionnelles normales Phosphatase alcaline < 2,5 x limite supérieure institutionnelle de l'AST(SGOT) normal et ALT(SGPT) < 2,5 x institutionnel limite supérieure de la clairance normale de la créatinine > 40 ml/min TSH dans les limites institutionnelles normales

* hors syndrome de Gilbert

La clairance de la créatinine doit être mesurée directement par prélèvement d'urine sur 24 heures ou calculée par la formule de Cockcroft :

Femmes : GFR = 1,04 x (140-âge) x poids en kg de créatinine sérique en μmol/L Hommes : GFR = 1,23 x (140-âge) x poids en kg de créatinine sérique en μmol/L

• Les autres enquêtes détaillées à la section 6 doivent avoir été réalisées dans les délais indiqués.
• Le consentement du patient doit être obtenu de manière appropriée conformément aux exigences locales et réglementaires applicables. Chaque patient doit signer un formulaire de consentement avant l'inclusion dans l'essai pour documenter sa volonté de participer.
• Les patients doivent être accessibles pour le traitement et le suivi. Les investigateurs doivent s'assurer que les patients inclus dans cet essai seront disponibles pour une documentation complète du traitement, des événements indésirables et du suivi.
• Le traitement du protocole doit commencer dans les 7 jours suivant l'inclusion du patient
• Âge d'au moins 18 ans.
• Les sujets féminins doivent soit avoir un potentiel non reproductif (c'est-à-dire, post-ménopausées par antécédent : ≥ 60 ans et absence de règles pendant ≥ 1 an sans autre cause médicale ; OU antécédents d'hystérectomie, OU antécédents de ligature bilatérale des trompes, OU antécédents d'ovariectomie bilatérale) ou doit avoir un test de grossesse sérique négatif lors de l'entrée à l'étude.
• Les femmes en âge de procréer qui sont sexuellement actives avec un partenaire masculin non stérilisé ou les hommes qui sont sexuellement actifs avec des femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception très efficace avant la première dose du produit expérimental et doivent accepter de continuer à utiliser ces précautions pendant 4 mois après la dose finale du produit expérimental. L'abstinence périodique, la méthode du rythme et la méthode du retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.

Critère d'exclusion:

• Patients ayant des antécédents d'autres tumeurs malignes, sauf : cancer de la peau autre que le mélanome traité de manière adéquate, cancer in situ traité de manière curative ou autres tumeurs solides traitées de manière curative sans signe de maladie pendant > 5 ans après la fin du traitement et qui, dans le avis du médecin traitant, ne présentent pas de risque important de récidive de la malignité antérieure.
• Une combinaison de cancer du poumon à petites cellules et non à petites cellules ou de tumeur carcinoïde pulmonaire.
• Antécédents de maladie auto-immune, y compris, mais sans s'y limiter, myasthénie grave, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie intestinale inflammatoire, thrombose vasculaire associée au syndrome des antiphospholipides, granulomatose de Wegener, syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain-Barré, sclérose en plaques, vascularite ou glomérulonéphrite. REMARQUE : les patients atteints de la maladie de Grave et/ou de psoriasis n'ayant pas nécessité de traitement systémique au cours des deux dernières années suivant l'inclusion ne sont pas exclus.

• Antécédents d'immunodéficience primaire, antécédents de greffe d'organe allogénique, utilisation d'agents immunosuppresseurs dans les 28 jours suivant l'inclusion* ou antécédents de toxicité à médiation immunitaire sévère (grade 3 ou 4) due à une autre thérapie immunitaire.

  * REMARQUE : Les corticostéroïdes intranasaux/inhalés ou les stéroïdes systémiques qui ne doivent pas dépasser 10 mg/jour de prednisone ou la dose équivalente d'un autre corticostéroïde sont autorisés.

• Vaccin vivant atténué administré dans les 30 jours précédant l'inclusion.
• Antécédents d'hypersensibilité au durvalumab ou à tout excipient.
• Patients ayant présenté des affections cardiovasculaires non traitées et/ou non contrôlées et/ou présentant un dysfonctionnement cardiaque symptomatique (angor instable, insuffisance cardiaque congestive, infarctus du myocarde au cours de l'année précédente ou troubles du rythme cardiaque ventriculaire nécessitant des médicaments, antécédent de troubles de la conduction auriculo-ventriculaire de 2e ou 3e degré). Les patients ayant des antécédents cardiaques importants, même contrôlés, doivent avoir une FEVG > 50 % dans les 12 semaines précédant l'inclusion.
• Traitement concomitant avec d'autres médicaments expérimentaux ou thérapie anticancéreuse.

• Patients avec des infections actives ou non contrôlées ou avec des maladies graves ou des conditions médicales qui ne permettraient pas au patient d'être pris en charge selon le protocole. Cela inclut, mais n'est pas limité à :

  • antécédents connus de tuberculose ;
  • hépatite aiguë B ou C connue par évaluation sérologique ;
  • Infection par le virus de l'immunodéficience humaine connue.
• Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 28 jours précédant la première dose de durvalumab, à l'exception des corticoïdes intranasaux et inhalés ou des corticoïdes systémiques à des doses physiologiques, qui ne doivent pas dépasser 10 mg/jour de prednisone, ou un corticoïde équivalent
• Tout traitement antérieur avec un inhibiteur de PD1 ou PD-L1, y compris le durvalumab
• Maladie intestinale inflammatoire active ou antérieurement documentée (p. ex., maladie de Crohn, colite ulcéreuse)
• Antécédents connus de diagnostic clinique antérieur de tuberculose
• Sujets féminins enceintes, qui allaitent ou patients masculins ou féminins en âge de procréer qui n'utilisent pas de méthode efficace de contraception
• Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, interférerait avec l'évaluation du traitement de l'étude ou l'interprétation de la sécurité du patient ou des résultats de l'étude