Badanie immunologicznej terapii neoadiuwantowej durwalumabu we wczesnym stadium niedrobnokomórkowego raka płuca (IONESCO)

Kryteria przyjęcia:

• Histologicznie potwierdzone rozpoznanie pierwotnego niedrobnokomórkowego raka płuca.
• Blok tkankowy do diagnozy musi być dostępny do przedłożenia po włączeniu (jedno szkiełko HES i jeden bloczek zatopiony w parafinie).
• Pacjenci muszą być sklasyfikowani klinicznie jako stadium IB (tylko T = 4 cm w największym wymiarze, N0), stadium IIA (T2b,N0) i niektórzy stadium IIB: (T1-2,N1) i (T3: > 5 cm i ≤ 7 cm w największym wymiarze otoczony płucem lub związany z oddzielnymi guzkami guza w tym samym płacie, ale bez zajęcia śródpiersia lub ściany klatki piersiowej lub guzów bruzdy górnej, N0) na podstawie oceny klinicznej (8. klasyfikacja TNM, UICC 2015) . W przypadku zajęcia oskrzela głównego (odległość < 2 cm od ostrogi) wymagana jest biopsja ostrogi. Przed operacją i przed włączeniem należy wykonać przedoperacyjny skan PET klatki piersiowej i MRI lub tomografię komputerową mózgu, a także tomografię komputerową klatki piersiowej, jamy brzusznej i miednicy. Jeśli przedoperacyjne badanie CT i/lub PET jest podejrzane o zajęcie węzłów chłonnych śródpiersia, należy wykonać inwazyjną ocenę stopnia zaawansowania śródpiersia za pomocą mediastinoskopii lub EBUS-TBNA. Dostęp do węzłów chłonnych stacji 5 lub 6 można uzyskać za pomocą mediastinotomii przedniej lub VATS.
• Przedoperacyjna (neoadjuwantowa) chemioterapia oparta na platynie lub inna chemioterapia z wyjątkiem leczenia zgodnego z protokołem jest niedozwolona. Przedoperacyjna radioterapia jest niedozwolona
• Stan sprawności pacjenta w skali ECOG musi wynosić 0, 1.
• Hematologia (wykonana w ciągu 14 dni przed włączeniem i z wartościami mieszczącymi się w zakresach określonych poniżej): W przypadku niedokrwistości pacjenci powinni być bezobjawowi i nie powinni być zdekompensowani. Transfuzje są dozwolone.

Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL Bezwzględna liczba neutrofili > 1,5 x 109/L lub > 1500/µl Płytki krwi > 100 x 109/L lub > 100 000/µl

- Biochemia (wykonana w ciągu 14 dni przed włączeniem i z wartościami mieszczącymi się w zakresach określonych poniżej): Całkowita bilirubina* w granicach normy w danej instytucji Fosfataza alkaliczna < 2,5 x górna granica normy w placówce AST(SGOT) i ALT(SGPT) < 2,5 x w instytucji górna granica prawidłowego klirensu kreatyniny > 40 ml/min TSH w granicach normy obowiązującej w placówce

*z wyłączeniem zespołu Gilberta

Klirens kreatyniny należy mierzyć bezpośrednio na podstawie 24-godzinnej próbki moczu lub obliczać według wzoru Cockcrofta:

Kobiety: GFR = 1,04 x (140-wiek) x masa w kg kreatyniny w surowicy w μmol/l Mężczyźni: GFR = 1,23 x (140-wiek) x masa w kg kreatynina w surowicy w μmol/l

• Inne dochodzenia wyszczególnione w sekcji 6 muszą zostać przeprowadzone we wskazanych ramach czasowych.
• Należy odpowiednio uzyskać zgodę pacjenta, zgodnie z obowiązującymi wymogami lokalnymi i regulacyjnymi. Każdy pacjent musi podpisać formularz zgody przed włączeniem do badania, aby udokumentować chęć udziału.
• Pacjenci muszą być dostępni do leczenia i obserwacji. Badacze muszą upewnić się, że pacjenci włączeni do tego badania będą dostępni w celu uzyskania pełnej dokumentacji leczenia, zdarzeń niepożądanych i obserwacji.
• Leczenie według protokołu należy rozpocząć w ciągu 7 dni od włączenia pacjenta
• Wiek co najmniej 18 lat.
• Kobiety muszą być w wieku nieprodukcyjnym (tj. po menopauzie z wywiadu: ≥60 lat i brak miesiączki przez ≥1 rok bez alternatywnej przyczyny medycznej; LUB histerektomia w wywiadzie, LUB obustronne podwiązanie jajowodów w wywiadzie, LUB historia obustronnej resekcji jajników) lub musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w momencie włączenia do badania.
• Kobiety w wieku rozrodczym, które są aktywne seksualnie z niesterylizowanym partnerem lub mężczyźni, którzy są aktywni seksualnie z kobietami w wieku rozrodczym, muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji przed podaniem pierwszej dawki badanego produktu i muszą wyrazić zgodę na dalsze stosowanie takich środków ostrożności przez 4 miesięcy po ostatniej dawce badanego produktu. Okresowa abstynencja, metoda rytmiczna i metoda odstawienia nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci z innymi nowotworami złośliwymi w wywiadzie, z wyjątkiem: odpowiednio leczonego nieczerniakowego raka skóry, leczonego wyleczalnie raka in situ lub innych guzów litych leczonych wyleczalnie bez objawów choroby przez > 5 lat po zakończeniu leczenia, którzy w zdaniem lekarza prowadzącego, nie wiąże się z istotnym ryzykiem nawrotu wcześniejszego nowotworu złośliwego.
• Połączenie drobnokomórkowego i niedrobnokomórkowego raka płuca lub rakowiaka płuc.
• Choroba autoimmunologiczna w wywiadzie, w tym miastenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, zakrzepica naczyń związana z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barré, stwardnienie rozsiane, zapalenie naczyń lub zapalenie kłębuszków nerkowych. UWAGA: pacjenci z chorobą Gravesa-Basedowa i/lub łuszczycą niewymagającą leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat od włączenia nie są wykluczeni.

• Pierwotny niedobór odporności w wywiadzie, allogeniczny przeszczep narządu w wywiadzie, stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 28 dni od włączenia* lub wcześniejsza w wywiadzie ciężka (stopień 3 lub 4) toksyczność immunologiczna spowodowana inną terapią immunologiczną.

  * UWAGA: Donosowe/wziewne kortykosteroidy lub steroidy ogólnoustrojowe, które nie przekraczają 10 mg/dobę prednizonu lub równoważnej dawki alternatywnego kortykosteroidu są dopuszczalne.

• Żywe atenuowane szczepionki podane w ciągu 30 dni przed włączeniem.
• Historia nadwrażliwości na durwalumab lub jakąkolwiek substancję pomocniczą.
• Pacjenci, u których wystąpiły nieleczone i/lub niekontrolowane choroby sercowo-naczyniowe i/lub występują objawowe zaburzenia czynności serca (niestabilna dławica piersiowa, zastoinowa niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatniego roku lub komorowe zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia, wady przewodzenia przedsionkowo-komorowego II lub III stopnia w wywiadzie). Pacjenci ze znaczącym wywiadem kardiologicznym, nawet jeśli są kontrolowani, powinni mieć LVEF > 50% w ciągu 12 tygodni przed włączeniem.
• Jednoczesne leczenie innymi badanymi lekami lub terapią przeciwnowotworową.

• Pacjenci z aktywnymi lub niekontrolowanymi infekcjami lub z poważnymi chorobami lub schorzeniami, które nie pozwalają na leczenie pacjenta zgodnie z protokołem. Obejmuje to między innymi:

  • znana wcześniejsza historia gruźlicy;
  • rozpoznane ostre wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C w ocenie serologicznej;
  • znane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności.
• Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki durwalumabu, z wyjątkiem donosowych i wziewnych kortykosteroidów lub ogólnoustrojowych kortykosteroidów w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub równoważnego kortykosteroidu
• Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie inhibitorem PD1 lub PD-L1, w tym durwalumabem
• Czynna lub wcześniej udokumentowana choroba zapalna jelit (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego)
• Znana historia wcześniejszej klinicznej diagnozy gruźlicy
• Kobiety w ciąży, karmiące piersią lub mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie stosują skutecznej metody antykoncepcji
• Każdy stan, który w opinii badacza mógłby zakłócić ocenę badanego leczenia lub interpretację bezpieczeństwa pacjenta lub wyników badania