Studie zur neoadjuvanten Immuntherapie mit Durvalumab bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs im Frühstadium (IONESCO)

Einschlusskriterien:

• Histologisch bestätigte Diagnose eines primären nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms.
• Der Gewebeblock der Diagnose muss nach der Aufnahme zur Einreichung verfügbar sein (ein HES-Objektträger und ein in Paraffin eingebetteter Block).
• Die Patienten müssen klinisch als Stadium IB (nur T = 4 cm in größter Ausdehnung, N0), Stadium IIA (T2b, N0) und teilweise Stadium IIB: (T1-2, N1) und (T3: > 5 cm und ≤ 7 cm in größter Ausdehnung, umgeben von Lunge oder assoziiert mit separaten Tumorknoten im selben Lappen, aber ohne Mediastinum- oder Brustwandbeteiligung, oder Tumoren des oberen Sulkus, N0) auf der Grundlage einer klinischen Bewertung (8. Klassifikation TNM, UICC 2015) . Bei Invasion des Hauptbronchus (Abstand < 2 cm von Carina) ist eine Biopsie der Carina erforderlich. Ein präoperativer PET-Scan des Thorax und ein MRT- oder CT-Scan des Gehirns sowie ein Thorax-Abdomen-Becken-CT-Scan müssen vor der Operation und vor dem Einschluss durchgeführt werden. Bei Verdacht auf eine Beteiligung des Mediastinalknotens im präoperativen CT und/oder PET muss ein invasives Mediastinalstaging mit Mediastinoskopie oder EBUS-TBNA durchgeführt werden. Auf die Lymphknoten der Station 5 oder 6 kann durch anteriore Mediastinotomie oder VATS zugegriffen werden.
• Eine präoperative (neo-adjuvante) platinbasierte oder andere Chemotherapie außer der Behandlung des Protokolls ist nicht zulässig. Eine präoperative Strahlentherapie ist nicht zulässig
• Der Patient muss einen ECOG-Leistungsstatus von 0, 1 haben.
• Hämatologie (durchgeführt innerhalb von 14 Tagen vor der Aufnahme und mit Werten innerhalb der unten angegebenen Bereiche): Patienten mit Anämie sollten asymptomatisch und nicht dekompensiert sein. Transfusionen sind zulässig.

Hämoglobin ≥ 9,0 g/dL Absolute Neutrophilenzahl > 1,5 x 109/L oder > 1.500/µl Thrombozyten > 100 x 109/L oder > 100.000/µl

- Biochemie (innerhalb von 14 Tagen vor der Aufnahme und mit Werten innerhalb der unten angegebenen Bereiche): Gesamtbilirubin* innerhalb der normalen institutionellen Grenzen Alkalische Phosphatase < 2,5 x institutionelle Obergrenze des normalen AST (SGOT) und ALT (SGPT) < 2,5 x institutionell Obergrenze der normalen Kreatinin-Clearance > 40 ml/min TSH innerhalb der normalen institutionellen Grenzen

* Gilbert-Syndrom ausgenommen

Die Kreatinin-Clearance ist direkt durch 24-Stunden-Urinproben zu messen oder nach der Cockcroft-Formel zu berechnen:

Frauen: GFR = 1,04 x (140-Alter) x Gewicht in kg Serum-Kreatinin in μmol/l Männer: GFR = 1,23 x (140-Alter) x Gewicht in kg Serum-Kreatinin in μmol/l

• Andere in Abschnitt 6 aufgeführte Untersuchungen müssen innerhalb der angegebenen Fristen durchgeführt worden sein.
• Die Zustimmung des Patienten muss entsprechend den geltenden lokalen und behördlichen Anforderungen eingeholt werden. Jeder Patient muss vor Aufnahme in die Studie eine Einverständniserklärung unterzeichnen, um seine Bereitschaft zur Teilnahme zu dokumentieren.
• Die Patienten müssen für die Behandlung und Nachsorge zugänglich sein. Die Prüfärzte müssen sich vergewissern, dass die in diese Studie eingeschlossenen Patienten für eine vollständige Dokumentation der Behandlung, der unerwünschten Ereignisse und der Nachsorge zur Verfügung stehen.
• Die Protokollbehandlung muss innerhalb von 7 Tagen nach Aufnahme des Patienten beginnen
• Alter von mindestens 18 Jahren.
• Weibliche Probanden müssen entweder ein nicht reproduktives Potenzial haben (d. h. postmenopausal nach Vorgeschichte: ≥ 60 Jahre alt und keine Menstruation für ≥ 1 Jahr ohne alternative medizinische Ursache; ODER Vorgeschichte einer Hysterektomie, ODER Vorgeschichte einer bilateralen Tubenligatur, ODER Vorgeschichte einer bilateralen Ovarektomie) oder bei Studieneintritt einen negativen Serum-Schwangerschaftstest aufweisen.
• Frauen im gebärfähigen Alter, die mit einem nicht sterilisierten männlichen Partner sexuell aktiv sind, oder Männer, die mit Frauen im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind, müssen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden und sich bereit erklären, solche Vorsichtsmaßnahmen für 4 Monate nach der letzten Dosis des Prüfpräparats. Periodische Abstinenz, die Rhythmusmethode und die Entzugsmethode sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit anderen malignen Erkrankungen in der Vorgeschichte, außer: adäquat behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs, kurativ behandelter In-situ-Krebs oder andere kurativ behandelte solide Tumore ohne Anzeichen einer Erkrankung für > 5 Jahre nach Ende der Behandlung und die in der nach Ansicht des behandelnden Arztes kein erhebliches Risiko für ein Wiederauftreten der vorangegangenen Malignität besteht.
• Eine Kombination aus kleinzelligem und nicht-kleinzelligem Lungenkrebs oder Lungenkrebs.
• Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, vaskuläre Thrombose in Verbindung mit Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom, Multiple Sklerose, Vaskulitis oder Glomerulonephritis. HINWEIS: Patienten mit Morbus Basedow und/oder Psoriasis, die innerhalb der letzten zwei Jahre nach Aufnahme keine systemische Therapie benötigten, sind nicht ausgeschlossen.

• Vorgeschichte von primärem Immundefekt, Vorgeschichte einer allogenen Organtransplantation, Anwendung von Immunsuppressiva innerhalb von 28 Tagen nach Aufnahme* oder Vorgeschichte schwerer (Grad 3 oder 4) immunvermittelter Toxizität durch andere Immuntherapie.

  * HINWEIS: Intranasale/inhalative Kortikosteroide oder systemische Steroide, die 10 mg/Tag Prednison oder eine äquivalente Dosis eines alternativen Kortikosteroids nicht überschreiten, sind zulässig.

• Attenuierte Lebendimpfung, die innerhalb von 30 Tagen vor der Aufnahme verabreicht wird.
• Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen Durvalumab oder einen Hilfsstoff.
• Patienten mit unbehandelten und/oder unkontrollierten kardiovaskulären Erkrankungen und/oder symptomatischer Herzfunktionsstörung (instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt innerhalb des Vorjahres oder kardiale ventrikuläre Arrhythmien, die eine Medikation erfordern, atrioventrikuläre Überleitungsstörungen 2. oder 3. Grades in der Anamnese). Patienten mit einer signifikanten kardialen Vorgeschichte sollten, selbst wenn sie kontrolliert sind, innerhalb von 12 Wochen vor der Aufnahme eine LVEF > 50 % aufweisen.
• Gleichzeitige Behandlung mit anderen Prüfpräparaten oder einer Krebstherapie.

• Patienten mit aktiven oder unkontrollierten Infektionen oder mit schweren Krankheiten oder medizinischen Zuständen, die eine Behandlung des Patienten gemäß dem Protokoll nicht zulassen würden. Dies beinhaltet, ist aber nicht beschränkt auf:

  • bekannte Vorgeschichte von Tuberkulose;
  • bekannte akute Hepatitis B oder C durch serologische Untersuchung;
  • bekannte Infektion mit dem Human Immunodeficiency Virus.
• Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis von Durvalumab, mit Ausnahme von intranasalen und inhalativen Kortikosteroiden oder systemischen Kortikosteroiden in physiologischen Dosen, die 10 mg/Tag Prednison nicht überschreiten dürfen, oder eines äquivalenten Kortikosteroids
• Jede frühere Behandlung mit einem PD1- oder PD-L1-Hemmer, einschließlich Durvalumab
• Aktive oder früher dokumentierte entzündliche Darmerkrankung (z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa)
• Bekannte Vorgeschichte einer früheren klinischen Diagnose von Tuberkulose
• Weibliche Probanden, die schwanger sind, stillen oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden
• Jede Bedingung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Bewertung der Studienbehandlung oder die Interpretation der Patientensicherheit oder der Studienergebnisse beeinträchtigen würde