Studio sulla terapia neoadiuvante immunitaria di Durvalumab nel carcinoma polmonare non a piccole cellule in fase iniziale (IONESCO)

Criterio di inclusione:

• Diagnosi istologicamente confermata di carcinoma polmonare primitivo non a piccole cellule.
• Il blocco tissutale della diagnosi deve essere disponibile per l'invio dopo l'inclusione (un vetrino HES e un blocco incluso in paraffina).
• I pazienti devono essere classificati clinicamente come Stadio IB (solo T = 4 cm di dimensione massima, N0), Stadio IIA (T2b,N0) e alcuni di Stadio IIB: (T1-2,N1) e (T3: > 5 cm e ≤ 7 cm di dimensione massima circondati dal polmone o associati a noduli tumorali separati nello stesso lobo ma senza coinvolgimento del mediastino o della parete toracica, o tumori del solco superiore, N0) sulla base della valutazione clinica (8a classificazione TNM, UICC 2015) . In caso di invasione del bronco principale (distanza < 2 cm dalla carena), è necessaria una biopsia della carena. Prima dell'intervento chirurgico e prima dell'inclusione, è necessario eseguire una scansione PET pre-chirurgica del torace e una scansione MRI o TC del cervello, nonché una scansione TC del bacino dell'addome del torace. Se la TC e/o la PET preoperatoria sospettano un coinvolgimento linfonodale mediastinico, deve essere eseguita una stadiazione mediastinica invasiva con mediastinoscopia o EBUS-TBNA. È possibile accedere ai linfonodi della stazione 5 o 6 mediante mediastinotomia anteriore o VATS.
• Non è ammissibile la chemioterapia preoperatoria (neo-adiuvante) a base di platino o altra chemioterapia, ad eccezione del trattamento del protocollo. La radioterapia preoperatoria non è consentita
• Il paziente deve avere un performance status ECOG di 0, 1.
• Ematologia (eseguita entro 14 giorni prima dell'inclusione e con valori compresi negli intervalli specificati di seguito): se anemici, i pazienti devono essere asintomatici e non devono essere scompensati. Le trasfusioni sono consentite.

Emoglobina ≥ 9,0 g/dL Conta assoluta dei neutrofili > 1,5 x 109/L o > 1.500/µl Piastrine > 100 x 109/L o > 100.000/µl

- Biochimica (eseguita entro 14 giorni prima dell'inclusione e con valori compresi negli intervalli specificati di seguito): Bilirubina totale* entro i normali limiti istituzionali Fosfatasi alcalina <2,5 x limite superiore istituzionale del normale AST(SGOT) e ALT(SGPT) <2,5 x istituzionale limite superiore della normale clearance della creatinina > 40 ml/min TSH entro i normali limiti istituzionali

* esclusa la sindrome di Gilbert

La clearance della creatinina deve essere misurata direttamente mediante campionamento delle urine delle 24 ore o calcolata con la formula di Cockcroft:

Femmine: GFR = 1,04 x (140 anni) x peso in kg creatinina sierica in μmol/L Maschi: GFR = 1,23 x (140 anni) x peso in kg creatinina sierica in μmol/L

• Altre indagini dettagliate nella Sezione 6 devono essere state eseguite entro i tempi indicati.
• Il consenso del paziente deve essere ottenuto in modo appropriato in conformità con i requisiti locali e normativi applicabili. Ogni paziente deve firmare un modulo di consenso prima dell'inclusione nello studio per documentare la propria disponibilità a partecipare.
• I pazienti devono essere accessibili per il trattamento e il follow-up. Gli investigatori devono assicurarsi che i pazienti inclusi in questo studio saranno disponibili per la documentazione completa del trattamento, degli eventi avversi e del follow-up.
• Il trattamento del protocollo deve iniziare entro 7 giorni dall'inclusione del paziente
• Età di almeno 18 anni.
• I soggetti di sesso femminile devono essere potenzialmente non riproduttivi (ossia, post-menopausa per anamnesi: ≥60 anni e assenza di mestruazioni da ≥ 1 anno senza una causa medica alternativa; O storia di isterectomia, O storia di legatura delle tube bilaterale, O storia di ovariectomia bilaterale) o deve avere un test di gravidanza su siero negativo al momento dell'ingresso nello studio.
• Le donne in età fertile sessualmente attive con un partner maschile non sterilizzato o gli uomini sessualmente attivi con donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace prima della prima dose del prodotto sperimentale e devono accettare di continuare a utilizzare tali precauzioni per 4 mesi dopo la dose finale del prodotto sperimentale. L'astinenza periodica, il metodo del ritmo e il metodo dell'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.

Criteri di esclusione:

• Pazienti con una storia di altri tumori maligni, ad eccezione di: cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato, cancro in situ trattato in modo curativo o altri tumori solidi trattati in modo curativo senza evidenza di malattia per > 5 anni dopo la fine del trattamento e che, nel parere del medico curante, non presentano un rischio sostanziale di recidiva del precedente tumore maligno.
• Una combinazione di carcinoma polmonare a piccole cellule e non a piccole cellule o tumore carcinoide polmonare.
• Storia di malattia autoimmune, inclusa ma non limitata a miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré, sclerosi multipla, vasculite o glomerulonefrite. NOTA: non sono esclusi i pazienti con malattia di Graves e/o psoriasi che non hanno richiesto terapia sistemica negli ultimi due anni dall'inclusione.

• Anamnesi di immunodeficienza primaria, anamnesi di trapianto di organi allogenici, uso di agenti immunosoppressori entro 28 giorni dall'inclusione* o precedente anamnesi di tossicità immuno-mediata grave (grado 3 o 4) da altra terapia immunitaria.

  * NOTA: sono consentiti corticosteroidi intranasali/inalatori o steroidi sistemici che non superino i 10 mg/die di prednisone o una dose equivalente di un corticosteroide alternativo.

• Vaccinazione viva attenuata somministrata entro 30 giorni prima dell'inclusione.
• Storia di ipersensibilità a durvalumab o a qualsiasi eccipiente.
• Pazienti che hanno manifestato condizioni cardiovascolari non trattate e/o non controllate e/o presentano disfunzione cardiaca sintomatica (angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia, infarto miocardico nell'anno precedente o aritmie cardiache ventricolari che richiedono terapia, anamnesi di difetti di conduzione atrioventricolare di 2° o 3° grado). I pazienti con una storia cardiaca significativa, anche se controllati, dovrebbero avere una LVEF > 50% entro 12 settimane prima dell'inclusione.
• Trattamento concomitante con altri farmaci sperimentali o terapia antitumorale.

• Pazienti con infezioni attive o non controllate o con gravi malattie o condizioni mediche che non consentirebbero la gestione del paziente secondo il protocollo. Questo include ma non è limitato a:

  • precedente storia nota di tubercolosi;
  • epatite acuta B o C nota mediante valutazione sierologica;
  • nota infezione da virus dell'immunodeficienza umana.
• Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 28 giorni prima della prima dose di durvalumab, con l'eccezione di corticosteroidi intranasali e inalatori o corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche, che non devono superare i 10 mg/die di prednisone o un corticosteroide equivalente
• Qualsiasi precedente trattamento con un inibitore PD1 o PD-L1, incluso durvalumab
• Malattia infiammatoria intestinale attiva o precedentemente documentata (ad es. morbo di Crohn, colite ulcerosa)
• Storia nota di precedente diagnosi clinica di tubercolosi
• Soggetti di sesso femminile in gravidanza, allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non utilizzano un metodo efficace di controllo delle nascite
• Qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, interferirebbe con la valutazione del trattamento in studio o l'interpretazione della sicurezza del paziente o dei risultati dello studio