Probiotiques pour les changements modiques chez les patients lombalgiques

Informations générales sur la préparation de l'essai La bactérie Lactobacillus rhamnosus GG est un bâtonnet anaérobie à Gram positif qui, entre autres, fait partie de la flore intestinale normale de l'organisme. Dans l'intestin, les bactéries décomposent les glucides pour former de l'acide lactique. La bactérie est tolérante aux conditions de pH bas.

Les Lactobacillus rhamnosus sont utilisés dans la transformation industrielle des produits laitiers, et médicalement comme probiotique afin d'équilibrer la flore intestinale naturelle.

Lactobacillus rhamnosus est considéré comme très sûr et a été utilisé pendant la grossesse dans plusieurs études [1, 2]. Cependant, deux cas de septicémie ont été rapportés lors de l'utilisation de ce probiotique [1, 2], un cas chez un patient diabétique et un cas chez un patient opéré du cœur.

Objectif Dans une étude randomisée contrôlée contre placebo

• Examiner s'il y a des effets d'un traitement prolongé avec des probiotiques chez les patients souffrant de douleurs dorsales prolongées et de modifications Modic de type 1 dans la colonne lombaire.
• Examiner s'il est possible de mesurer une modification de l'activité immunologique en relation avec le traitement et si cette modification est liée au traitement par probiotiques.
• Examiner si les changements Modic de type 1 se transforment différemment sur l'imagerie par résonance magnétique (IRM) au cours de la première année chez les participants recevant des probiotiques par rapport aux participants qui n'en ont pas reçu.

Hypothèses

1. Cette étude pourra montrer l'effet de 100 jours de traitement continu avec Lactobacillus rhamnosus GG chez les participants souffrant de maux de dos depuis plus de 3 mois et de modifications Modic de type 1.
2. Il peut être démontré qu'il existe une différence dans l'activité du système immunitaire mesurée par l'interleukine 6 (IL-6), l'interleukine 10 (IL-10) et le TNF-alpha selon que les participants ont été traités avec un placebo ou Lactobacillus rhamnosus GG.
3. Sur l'IRM, les changements de Modic dans le groupe probiotique passeront plus souvent du type 1 au type 2 par rapport au groupe témoin au cours de la première année.

Contexte Les modifications modiques (CM) sont des modifications inflammatoires des plaques terminales des vertèbres, également appelées œdème des plaques terminales [3]. Les MC surviennent à une médiane de 6 % dans la population générale et à une médiane de 43 % dans les populations cliniques du secteur secondaire [4]. Chez les patients en arrêt de travail faire pour les lombalgies MC est détecté dans 60% [5]. Les changements peuvent être vus sur l'IRM, mais pas sur les rayons X [3].

MC surviennent plus fréquemment chez les patients qui ont eu une hernie discale et surviennent rarement lorsqu'il n'y a pas de changements dégénératifs dans les disques [6, 7]. Ils surviennent généralement au niveau de L4-5 et L5-S1 et plus fréquemment avec l'âge comme des changements dégénératifs [6].

Les MC sont divisés en types 1, 2 et 3, ces derniers étant rares. La classification est basée sur l'histologie et la configuration sur l'imagerie IRM [3, 7]. Histologiquement, les fissures et la granulation du plateau vertébral caractérisent le type 1. Dans le type 2, la destruction de la plaque d'extrémité est plus prononcée et il existe une dégénérescence graisseuse s'étendant dans la moelle osseuse. Dans le type 3, il existe une sclérose du tissu osseux, également visible aux rayons X, mais qui peut également avoir une autre cause. En IRM, les changements de type 1 sont une signalisation faible sur les séquences pondérées en T1 et une signalisation élevée sur les séquences pondérées en T2, tandis que les changements de type 2 sont une signalisation élevée dans les deux séquences. Les changements de type 3 apparaissent comme une signalisation faible sur les séquences pondérées en T1 et en T2 [8]. De plus, il existe des changements Modic dits de type mixte avec à la fois les types 1 et 2 dans la même lésion. Enfin, les types 1 et 2 peuvent survenir dans des vertèbres différentes chez un même patient [9]. Le type 2 est généralement observé plus souvent, mais peut également être moins fréquent chez certaines populations de patients. Selon la littérature, environ 40 % des MC de type 1 se transforment en type 2, jusqu'à 20 % peuvent disparaître à nouveau et 40 à 50 % sont restés stables ou ont augmenté de taille pendant 1 à 2 ans. Les types 2 et 3 peuvent rester inchangés, disparaître ou passer à un type différent. Les changements majeurs restent plus stables que les petits changements [9]. Il a été démontré que le type 1, y compris le type mixte, peut entraîner de graves modifications dégénératives [10].

Dans les études transversales, les MC sont plus étroitement associées à la douleur que d'autres modifications dégénératives de la colonne vertébrale, en particulier de type 1 [11, 12]. Les patients atteints de MC de type 1 se réveillent plus souvent la nuit à cause de la douleur et sont souvent gênés par plus d'une heure de raideur matinale (mal de dos inflammatoire). Ils ressentent aussi souvent des douleurs en extension [13]. Il y a eu trois études publiées incluant des patients atteints de MC de type 1 montrant clairement que le MC de type 1 est associé à un mauvais pronostic à un an en ce qui concerne l'invalidité et la douleur [7, 11, 16], et les changements de Modic se sont avérés être un facteur indépendant. facteur de risque d'épisode sévère de rachialgie [17]. Les autres manifestations dégénératives ne semblent guère altérer le pronostic [14]. Enfin, les chercheurs ont montré que le MC de type 1 est associé à un risque accru de retour au travail infructueux également lorsqu'il est ajusté pour d'autres facteurs de risque établis [5]. Une autre étude de cohorte n'a montré aucune signification pronostique de MC probablement en raison d'une faible prévalence de MC dans cette étude (14 %) [15].

Traitement antérieur du MC Étant donné que les MC représentent des zones d'inflammation, il a été recommandé que les patients atteints de MC soient moins actifs physiquement et évitent la charge de poids [16]. Cependant, une étude prospective contrôlée n'a pas montré de différences de douleur et de fonction après un programme axé sur le repos, par rapport au programme d'entraînement actif habituel pour les lombalgies, c'est pourquoi ce conseil n'est plus pertinent [17].

Il existe des rapports casuistiques sur l'effet temporaire du traitement par corticoïdes, soit sous forme de comprimés ou d'injection dans le disque, mais aucune étude contrôlée [13]. Certaines études de cohorte rétrospectives [18, 19] ont suggéré un meilleur effet de la chirurgie du dos chez les patients de type 1 par rapport aux autres patients, mais d'autres études ont suggéré un taux de guérison plus faible [9, 23]. Il n'existe pas d'études prospectives randomisées sur ce sujet.

Hypothèse d'infection Il n'y a aucune preuve de bactéries dans MC [20], mais il existe des preuves d'un nombre accru de cellules immunoréactives au TNF dans les modifications de type 1 par rapport aux modifications de type 2 [25].

Certaines études ont identifié des bactéries dans le tissu discal chez jusqu'à 50 % des patients subissant une intervention chirurgicale pour une hernie discale, le plus souvent Proprionibacterium acnes, qui est généralement une bactérie bénigne de la peau [21]. Ces résultats ont conduit à l'hypothèse d'une infection de bas grade comme cause possible de MC, car il a été démontré que la hernie discale est un facteur de risque de survenue ultérieure de MC.

Une étude non contrôlée a suggéré un effet du traitement Bioclavid [22], un médicament couramment utilisé à base d'amoxicilline et d'acide clavulanique, qui est couramment utilisé pour l'exacerbation de la maladie pulmonaire obstructive chronique. Janvier 2013, les résultats d'un essai clinique randomisé en double aveugle avec un suivi d'un an ont été publiés sur 160 patients atteints de MC de type 1 montrant l'efficacité du traitement par Bioclavid, 1 comprimé deux fois par jour pendant 100 jours. Il n'y avait que des différences modérées dans la douleur et la fonction au cours de la période de traitement avec des antibiotiques, mais une différence croissante entre le groupe d'intervention et le groupe témoin au cours de la période de suivi des 9 mois suivants [16]. La durée du traitement a été choisie de manière pragmatique à partir de la pratique actuelle chez les patients atteints de spondylodiscite. Cependant, les patients Modic n'ont pas de fièvre ni de vitesse de sédimentation élevée. Étaient inclus uniquement les patients avec une hernie discale vérifiée depuis ½ à 2 ans, les patients souffrant de douleur depuis plus de 6 mois et l'intensité de la douleur dorsale au cours des 2 dernières semaines ≥ 6 sur 10. Plus de la moitié des patients avaient des effets secondaires gastro-intestinaux, mais il n'y avait pas d'effets indésirables graves.

L'impact très modeste des antibiotiques au cours des 100 premiers jours, mais l'effet prononcé par la suite au cours de la période de suivi, a donné aux chercheurs actuels des raisons de supposer que l'effet du traitement n'était pas causé par le traitement antibiotique lui-même, mais plutôt par les changements conséquents de la flore intestinale. Habituellement, l'effet du traitement antibiotique dans les infections se produit plus rapidement.

Activation du système immunitaire L'IL-6 est un marqueur de l'inflammation, et l'IL-6 plasmatique peut être augmentée à la fois par des infections et par une activation auto-immune [23]. Des études récentes suggèrent que l'IL-6 par dégénérescence discale joue un rôle dans l'interaction avec d'autres cytokines, notamment l'IL-1 et le TNF-alpha [24], et en particulier pour l'activation des macrophages [25]. Une étude transversale chez des patients lombalgiques a montré une association entre concentration d'IL-6, douleur et mauvaise qualité du sommeil [26]. En mesurant les changements dans les niveaux d'IL-6 par rapport au traitement avec des probiotiques ou un placebo, les chercheurs pourront voir si les probiotiques peuvent réduire la production globale d'IL-6 et de TNF-alpha dans le corps et augmenter la production d'IL-10. Les chercheurs soupçonnent que l'IL-6 et le TNF-alpha diminueront après le début du traitement probiotique, et qu'ils augmenteront à nouveau après l'arrêt du traitement avec les probiotiques, contrairement à l'IL-10.

Conclusion Les chercheurs considèrent qu'il est important de clarifier si la thérapie probiotique a un effet cliniquement pertinent sur l'invalidité et la douleur chez les patients présentant des changements Modic de type 1, et si cela entraînera des changements détectables dans les marqueurs de l'inflammation et des modifications des changements Modic au fil du temps. Un résultat positif peut ouvrir la voie à un traitement alternatif efficace, à faible risque et peu coûteux.

Sélection du probiotique Le produit probiotique Dicoflor ® (Pharma Force Aps) est utilisé, car il contient Lactobacillus rhamnosus GG, la souche bactérienne la plus couramment utilisée dans les essais cliniques. Chaque gélule contient 6 milliards de bactéries lactiques. La dose recommandée est de 1 gélule deux fois par jour. L'effet de ce complément alimentaire a été étudié chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde [32] et démontré comme un effet sur le TNF-α et l'IL-8 [27-29]. La souche bactérienne a été utilisée chez les enfants atteints de dermatite atopique, avec un effet démontré sur l'IL-10 [30]. De plus, l'effet sur le système immunitaire a été étudié chez des adultes en bonne santé [31].

Conception de méthodes

Étude contrôlée cliniquement en double aveugle randomisée avec un suivi de 3, 6 et 12 mois et 2 bras :

1. Groupe 1 : Probiotique Dicoflor® deux fois par jour pendant 100 jours
2. Groupe 2 : Placebo deux fois par jour pendant 100 jours

Randomisation La randomisation par bloc automatisée basée sur le Web a été établie par le gestionnaire de données Jakob Hjort et créée dans la base de données RedCap, appartenant au département de médecine clinique du département de l'université d'Aarhus. Une seule personne, l'assistante de projet PhD Nanna Rolving, Centre de diagnostic, Hôpital régional de Silkeborg, connaît le code de randomisation.

Emplacement Spine Center (l'unité de recherche), centre de diagnostic, hôpital régional de Silkeborg.

Ole Kudsk Jensen, MD PhD est sponsor-investigateur. Un jeune médecin (MHA) est en charge de la mise en œuvre pratique du projet, qui est prévu dans le cadre d'un doctorat.

Les participants à l'étude sont recrutés parmi les patients référés au Spine Center de l'hôpital régional de Silkeborg, comprenant l'unité chirurgicale (K-RYG), l'unité médicale (M-RYG) et l'unité de recherche (F-RYG). Après avoir reçu l'intervention habituelle au Centre du Rachis (intervention chirurgicale non indiquée), les patients sont informés de l'étude et reçoivent une information écrite avec un numéro de téléphone leur permettant de contacter l'Unité de Recherche, s'ils sont intéressés à participer à l'étude. La plupart des participants sont recrutés au sein de l'unité médicale qui prend en charge la grande majorité des patients du Spine Center.

Habituellement, une IRM de la colonne lombaire est disponible lorsqu'une recommandation d'un médecin généraliste est reçue. Si l'IRM n'est pas disponible, elle sera généralement commandée par un médecin du Spine Center pour clarifier l'état en relation avec les résultats cliniques.

Les interventions habituelles du M-RYG et du F-RYG sont très similaires. Les patients remplissent un questionnaire. Un médecin, un chiropraticien ou un physiothérapeute, qui procède ensuite à un examen clinique du dos, recueille les antécédents médicaux. Les enjeux cliniques et les images IRM sont discutés entre médecin, chiropraticien et physiothérapeute. S'il y a un besoin d'autres tests ou d'imagerie, cela est commandé. Dans M-RYG et F-RYG, les patients reçoivent des informations générales sur les maux de dos, y compris à la fois la mauvaise corrélation générale entre l'imagerie et la douleur, l'importance de l'exercice, de l'exercice général ou de l'entraînement, et enfin que les facteurs psychologiques peuvent avoir un impact sur les maux de dos. Des considérations sont faites pour savoir si le traitement médical de la douleur doit être ajusté et si l'évaluation par un chirurgien doit être envisagée.

L'IRM est évaluée par le médecin examinateur et discutée avec un médecin affilié du service de radiologie de l'hôpital régional de Silkeborg [32].

Lorsque le patient a reçu l'intervention habituelle en M-RYG, F-RYG ou en K-RYG, et que des modifications Modic de type 1 ou Modic mixte ont été identifiées sur l'IRM du rachis lombaire, le patient est informé que cette modification structurelle peut être un facteur contribuant à la douleur et peut prolonger la douleur et l'incapacité. Le patient est alors informé du projet Modic en cours et se voit offrir la possibilité d'y participer. Si le patient exprime son intérêt à participer, il reçoit des informations écrites sur l'étude. Les informations comprennent le numéro de téléphone du secrétariat du F-Ryg. Il est conseillé au patient de contacter si le secrétariat après avoir pris connaissance de l'information s'il est toujours intéressé.

Lorsque le patient téléphone au secrétariat du F-RYG, une visite au F-RYG est prévue pour finalement décider si les critères d'inclusion et d'exclusion sont remplis. Lors d'une réunion au F-RYG, les informations sur les participants sont discutées. Si le patient est toujours intéressé et qu'il n'y a pas de critères d'exclusion, un dossier médical et un examen clinique du dos sont réalisés. Par la suite, un échantillon de sang est prélevé. Ensuite, le patient est examiné et guidé par le physiothérapeute concernant le plan d'activité physique. Si les tests de laboratoire sont normaux et qu'il n'y a pas de critères d'exclusion, et que tous les critères d'inclusion sont remplis, un formulaire de consentement est signé et le participant est inclus dans l'étude.

Le médecin s'assure que le participant reçoive une information adéquate sur les maux de dos en général et spécifiquement en lien avec la situation du patient. La prise en charge médicale de la douleur est ajustée si nécessaire.

Le niveau de fonction est enregistré (distance de marche auto-évaluée, temps maximum assis, douleurs nocturnes). La mobilité de la colonne vertébrale est mesurée (Schober modifié, flexion latérale, flexion vers l'arrière) et il est enregistré s'il existe des signes de compression des racines nerveuses.

Le patient est informé de la possibilité d'une évaluation par un chirurgien pendant la période d'étude, en cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration de l'état. Les indications de référence à un chirurgien respectent les directives.

Si le patient est en congé de maladie, il est conseillé à la personne de reprendre son travail lorsque cela est possible. Aucun gestionnaire de cas n'est désigné.

Le physiothérapeute enregistre la perte de fonctionnement auto-évaluée en pourcentage et évalue la réponse à la douleur lors des tests afin de s'assurer que le patient est correctement informé des exercices spécifiques, de l'exercice en général et des principes de "rythme".

Un rendez-vous de suivi avec le physiothérapeute est fixé après 14 jours. Les données cliniques sont enregistrées dans des calendriers.

Distribution de gélules avec compléments alimentaires / placebo Après randomisation, les gélules sont remises au participant sous blister, et l'observance est consignée dans un journal. Il est conseillé aux participants de prendre les gélules à 08 et 18 au moment des repas, et il est recommandé de conserver les plaquettes alvéolées vidées. Il est recommandé de conserver les gélules au réfrigérateur. Ils peuvent également être conservés à température ambiante. Les gélules sont conçues de manière à ce que les gélules placebo ne puissent pas être distinguées des gélules actives.

Le participant est déconseillé d'utiliser d'autres préparations contenant d'autres bactéries lactiques, par exemple Paraghurt ou Idoform.

Données de base en plus des résultats cliniques Données du questionnaire : avant l'examen clinique par le médecin et le physiothérapeute, un questionnaire complet est rempli comprenant des questions sur les douleurs dorsales et les douleurs dans les jambes au cours des 14 jours précédents [33], les limitations de la fonction le jour de l'examen [34] , éventuellement chirurgie antérieure pour hernie discale, évitement de la peur, travail, éventuellement arrêt maladie et durée, questions sur la cause perçue de la douleur, questions sur l'exercice pendant les loisirs, le type de logement, les symptômes psychologiques, la consommation de tabac et d'alcool et l'utilisation de la douleur médicament. La réponse à ces questions a déjà été démontrée comme étant importante pour le pronostic [35, 36].

Suivi Généralement : si des symptômes d'irritation des racines nerveuses surviennent pendant l'étude, le participant peut contacter l'unité de recherche pour une évaluation clinique supplémentaire.

Après 14 jours : Le physiothérapeute fait des ajustements au programme d'exercices. De plus, des échantillons de sang sont prélevés.

Après 102 jours : Le participant rencontre l'infirmière du projet et rend les plaquettes alvéolées vidées, remplit un questionnaire (douleur, fonction, éventuellement autre traitement) et des échantillons de sang sont prélevés.

6 mois après le début du traitement, l'infirmière du projet enregistre le niveau de douleur et la fonction par téléphone ou par courrier.

12 mois après le début du traitement, le participant se présente pour une nouvelle consultation comprenant un questionnaire, des analyses de sang et un nouveau bilan clinique standardisé. Une nouvelle IRM est commandée de la colonne lombaire pour évaluer dans quelle mesure le changement de type Modic 1 précédemment diagnostiqué est inchangé ou a changé.

Une fois le projet terminé, les modifications de l'IRM seront décrites de manière standardisée [38] au départ et 1 an sans connaissance des informations cliniques et du groupe d'intervention (description en aveugle).

Le statut vis-à-vis des arrêts maladie est déterminé à partir de la base de données DREAM [37].

Tests sanguins:

Des échantillons de sang sont prélevés avant le début du traitement, en partie comme tests de routine en ce qui concerne l'inclusion, en partie comme échantillons de projet, qui sont ensuite congelés. Les tests de routine comprennent : CRP, hémoglobine, globules blancs, plaquettes, créatinine, ALAT, phosphatase alcaline, albumine.

Prélèvements sanguins pour la biobanque : IL-6, IL-1 0 et TNF-alpha et un échantillon supplémentaire pour référence future et éventuelles analyses complémentaires.

De même, des prélèvements sanguins supplémentaires sont effectués après 14 jours, 102 jours et 1 an.

Au total, 4 x 7 ml de sang sont prélevés pour les tests de routine et 4 x 6 ml pour les échantillons du projet. Les échantillons du projet sont stockés dans la biobanque et détruits à la fin de l'étude complète incluant la période de recherche.

Enregistrement des effets indésirables possibles Les effets secondaires indésirables ou les effets secondaires possibles sont enregistrés comme un événement indésirable dans RedCap et signalés au comité d'éthique.

Il n'y a pas de résumé de produit disponible, car le produit est enregistré en tant que complément alimentaire. Il n'y a pas d'effets secondaires connus lors de l'utilisation du produit chez les personnes dont le système immunitaire fonctionne normalement. Par conséquent, tout effet secondaire potentiel sera un effet secondaire inattendu.

Les infections au cours de l'étude sont évaluées et traitées par le médecin généraliste comme d'habitude. Si le participant est admis à l'hôpital pour infection, l'unité de recherche doit être contactée afin d'évaluer éventuellement les précautions. S'il y a une infection et une bactériémie avec des bactéries intestinales ou des bactéries lactiques, le médicament sera arrêté et le code de randomisation brisé. Le cas sera signalé au comité d'éthique. La causalité possible doit être évaluée avant la levée de l'aveugle.

Les effets secondaires et l'arrêt éventuel de la préparation sont enregistrés dans le journal et dans RedCap, qui est utilisé comme « formulaire de rapport de cas ».

Analyse des données Les données sont rendues anonymes, de sorte que chaque patient ne peut être identifié que par un numéro de série.

Calcul de la puissance Le calcul de la puissance est basé sur les résultats de l'étude contrôlée contre placebo [16] et sur l'hypothèse qu'un traitement avec des probiotiques sera moins efficace qu'un traitement avec des antibiotiques.

La variation des valeurs médianes de la fonction dans le groupe d'intervention et le groupe témoin à 1 an était de 8 et 1, respectivement, dans l'étude mentionnée précédemment. On a supposé que les valeurs moyennes n'étaient pas différentes des valeurs médianes. Les écarts-types n'étaient pas précisés dans l'article [16], seuls les interquartiles qui étaient comparables aux données d'une précédente étude réalisée par les investigateurs [5]. L'écart type était de 6,3 dans cette étude. En utilisant un écart type de 6,5, un changement cliniquement pertinent a été estimé à 5 au lieu de 8.

Le calcul de la force a été effectué par STATA [38] (β = 0,8, α = 0,05) : nécessitant 42 patients dans chaque groupe, pour pouvoir détecter une différence de « 5 » dans le fonctionnement après 1 an par rapport à « 1 » dans le contrôle groupe. En supposant un taux d'abandon de 10 %, il faudra un groupe de 47 personnes.

analyses statistiques

Résultat primaire:

1) La différence entre la fonction à 1 an et la ligne de base est analysée par un test t non apparié, si les données sont normalement distribuées, et avec le test de Wilcoxon pour les données non appariées, si les données ne sont pas normalement distribuées.

Résultat secondaire :

1. La proportion avec une perte de fonction minimale est comparée au test Chi 2.
2. Et 3) sont analysés par test t non apparié ou test de Wilcoxon pour les données non appariées, selon que les données sont normalement distribuées.

4) À analyser avec le test de Wilcoxon pour les données non appariées. 5) Comparé par le test Chi 2. 6) La différence du nombre d'opérés est testée avec le test exact de Fisher, les chiffres sont supposés être petits.

7) Le changement le plus significatif est la diminution ou l'augmentation des taux d'IL-6 respectivement après le début du traitement et après l'arrêt du traitement, qui est testée avec un test t apparié au sein des groupes et un test t non apparié entre les groupes, éventuellement avec un test de Wilcoxon, si les données ne sont pas distribuées normalement.

8) Et 9, 10) Comparé par le test Chi 2.

Un principe d'« intention de traiter » sera utilisé, ce qui signifie que tous les patients randomisés sont inclus dans l'analyse, indépendamment de leur observance du traitement ou si une opération était nécessaire. En cas de manque de données de suivi, des données de référence seront saisies (dernière observation reportée).

Un seuil de signification de 5 % sera utilisé.

Considérations éthiques Il est considéré comme conforme aux bonnes normes éthiques de proposer la participation à un essai randomisé portant sur une préparation généralement bien tolérée et pouvant être efficace, et comme alternative à une antibiothérapie prolongée, utilisée dans certains endroits et pas sans risque.

Il existe de bonnes preuves que les patients présentant des modifications Modic de type 1 courent un risque plus élevé que les autres patients souffrant de douleurs dorsales de douleur persistante et d'invalidité, voire de problèmes de retour au travail. Cette dernière revêt une importance particulière, non seulement pour la qualité de vie mais aussi économiquement, tant pour le patient individuel que pour la société. On peut estimer qu'environ 20 % des patients référés aux soins de santé secondaires présentent des changements Modic de type 1, et on estime qu'au moins 20 000 patients sont référés dans les hôpitaux au Danemark, en raison de douleurs lombaires. Cela peut impliquer qu'une thérapie avec un effet cliniquement pertinent peut être proposée à environ 4 000 patients par an au Danemark.

Examen et approbations Demande d'approbation par le comité d'éthique de la recherche, Central Jutland, et l'expérience signalée à www.ClinicalTrials.gov et l'Agence de protection des données. Le ministère de la Santé a annoncé que l'essai ne devrait pas être mené comme un essai de médicament et qu'il n'y a donc pas besoin de supervision de l'unité GCP.

Calendrier L'inclusion des participants a commencé en janvier 2016, et à ce jour (fin mars 2017) 91 participants ont été inclus. Le suivi d'un an de tous les participants se terminera en avril 2018. L'analyse des données et la rédaction d'articles sont prévues en 2018-2019.