Пробиотики для модических изменений у пациентов с болью в пояснице

Исходная информация о подготовке к испытанию Бактерии Lactobacillus rhamnosus GG представляют собой анаэробные грамположительные палочки, которые, помимо прочего, входят в состав нормальной кишечной флоры организма. В кишечнике бактерии расщепляют углеводы с образованием молочной кислоты. Бактерии устойчивы к условиям низкого pH.

Lactobacillus rhamnosus используются при промышленной переработке молочных продуктов и в медицине в качестве пробиотика для балансировки естественной кишечной флоры.

Lactobacillus rhamnosus считается очень безопасным и использовался во время беременности в нескольких исследованиях [1, 2]. Однако сообщалось о двух случаях сепсиса при использовании этого пробиотика [1, 2], один случай у пациента с диабетом и один случай у пациента после операции на сердце.

Цель В плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании

• Изучить, есть ли эффекты длительного лечения пробиотиками у пациентов с длительной болью в спине и изменениями Modic 1 типа в поясничном отделе позвоночника.
• Изучить, можно ли измерить изменение иммунологической активности в связи с лечением и связано ли это изменение с лечением пробиотиками.
• Изучить, трансформируются ли изменения Modic типа 1 по-разному при магнитно-резонансной томографии (МРТ) в течение первого года у участников, получающих пробиотики, по сравнению с участниками, которые не получали пробиотики.

Гипотезы

1. Это исследование сможет показать эффект 100-дневного непрерывного лечения Lactobacillus rhamnosus GG у участников с болью в спине продолжительностью более 3 месяцев и изменениями Модика 1 типа.
2. Можно показать, что существует разница в активности иммунной системы, измеренной интерлейкином 6 (ИЛ-6), интерлейкином 10 (ИЛ-10) и ФНО-альфа, в зависимости от того, получали ли участники плацебо или Lactobacillus rhamnosus GG.
3. На МРТ изменения Модика в группе пробиотиков чаще будут меняться с 1-го на 2-й тип по сравнению с контрольной группой в течение первого года.

Изменения Модика (MC) представляют собой воспалительные изменения замыкательных пластинок позвонков, также известные как отек замыкательных пластинок [3]. СК встречаются в среднем в 6% в общей популяции и в среднем в 43% в клинических популяциях вторичного сектора [4]. У больных, находящихся на больничном до поясничного отдела спины, МЦ выявляется в 60% [5]. Изменения видны на МРТ, но не на рентгене [3].

МК чаще возникают у пациентов, перенесших грыжу диска, и редко возникают при отсутствии дегенеративных изменений в дисках [6, 7]. Обычно они возникают на уровне L4-5 и L5-S1 и чаще при возрастных дегенеративных изменениях [6].

МК делятся на 1, 2 и 3 типы, причем последние встречаются редко. Классификация основана на гистологии и конфигурации МРТ [3, 7]. Гистологически трещины и грануляции в концевой пластинке характеризуют тип 1. При 2-м типе деструкция замыкательной пластинки более выражена и имеет место жировая дистрофия, распространяющаяся в костный мозг. При 3 типе наблюдается склерозирование костной ткани, которое также видно на рентгенограммах, но может иметь и другую причину. На МРТ изменения типа 1 характеризуются низкой сигнализацией на Т1-взвешенных последовательностях и высокой сигнализацией на Т2-взвешенных последовательностях, тогда как изменения типа 2 характеризуются высокой сигнализацией в обеих последовательностях. Изменения типа 3 проявляются как низкая сигнализация как на T1-, так и на T2-взвешенных последовательностях [8]. Кроме того, существуют так называемые изменения Modic смешанного типа, при которых оба типа 1 и 2 находятся в одном и том же поражении. Наконец, тип 1 и тип 2 могут встречаться в разных позвонках у одного и того же пациента [9]. Тип 2 обычно наблюдается чаще, но также может встречаться реже в некоторых группах пациентов. По данным литературы около 40% СК 1-го типа переходят во 2-й тип, до 20% могут снова исчезнуть, а 40-50% остаются стабильными или увеличиваются в размерах в течение 1-2 лет. Тип 2 и 3 могут остаться без изменений, исчезнуть или измениться на другой тип. Крупные изменения остаются более стабильными, чем мелкие изменения [9]. Показано, что тип 1, в том числе смешанный, может приводить к выраженным дегенеративным изменениям [10].

В поперечных исследованиях СК более тесно связаны с болью, чем другие дегенеративные изменения позвоночника, особенно 1-го типа [11, 12]. Пациенты с СК 1 типа чаще просыпаются ночью из-за болей и часто их беспокоит более чем часовая утренняя скованность (воспалительная боль в спине). Они также часто испытывают боль при разгибании [13]. Опубликованы три исследования, включающие пациентов с СК 1-го типа, ясно показывающие, что СК 1-го типа ассоциирован с неблагоприятным однолетним прогнозом в отношении инвалидности и боли [7, 11, 16], а изменения Модика, как было показано, являются независимым фактор риска тяжелого эпизода боли в спине [17]. Другие дегенеративные проявления едва ли влияют на прогноз [14]. Наконец, исследователи показали, что СК типа 1 связан с повышенным риском неудачного возвращения к работе, в том числе с поправкой на другие установленные факторы риска [5]. Другое когортное исследование не показало прогностической значимости СК, вероятно, из-за низкой распространенности СК в этом исследовании (14%) [15].

Предшествующее лечение СК. Поскольку СК представляют собой области воспаления, пациентам с СК рекомендуется быть менее физически активными и избегать весовых нагрузок [16]. Однако контролируемое проспективное исследование не показало различий в боли и функции после программы, ориентированной на отдых, по сравнению с обычной активной программой тренировок при болях в пояснице, поэтому этот совет больше не актуален [17].

Имеются казуистические сообщения о временном эффекте лечения кортикостероидами в виде таблеток или инъекций в межпозвонковый диск, но нет контролируемых исследований [13]. Некоторые ретроспективные когортные исследования [18, 19] показали лучший эффект операции на спине у пациентов с типом 1 по сравнению с другими пациентами, но другие исследования показали более низкую скорость заживления [9, 23]. Рандомизированных проспективных исследований по этому вопросу нет.

Инфекционная гипотеза Нет данных о наличии бактерий в СК [20], но есть данные о повышенном количестве TNF-иммунореактивных клеток при изменениях 1-го типа по сравнению с изменениями 2-го типа [25].

Некоторые исследования выявили бактерии в ткани диска у 50% пациентов, перенесших операцию по поводу грыжи диска, чаще всего Proprionibacterium acnes, которая обычно является доброкачественной кожной бактерией [21]. Эти результаты привели к гипотезе о слабой инфекции как возможной причине СК, поскольку было показано, что грыжа диска является фактором риска последующего возникновения СК.

Неконтролируемое исследование предположило эффект лечения Биоклавидом [22], широко используемым препаратом амоксициллина и клавулановой кислоты, который обычно используется при обострении хронической обструктивной болезни легких. В январе 2013 г. были опубликованы результаты двойного слепого рандомизированного клинического исследования с последующим наблюдением в течение 1 года с участием 160 пациентов с СК 1 типа, показавшие эффективность лечения препаратом Биоклавид по 1 таблетке 2 раза в сутки в течение 100 дней. Были только умеренные различия в боли и функции в период лечения антибиотиками, но возрастающая разница между экспериментальной и контрольной группой в течение периода наблюдения в течение следующих 9 месяцев [16]. Продолжительность лечения выбиралась прагматично исходя из современной практики лечения больных спондилодисцитом. Однако у пациентов Modic нет лихорадки или повышенной скорости оседания. Включены только пациенты с верифицированной грыжей диска ½-2 года назад, пациенты с болью продолжительностью более 6 месяцев и интенсивностью болей в спине в предыдущие 2 недели ≥ 6 из 10. Более чем у половины пациентов отмечались побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, но серьезных побочных эффектов не было.

Весьма скромное воздействие антибиотиков в течение первых 100 дней, но впоследствии выраженный эффект в течение последующего периода, дало исследователям основания предположить, что лечебный эффект был вызван не самой терапией антибиотиками, а, скорее, последующими изменениями кишечная флора. Обычно эффект лечения антибиотиками при инфекциях наступает более стремительно.

Активация иммунной системы ИЛ-6 является маркером воспаления, а уровень ИЛ-6 в плазме может повышаться как при инфекциях, так и при аутоиммунной активации [23]. Недавние исследования предполагают, что ИЛ-6 при дегенерации диска играет роль во взаимодействии с другими цитокинами, особенно ИЛ-1 и ФНО-альфа [24], и, в частности, для активации макрофагов [25]. Поперечное исследование у пациентов с болью в пояснице показало связь между концентрацией ИЛ-6, болью и плохим качеством сна [26]. Измеряя изменения уровней ИЛ-6 по отношению к лечению пробиотиками или плацебо, исследователи смогут увидеть, могут ли пробиотики снизить общую выработку ИЛ-6 и ФНО-альфа в организме и увеличить выработку ИЛ-10. Исследователи подозревают, что ИЛ-6 и ФНО-альфа снизятся после начала лечения пробиотиками и снова повысятся после прекращения лечения пробиотиками, в отличие от ИЛ-10.

Заключение Исследователи считают важным выяснить, оказывает ли пробиотическая терапия клинически значимое влияние на инвалидность и боль у пациентов с изменениями Modic 1 типа, и приведет ли это к обнаруживаемым изменениям маркеров воспаления и модификациям изменений Modic с течением времени. Положительный результат может открыть путь к альтернативному эффективному лечению с низким риском и низкой стоимостью.

Выбор пробиотика Используется пробиотический продукт Дикофлор ​​® (Pharma Force Aps), так как он содержит Lactobacillus rhamnosus GG, штамм бактерий, наиболее часто используемый в клинических испытаниях. Каждая капсула содержит 6 миллиардов молочнокислых бактерий. Рекомендуемая доза составляет 1 капсулу два раза в день. Эффект этой пищевой добавки был изучен у пациентов с ревматоидным артритом [32] и продемонстрирован как влияние на TNF-α и IL-8 [27-29]. Бактериальный штамм был использован для лечения детей с атопическим дерматитом с продемонстрированным эффектом на ИЛ-10 [30]. Кроме того, влияние на иммунную систему изучалось у здоровых взрослых [31].

Дизайн методов

Рандомизированное двойное слепое клинически контролируемое исследование с последующим наблюдением через 3, 6 и 12 месяцев и 2 группы:

1. Группа 1: Пробиотик Дикофлор® два раза в день в течение 100 дней.
2. Группа 2: плацебо два раза в день в течение 100 дней.

Рандомизация Автоматизированная блочная веб-рандомизация была создана менеджером данных Якобом Хьортом и создана в базе данных RedCap, принадлежащей кафедре клинической медицины Орхусского университета. Код рандомизации знает только один человек, ассистент проекта Нанна Ролвинг из Диагностического центра региональной больницы Силькеборг.

Расположение Центр позвоночника (исследовательский отдел), Диагностический центр, Региональная больница Силькеборг.

Оле Кудск Йенсен, доктор медицинских наук, является спонсором-исследователем. Младший врач (MHA) отвечает за практическую реализацию проекта, который планируется в рамках PhD.

Участники исследования набираются среди пациентов, направленных в Центр позвоночника региональной больницы Силькеборг, в состав которого входят хирургическое отделение (K-RYG), медицинское отделение (M-RYG) и исследовательское отделение (F-RYG). После обычного вмешательства в Центре позвоночника (хирургическое вмешательство не показано) пациенты информируются об исследовании и получают письменную информацию с номером телефона, позволяющим им связаться с исследовательским отделом, если они заинтересованы в участии в исследовании. Большинство участников набираются из медицинской части, которая заботится о подавляющем большинстве пациентов Центра позвоночника.

Обычно МРТ поясничного отдела позвоночника можно сделать при получении направления от терапевта. Если МРТ недоступна, ее обычно назначает врач в Центре позвоночника для уточнения состояния в связи с клиническими данными.

Обычные вмешательства M-RYG и F-RYG очень похожи. Пациенты заполняют анкету. Врач, мануальный терапевт или физиотерапевт, которые впоследствии проводят клинический осмотр спины, собирают анамнез. Клинические вопросы и МРТ-изображения обсуждаются между врачом, мануальным терапевтом и физиотерапевтом. Если есть необходимость в дальнейших тестах или визуализации, это заказывается. В M-RYG и F-RYG пациенты получают общую информацию о боли в спине, включая общую плохую корреляцию между визуализацией и болью, важность упражнений, общих упражнений или тренировок и, наконец, то, что психологические факторы могут влиять на боль в спине. Обсуждается вопрос о необходимости корректировки медикаментозного лечения боли и необходимости оценки хирургом.

МРТ оценивается лечащим врачом и обсуждается с аффилированным врачом из отделения радиологии региональной больницы в Силькеборге [32].

Когда пациент получил обычное вмешательство в M-RYG, F-RYG или K-RYG, а на МРТ поясничного отдела позвоночника были выявлены Modic тип 1 или смешанные изменения Modic, пациенту говорят, что это структурное изменение может быть фактор, способствующий возникновению боли, и может привести к продлению боли и инвалидности. Затем пациента информируют о текущем проекте Modic и предлагают возможность принять в нем участие. Если пациент выражает заинтересованность в участии, ему предоставляется письменная информация об исследовании. Информация включает номер телефона секретаря F-Ryg. Пациенту рекомендуется связаться с секретарем после прочтения информации, если она все еще заинтересована.

Исходный уровень Когда пациент позвонит секретарю F-RYG, планируется визит в F-RYG, чтобы окончательно решить, выполняются ли критерии включения и исключения. При встрече на F-RYG обсуждается информация об участнике. Если пациент все еще заинтересован и нет критериев исключения, проводится медицинская карта и клинический осмотр спины. После этого берется образец крови. После этого пациент осматривается и под руководством физиотерапевта составляет план физической активности. Если лабораторные анализы в норме и отсутствуют критерии исключения, а также соблюдены все критерии включения, подписывается форма согласия и участник включается в исследование.

Врач следит за тем, чтобы участник получил надлежащую информацию о боли в спине в целом и конкретно в отношении ситуации пациента. Медикаментозное обезболивание корректируется при необходимости.

Регистрируется уровень функции (самооценка дистанции ходьбы, максимальное время сидения, ночная боль). Измеряют подвижность позвоночника (модификация Шобера, наклоны в стороны, наклоны назад), регистрируют наличие признаков компрессии нервных корешков.

Пациента информируют о возможности осмотра хирургом в период исследования при ухудшении или отсутствии улучшения состояния. Показания для направления к хирургу придерживаются рекомендаций.

Если пациент находится на больничном, ему рекомендуется возобновить работу, когда это возможно. Менеджер дела не назначается.

Физиотерапевт регистрирует собственную оценку потери функционирования в процентах и ​​оценивает болевой ответ во время тестирования, чтобы убедиться, что пациент надлежащим образом проинформирован о конкретных упражнениях, упражнениях в целом и принципах «стимуляции».

Повторный визит к физиотерапевту назначается через 14 дней. Клинические данные заносятся в графики.

Выдача капсул с БАД/плацебо После рандомизации капсулы выдаются участнику в блистерных упаковках, и соответствие фиксируется в дневнике. Участникам рекомендуется принимать капсулы в 08 и 18 часов во время еды, а также рекомендуется сохранять пустые блистерные упаковки. Капсулы рекомендуется хранить в холодильнике. Их также можно хранить при комнатной температуре. Капсулы разработаны таким образом, что капсулы плацебо неотличимы от активных капсул.

Участнику не рекомендуется использовать другие препараты, содержащие другие молочнокислые бактерии, например Парагурт или Идоформ.

Исходные данные в дополнение к клиническим данным Данные анкеты: Перед клиническим осмотром врачом и физиотерапевтом заполняется комплексная анкета, включающая вопросы о болях в спине и ногах в течение предшествующих 14 дней [33], ограничениях функций в день обследования [34] , возможно, предыдущая операция по поводу грыжи межпозвоночного диска, избегание страха, работа, возможно, отпуск по болезни и его продолжительность, вопросы о предполагаемой причине боли, вопросы о физических упражнениях в свободное время, тип жилья, психологические симптомы, употребление табака и алкоголя и использование боли медикамент. Ранее было показано, что ответы на эти вопросы важны для прогноза [35, 36].

Последующее наблюдение Обычно: если во время исследования возникают симптомы раздражения нервных корешков, участник может связаться с исследовательским отделом для дополнительной клинической оценки.

Через 14 дней: физиотерапевт вносит коррективы в программу упражнений. Кроме того, берутся образцы крови.

Через 102 дня: участник встречается с медсестрой проекта и возвращает пустые блистерные упаковки, заполняет анкету (боль, функция, возможно другое лечение) и берут образцы крови.

Через 6 месяцев после начала лечения медсестра проекта регистрирует уровень боли и функции по телефону или по почте.

Через 12 месяцев после начала лечения участник посещает новую консультацию, включающую анкету, анализы крови и новую стандартизированную клиническую оценку. Назначается новое МРТ поясничного отдела позвоночника, чтобы оценить, в какой степени ранее диагностированное изменение типа Modic 1 не изменилось или изменилось.

После завершения проекта изменения МРТ будут описаны стандартизированно [38] на исходном уровне и через 1 год без знания клинической информации и группы вмешательства (слепое описание).

Статус в отношении больничных определяется на основе базы данных DREAM [37].

Анализы крови:

Образцы крови берутся перед началом лечения, частично в качестве плановых тестов на включение, частично в качестве проектных образцов, которые затем замораживаются. Обычные тесты включают: СРБ, гемоглобин, лейкоциты, тромбоциты, креатинин, ALAT, щелочную фосфатазу, альбумин.

Образцы крови для биобанка: ИЛ-6, ИЛ-10 и ФНО-альфа, а также дополнительный образец для дальнейшего использования и возможных дополнительных анализов.

Точно так же дополнительные образцы крови берут через 14 дней, 102 дня и 1 год.

Всего берется 4 х 7 мл крови для плановых анализов и 4 х 6 мл для проектных образцов. Образцы проекта хранятся в биобанке и уничтожаются по окончании полного исследования, включая период исследования.

Регистрация возможных побочных эффектов Нежелательные побочные эффекты или возможные побочные эффекты регистрируются как нежелательные явления в RedCap и сообщаются в Комитет по этике.

Краткое описание продукта отсутствует, так как продукт зарегистрирован как пищевая добавка. Нет никаких известных побочных эффектов при использовании продукта у людей с нормально функционирующей иммунной системой. Поэтому любой потенциальный побочный эффект будет неожиданным побочным эффектом.

Инфекции во время исследования оцениваются и лечатся врачом общей практики, как обычно. Если участник попадает в больницу с инфекцией, следует связаться с исследовательским отделом для оценки возможных мер предосторожности. При наличии инфекции и бактериемии, вызванной кишечными бактериями или молочнокислыми бактериями, прием препарата будет прекращен, а код рандомизации нарушен. О случае будет сообщено Комитету по этике. Возможную причинно-следственную связь следует оценить перед раскрытием ослепления.

Побочные эффекты и возможное прекращение приема препарата регистрируются в журнале и в RedCap, который используется как «Форма истории болезни».

Анализ данных Данные делаются анонимными, поэтому каждого пациента можно идентифицировать только по серийному номеру.

Расчет мощности Расчет мощности основан на результатах плацебо-контролируемого исследования [16] и на предположении, что лечение пробиотиками будет менее эффективным, чем лечение антибиотиками.

Изменение медианных значений функции в группе вмешательства и контрольной группе через 1 год составило 8 и 1 соответственно в ранее упомянутом исследовании. Предполагалось, что средние значения не отличались от медианных значений. Стандартные отклонения в статье [16] не указаны, только интерквартили, сопоставимые с данными предыдущего исследования, проведенного исследователями [5]. Стандартное отклонение в этом исследовании составило 6,3. Используя стандартное отклонение 6,5, клинически значимое изменение оценивается как 5 вместо 8.

Расчет силы был выполнен с помощью STATA [38] (β = 0,8, α = 0,05): требуется 42 пациента в каждой группе, чтобы можно было обнаружить разницу в «5» в функционировании через 1 год по сравнению с «1» в контроле. группа. Если предположить, что показатель отсева составляет 10%, то потребуется группа размером 47 человек.

статистический анализ

Первичный результат:

1) Разница между годовой функцией и исходным уровнем анализируется с помощью непарного t-критерия, если данные распределены нормально, и критерия Уилкоксона для непарных данных, если данные не распределены нормально.

Вторичный результат:

1. Доля с минимальной потерей функции сравнивается с тестом Chi 2.
2. и 3) анализируются с помощью непарного t-критерия или критерия Уилкоксона для непарных данных, в зависимости от того, являются ли данные нормально распределенными.

4) Для анализа с помощью критерия Уилкоксона для непарных данных. 5) По сравнению с тестом Chi 2. 6) Разница в количестве прооперированных проверяется точным критерием Фишера, цифры считаются небольшими.

7) Наиболее значимым изменением является снижение или повышение уровней ИЛ-6 соответственно после начала лечения и после прекращения лечения, что проверяется с помощью парного t-критерия внутри групп и непарного t-критерия между группами, возможно, с критерием Вилкоксона, если данные не распределены нормально.

8) И 9, 10) Сравнил по критерию Чи 2.

Будет использоваться принцип «намерения лечить», что означает, что в анализ включаются все рандомизированные пациенты, независимо от их приверженности лечению или необходимости операции. В случае отсутствия данных последующего наблюдения будут введены исходные данные (последнее наблюдение перенесено).

Будет использоваться уровень значимости 5%.

Этические соображения Считается, что в соответствии с хорошими этическими стандартами предлагается участие в рандомизированном исследовании, в котором рассматривается препарат, который обычно хорошо переносится и может иметь эффективность, а также в качестве альтернативы длительной антибиотикотерапии, которая используется в некоторых странах и не без риска.

Имеются убедительные доказательства того, что пациенты с изменениями Modic 1 типа подвержены более высокому риску, чем другие пациенты с болью в спине, в отношении стойкой боли и инвалидности и даже проблем с возвращением к работе. Последнее имеет особое значение не только для качества жизни, но и в экономическом отношении как для отдельного пациента, так и для общества. Можно подсчитать, что около 20% пациентов, направленных на вторичную медико-санитарную помощь, имеют изменения Модика 1 типа, и, по оценкам, не менее 20 000 пациентов направляются в больницы в Дании из-за болей в пояснице. Это может означать, что терапия с клинически значимым эффектом может быть предложена примерно 4000 пациентам ежегодно в Дании.

Обзор и одобрение Заявка на одобрение Комитета по этике исследований, Центральная Ютландия, и информация об эксперименте размещена на сайте www.ClinicalTrials.gov. и Агентство по защите данных. Министерство здравоохранения объявило, что испытание не должно проводиться как испытание лекарств, и поэтому нет необходимости в наблюдении со стороны подразделения GCP.

Временной график Набор участников начался в январе 2016 года, и к настоящему времени (конец марта 2017 года) включен 91 участник. Годовое наблюдение за всеми участниками закончится в апреле 2018 года. Анализ данных и написание статьи запланированы на 2018-19 гг.