Probiotyki dla zmian Modic u pacjentów z bólem krzyża

Podstawowe informacje na temat przygotowania do badania Bakteria Lactobacillus rhamnosus GG jest beztlenową Gram-dodatnią pałeczką, która między innymi występuje jako część normalnej flory jelitowej organizmu. W jelitach bakterie rozkładają węglowodany, tworząc kwas mlekowy. Bakteria toleruje niskie pH.

Lactobacillus rhamnosus stosowane są w przetwórstwie przemysłowym produktów mlecznych oraz medycznie jako probiotyk w celu zrównoważenia naturalnej flory jelitowej.

Lactobacillus rhamnosus jest uważany za bardzo bezpieczny i był stosowany w czasie ciąży w kilku badaniach [1, 2]. Zgłoszono jednak dwa przypadki sepsy podczas stosowania tego probiotyku [1, 2], jeden przypadek u pacjenta z cukrzycą i jeden przypadek u pacjenta po operacji kardiochirurgicznej.

Cel W randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo

• Zbadanie wpływu przedłużonego leczenia probiotykami u pacjentów z przewlekłym bólem kręgosłupa i zmianami typu 1 Modic w odcinku lędźwiowym kręgosłupa.
• Zbadanie, czy można zmierzyć zmianę aktywności immunologicznej w stosunku do leczenia i czy ta zmiana jest związana z leczeniem probiotykami.
• Zbadanie, czy zmiany Modic typu 1 zmieniają się inaczej w obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego (MRI) w ciągu pierwszego roku u uczestników otrzymujących probiotyki w porównaniu z uczestnikami, którzy nie otrzymali probiotyków.

hipotezy

1. To badanie będzie w stanie pokazać efekt 100 dni ciągłego leczenia Lactobacillus rhamnosus GG u uczestników z bólem pleców trwającym dłużej niż 3 miesiące i zmianami typu 1 Modic.
2. Można wykazać, że istnieje różnica w aktywności układu odpornościowego mierzona interleukiną 6 (IL-6), interleukiną 10 (IL-10) i TNF-alfa w zależności od tego, czy uczestnicy otrzymywali placebo, czy Lactobacillus rhamnosus GG.
3. W MRI zmiany Modic w grupie probiotycznej częściej zmienią się z typu 1 na typ 2 w porównaniu z grupą kontrolną w ciągu pierwszego roku.

Wprowadzenie Zmiany modyczne (MC) to zmiany zapalne w blaszkach końcowych kręgów, znane również jako obrzęk płytki końcowej [3]. MC występuje z medianą 6% w populacji ogólnej i medianą 43% w populacjach klinicznych w sektorze wtórnym [4]. U pacjentów przebywających na zwolnieniach lekarskich ból kręgosłupa lędźwiowego MC wykrywany jest u 60% [5]. Zmiany widać na obrazie MR, ale nie na zdjęciu rentgenowskim [3].

MC występuje częściej u pacjentów po przepuklinie krążka międzykręgowego, a rzadziej przy braku zmian zwyrodnieniowych krążków międzykręgowych [6, 7]. Występują zwykle na poziomie L4-5 i L5-S1 i częściej wraz z wiekiem, podobnie jak zmiany zwyrodnieniowe [6].

MC dzielą się na typy 1, 2 i 3, przy czym te ostatnie są rzadkie. Klasyfikacja opiera się na histologii i konfiguracji w obrazowaniu MR [3, 7]. Histologicznie, pęknięcia i ziarninowanie w płytce końcowej charakteryzują typ 1. W typie 2 zniszczenie blaszki końcowej jest wyraźniejsze i występuje zwyrodnienie tłuszczowe rozciągające się do szpiku kostnego. W typie 3 występuje stwardnienie tkanki kostnej, które jest również widoczne na zdjęciu rentgenowskim, ale może mieć również inną przyczynę. W MRI zmiany typu 1 oznaczają niską sygnalizację w sekwencjach ważonych T1 i wysoką sygnalizację w sekwencjach ważonych T2, podczas gdy zmiany typu 2 to wysoka sygnalizacja w obu sekwencjach. Zmiany typu 3 pojawiają się jako słaba sygnalizacja w sekwencjach ważonych zarówno T1, jak i T2 [8]. Ponadto istnieją tak zwane zmiany Modic typu mieszanego, w których w tej samej zmianie występują zarówno typy 1, jak i 2. Wreszcie, Typ 1 i Typ 2 mogą wystąpić w różnych kręgach u tego samego pacjenta [9]. Typ 2 jest zwykle obserwowany częściej, ale może również występować rzadziej w niektórych populacjach pacjentów. Według danych literaturowych około 40% MC typu 1 zmienia się w typ 2, do 20% może ponownie zaniknąć, a 40-50% pozostaje stabilne lub powiększa się w ciągu 1-2 lat. Typ 2 i 3 mogą pozostać niezmienione, zniknąć lub zmienić się na inny typ. Duże zmiany pozostają bardziej stabilne niż małe zmiany [9]. Wykazano, że typ 1, w tym typ mieszany, może powodować ciężkie zmiany zwyrodnieniowe [10].

W badaniach przekrojowych MC są silniej związane z bólem niż inne zmiany zwyrodnieniowe kręgosłupa, zwłaszcza typu 1 [11, 12]. Chorzy na MC typu 1 częściej budzą się w nocy z powodu bólu i często dokucza im ponad godzinna sztywność poranna (zapalny ból pleców). Często odczuwają również ból przy prostowaniu [13]. Opublikowano trzy badania obejmujące pacjentów z MC typu 1, wyraźnie wykazujące, że MC typu 1 wiąże się ze złym rocznym rokowaniem w odniesieniu do niesprawności i bólu [7, 11, 16], a zmiany Modic okazały się niezależnym czynnik ryzyka ciężkiego epizodu bólu pleców [17]. Wydaje się, że inne objawy zwyrodnieniowe raczej nie wpływają niekorzystnie na rokowanie [14]. Wreszcie badacze wykazali, że MC typu 1 wiąże się ze zwiększonym ryzykiem nieudanego powrotu do pracy również po uwzględnieniu innych ustalonych czynników ryzyka [5]. W innym badaniu kohortowym wykazano brak znaczenia prognostycznego MC, prawdopodobnie ze względu na niską częstość występowania MC w tym badaniu (14%) [15].

Wcześniejsze leczenie MC Ponieważ MC reprezentują obszary zapalenia, zaleca się, aby pacjenci z MC byli mniej aktywni fizycznie i unikali obciążenia [16]. Jednak kontrolowane, prospektywne badanie nie wykazało różnic w bólu i funkcji po programie skupiającym się na odpoczynku, w porównaniu ze zwykłym aktywnym programem treningowym na ból krzyża, dlatego ta rada nie jest już aktualna [17].

Istnieją kazuistyczne doniesienia na temat przemijającego efektu leczenia kortykosteroidami w postaci tabletek lub iniekcji do krążka, ale nie ma badań kontrolowanych [13]. Niektóre retrospektywne badania kohortowe [18, 19] sugerowały lepszy efekt operacji kręgosłupa u pacjentów z typem 1 w porównaniu z innymi pacjentami, ale inne badania sugerowały mniejszą szybkość gojenia [9, 23]. Nie ma randomizowanych badań prospektywnych na ten temat.

Hipoteza infekcji Nie ma dowodów na obecność bakterii w MC [20], ale istnieją dowody na zwiększoną liczbę komórek immunoreaktywnych TNF w zmianach typu 1 w porównaniu ze zmianami typu 2 [25].

W niektórych badaniach zidentyfikowano bakterie w tkance krążka nawet u 50% pacjentów poddawanych operacji przepukliny dysku, najczęściej Proprionibacterium acnes, która jest zwykle łagodną bakterią skóry [21]. Odkrycia te doprowadziły do ​​hipotezy, że infekcja niskiego stopnia jest możliwą przyczyną MC, ponieważ wykazano, że przepuklina dysku jest czynnikiem ryzyka późniejszego wystąpienia MC.

W niekontrolowanym badaniu sugerowano wpływ leczenia preparatem Bioclavid [22], powszechnie stosowanym lekiem, amoksycyliną i kwasem klawulanowym, który jest powszechnie stosowany w zaostrzeniu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc. W styczniu 2013 roku opublikowano wyniki randomizowanego badania klinicznego z podwójnie ślepą próbą i roczną obserwacją, obejmującego 160 pacjentów z MC typu 1, wykazujące skuteczność leczenia preparatem Bioclavid 1 tabletka 2 razy dziennie przez 100 dni. W okresie leczenia antybiotykami występowały tylko umiarkowane różnice w bólu i funkcjonowaniu, ale różnica między grupą interwencyjną a grupą kontrolną wzrastała w okresie obserwacji przez kolejne 9 miesięcy [16]. Czas trwania leczenia wybrano pragmatycznie na podstawie aktualnej praktyki u pacjentów z zapaleniem kręgosłupa i krążka międzykręgowego. Jednak pacjenci z Modic nie mają gorączki ani podwyższonej szybkości sedymentacji. Uwzględniono tylko pacjentów ze stwierdzoną przepukliną dysku ½ - 2 lata wcześniej, pacjentów z bólem trwającym ponad 6 miesięcy i bólem pleców o nasileniu w ciągu ostatnich 2 tygodni ≥ 6 z 10. Ponad połowa pacjentów miała skutki uboczne ze strony przewodu pokarmowego, ale nie było poważnych działań niepożądanych.

Bardzo skromny wpływ antybiotyków w ciągu pierwszych 100 dni, ale później wyraźny efekt w okresie obserwacji, dał obecnym badaczom powód do przypuszczenia, że ​​efekt leczenia nie był spowodowany samym leczeniem antybiotykami, ale raczej wynikającymi z niego zmianami florę jelitową. Zwykle efekt antybiotykoterapii w zakażeniach następuje szybciej.

Aktywacja układu immunologicznego IL-6 jest markerem stanu zapalnego, a poziom IL-6 w osoczu może być podwyższony zarówno w wyniku infekcji, jak i aktywacji autoimmunologicznej [23]. Ostatnie badania sugerują, że IL-6 przez degenerację krążka międzykręgowego odgrywa rolę w interakcji z innymi cytokinami, szczególnie IL-1 i TNF-alfa [24], aw szczególności w aktywacji makrofagów [25]. Badanie przekrojowe u pacjentów z bólami krzyża wykazało związek między stężeniem IL-6, bólem i złą jakością snu [26]. Mierząc zmiany w poziomach IL-6 w stosunku do leczenia probiotykami lub placebo, badacze będą mogli sprawdzić, czy probiotyki mogą zmniejszyć ogólną produkcję IL-6 i TNF-alfa w organizmie oraz zwiększyć produkcję IL-10. Badacze podejrzewają, że poziom IL-6 i TNF-alfa obniży się po rozpoczęciu leczenia probiotykami, a po zakończeniu leczenia probiotykami ponownie wzrośnie, w przeciwieństwie do IL-10.

Wnioski Badacze uważają za ważne wyjaśnienie, czy terapia probiotykami ma klinicznie istotny wpływ na niepełnosprawność i ból u pacjentów ze zmianami Modic typu 1 oraz czy spowoduje to wykrywalne zmiany w markerach stanu zapalnego i modyfikacje zmian Modic w czasie. Pozytywny wynik może otworzyć drogę do alternatywnego, skutecznego, niskiego ryzyka i taniego leczenia.

Dobór probiotyku Stosowany jest produkt probiotyczny Dicoflor ® (Pharma Force Aps), który zawiera Lactobacillus rhamnosus GG, najczęściej stosowany szczep bakterii w badaniach klinicznych. Każda kapsułka zawiera 6 miliardów bakterii kwasu mlekowego. Zalecana porcja do spożycia to 1 kapsułka dwa razy dziennie. Działanie tego suplementu diety badano u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów [32] i wykazano wpływ na TNF-α i IL-8 [27-29]. Szczep bakterii był stosowany u dzieci z atopowym zapaleniem skóry, wykazując wpływ na IL-10 [30]. Ponadto zbadano wpływ na układ odpornościowy u zdrowych osób dorosłych [31].

Projektowanie metod

Randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane klinicznie badanie z 3, 6 i 12-miesięczną obserwacją i 2 ramionami:

1. Grupa 1: Probiotyk Dicoflor ® dwa razy dziennie przez 100 dni
2. Grupa 2: Placebo dwa razy dziennie przez 100 dni

Randomizacja Zautomatyzowana randomizacja bloków oparta na sieci Web została ustanowiona przez kierownika danych Jakoba Hjorta i utworzona w bazie danych RedCap, należącej do Wydziału Medycyny Klinicznej Wydziału Uniwersytetu Aarhus. Tylko jedna osoba, asystentka projektu dr Nanna Rolving, Centrum Diagnostyki Regionalnego Szpitala Silkeborg, zna kod randomizacji.

Lokalizacja Centrum Kręgosłupa (Jednostka Badawcza), Centrum Diagnostyczne, Szpital Regionalny Silkeborg.

Ole Kudsk Jensen, doktor nauk medycznych, jest sponsorem-badaczem. Za praktyczną realizację projektu, który planowany jest w ramach rozprawy doktorskiej, odpowiada młodszy doktor (MHA).

Uczestnicy Badania Otoczenia są rekrutowani spośród pacjentów kierowanych do Centrum Kręgosłupa Szpitala Regionalnego Silkeborg, składającego się z Oddziału Chirurgicznego (K-RYG), Oddziału Medycznego (M-RYG) i Oddziału Badawczego (F-RYG). Po odbyciu zwykłej interwencji w Centrum Kręgosłupa (interwencja chirurgiczna nie jest wskazana), pacjenci są informowani o badaniu i otrzymują pisemną informację z numerem telefonu umożliwiającym kontakt z Jednostką Badawczą w przypadku zainteresowania udziałem w badaniu. Większość uczestników rekrutuje się z Oddziału Medycznego opiekującego się zdecydowaną większością pacjentów Centrum Kręgosłupa.

Zwykle MRI kręgosłupa lędźwiowego jest dostępny po otrzymaniu skierowania od lekarza ogólnego. Jeśli MRI nie jest dostępne, zwykle zostanie ono zlecone przez lekarza w Centrum Kręgosłupa w celu wyjaśnienia stanu w odniesieniu do wyników klinicznych.

Zwykłe interwencje M-RYG i F-RYG są bardzo podobne. Pacjenci wypełniają ankietę. Lekarz, kręgarz lub fizjoterapeuta, którzy następnie przeprowadzają kliniczne badanie wsteczne, przeprowadzają wywiad lekarski. Kwestie kliniczne i obrazy MR są omawiane między lekarzem, kręgarzem i fizjoterapeutą. Jeśli zachodzi potrzeba wykonania dalszych badań lub obrazowania, to jest ono zlecane. W M-RYG i F-RYG pacjenci otrzymują ogólne informacje na temat bólu pleców, w tym zarówno ogólną słabą korelację między obrazowaniem a bólem, znaczenie ćwiczeń fizycznych, ogólnych ćwiczeń lub treningu, jak i wreszcie, że czynniki psychologiczne mogą mieć wpływ na ból pleców. Rozważa się, czy medyczne leczenie bólu wymaga dostosowania i czy należy rozważyć ocenę przez chirurga.

MRI jest oceniane przez lekarza badającego i omawiane z lekarzem stowarzyszonym z Oddziału Radiologii Szpitala Regionalnego w Silkeborgu [32].

Gdy pacjent otrzymał zwykłą interwencję w M-RYG, F-RYG lub K-RYG, a zmiany Modic typu 1 lub mieszane Modic zostały zidentyfikowane w MRI kręgosłupa lędźwiowego, pacjent jest informowany, że ta zmiana strukturalna może być czynnikiem przyczyniającym się do bólu i może powodować przedłużanie się bólu i niepełnosprawności. Następnie pacjent jest informowany o aktualnym projekcie Modic i oferuje możliwość udziału. Jeśli pacjent wyrazi zainteresowanie udziałem w badaniu, otrzymuje pisemną informację o badaniu. Informacja zawiera numer telefonu do sekretariatu F-Ryg. Pacjentowi zaleca się kontakt z sekretarką po zapoznaniu się z informacją, jeśli nadal jest zainteresowany.

Stan wyjściowy Kiedy pacjent dzwoni do sekretariatu F-RYG, planowana jest wizyta w F-RYG w celu ostatecznego ustalenia, czy spełnione są kryteria włączenia i wykluczenia. Podczas spotkania w F-RYG omawiane są informacje dotyczące uczestników. Jeśli pacjent jest nadal zainteresowany i nie ma kryteriów wykluczenia, przeprowadzana jest dokumentacja medyczna i kliniczne badanie wsteczne. Następnie pobierana jest próbka krwi. Następnie pacjent jest badany i kierowany przez fizjoterapeutę w zakresie planu aktywności fizycznej. Jeśli wyniki badań laboratoryjnych są prawidłowe i nie ma kryteriów wykluczenia, a wszystkie kryteria włączenia są spełnione, podpisywana jest zgoda i uczestnik zostaje włączony do badania.

Lekarz upewnia się, że uczestnik otrzymał odpowiednie informacje na temat bólu pleców w ogóle, aw szczególności w odniesieniu do sytuacji pacjenta. W razie potrzeby dostosowuje się medyczne leczenie bólu.

Rejestruje się poziom funkcji (dystans marszu w ocenie własnej, maksymalny czas przebywania w pozycji siedzącej, ból nocny). Mierzy się ruchomość kręgosłupa (zmodyfikowany Schober, zgięcie boczne, wygięcie do tyłu) i rejestruje się, czy występują objawy ucisku na korzenie nerwowe.

Pacjent jest informowany o możliwości oceny przez chirurga w okresie badania, jeśli nastąpi pogorszenie lub brak poprawy stanu. Wskazania do skierowania do chirurga są zgodne z wytycznymi.

Jeśli pacjent przebywa na zwolnieniu lekarskim, zaleca się wznowienie pracy w miarę możliwości. Żaden kierownik sprawy nie jest przypisany.

Fizjoterapeuta rejestruje samoocenę utraty funkcji w procentach i ocenia reakcję bólową podczas badania, aby upewnić się, że pacjent jest odpowiednio poinformowany o konkretnych ćwiczeniach, ćwiczeniach w ogóle i zasadach „stymulacji”.

Po 14 dniach umawiana jest wizyta kontrolna u fizjoterapeuty. Dane kliniczne są rejestrowane w schematach.

Wydawanie kapsułek z suplementami diety / placebo Po randomizacji kapsułki są rozdawane uczestnikowi w blistrach, a stosowanie się do zaleceń odnotowuje się w dzienniczku. Uczestnikom zaleca się przyjmowanie kapsułek o godzinie 08 i 18 podczas posiłków oraz zaleca się zachowanie opróżnionych opakowań blistrowych. Kapsułki zaleca się przechowywać w lodówce. Można je również przechowywać w temperaturze pokojowej. Kapsułki są zaprojektowane w taki sposób, że kapsułki placebo są nie do odróżnienia od kapsułek aktywnych.

Uczestnikowi odradza się stosowanie innych preparatów zawierających inne bakterie kwasu mlekowego, np. Paraghurt czy Idoform.

Dane wyjściowe oprócz danych klinicznych Dane z kwestionariusza: Przed badaniem klinicznym przez lekarza i fizjoterapeutę wypełniana jest obszerna ankieta zawierająca pytania dotyczące bólu pleców i nóg w okresie poprzedzających 14 dni [33], ograniczenia funkcji w dniu badania [34] , ewentualnie przebyta operacja przepukliny dysku, unikanie strachu, praca, ewentualnie zwolnienie lekarskie i czas trwania, pytania o postrzeganą przyczynę bólu, pytania o ćwiczenia w czasie wolnym, rodzaj mieszkania, objawy psychiczne, palenie tytoniu i spożywanie alkoholu oraz stosowanie bólu lek. Wcześniej wykazano, że odpowiedź na te pytania ma znaczenie dla rokowania [35, 36].

Kontynuacja Ogólnie: Jeśli podczas badania wystąpią objawy podrażnienia korzenia nerwu, uczestnik może skontaktować się z Jednostką Badawczą w celu przeprowadzenia dodatkowej oceny klinicznej.

Po 14 dniach: Fizjoterapeuta dokonuje korekty programu ćwiczeń. Ponadto pobierane są próbki krwi.

Po 102 dniach: Uczestnik spotyka się z pielęgniarką projektu i zwraca opróżnione blistry, wypełnia kwestionariusz (ból, funkcjonowanie, ewentualnie inne leczenie) i pobierane są próbki krwi.

Po 6 miesiącach od rozpoczęcia leczenia pielęgniarka projektu prowadzi telefoniczną lub mailową rejestrację poziomu bólu i funkcji.

Po 12 miesiącach od rozpoczęcia leczenia uczestnik zgłasza się na kolejną konsultację obejmującą ankietę, badania krwi oraz nową standaryzowaną ocenę kliniczną. Zleca się ponowne badanie MRI odcinka lędźwiowego kręgosłupa w celu oceny, w jakim stopniu wcześniej zdiagnozowana zmiana Modic typu 1 pozostaje niezmieniona lub uległa zmianie.

Po zakończeniu projektu zmiany MRI zostaną opisane w sposób znormalizowany [38] na początku badania i po 1 roku bez znajomości informacji klinicznych i grupy interwencyjnej (opis zaślepiony).

Status zwolnień lekarskich ustalany jest na podstawie bazy danych DREAM [37].

Badania krwi:

Próbki krwi pobierane są przed rozpoczęciem leczenia, częściowo jako rutynowe badania pod kątem inkluzji, częściowo jako próbki projektowe, które następnie są zamrażane. Rutynowe badania obejmują: CRP, hemoglobinę, krwinki białe, płytki krwi, kreatyninę, ALAT, fosfatazę zasadową, albuminy.

Próbki krwi do biobanku: IL-6, IL-1 0 i TNF-alfa oraz dodatkowa próbka do wykorzystania w przyszłości i ewentualnych dodatkowych analiz.

Podobnie dodatkowe próbki krwi pobiera się po 14 dniach, 102 dniach i 1 roku.

Łącznie pobiera się 4 x 7 ml krwi do badań rutynowych i 4 x 6 ml do badań projektowych. Próbki projektu są przechowywane w biobanku i niszczone po zakończeniu pełnego badania, w tym okresu badawczego.

Rejestracja możliwych działań niepożądanych Niepożądane lub możliwe skutki uboczne są odnotowywane jako zdarzenie niepożądane w RedCap i zgłaszane do Komisji Etyki.

Nie ma dostępnego podsumowania produktu, ponieważ produkt jest zarejestrowany jako suplement diety. Nie są znane żadne skutki uboczne stosowania produktu u osób z prawidłowo funkcjonującym układem odpornościowym. Dlatego każdy potencjalny efekt uboczny będzie nieoczekiwanym skutkiem ubocznym.

Infekcje podczas badania są oceniane i leczone przez lekarza pierwszego kontaktu w zwykły sposób. W przypadku przyjęcia uczestnika do szpitala z powodu infekcji należy skontaktować się z Jednostką Badawczą w celu oceny ewentualnych środków ostrożności. Jeśli wystąpi infekcja i bakteriemia bakteriami jelitowymi lub bakteriami kwasu mlekowego, lek zostanie przerwany, a kod randomizacji złamany. Sprawa zostanie zgłoszona do Komisji Etyki. Możliwą przyczynowość należy ocenić przed ujawnieniem.

Działania niepożądane i ewentualne odstawienie preparatu odnotowuje się w dzienniku oraz w RedCap, który służy jako „Case Report Form”.

Analiza danych Dane są anonimizowane, dzięki czemu każdego pacjenta można zidentyfikować jedynie na podstawie numeru seryjnego.

Obliczanie mocy Obliczanie mocy opiera się na wynikach badania kontrolowanego placebo [16] oraz na założeniu, że leczenie probiotykami będzie mniej skuteczne niż leczenie antybiotykami.

Zmiana median wartości funkcji w grupie interwencyjnej i kontrolnej po 1 roku wyniosła odpowiednio 8 i 1 we wcześniej wspomnianym badaniu. Przyjęto, że wartości średnie nie różnią się od wartości median. W artykule [16] nie określono odchyleń standardowych, a jedynie interkwartyle, które były porównywalne z danymi z wcześniejszego badania przeprowadzonego przez badaczy [5]. Odchylenie standardowe w tym badaniu wyniosło 6,3. Stosując odchylenie standardowe 6,5, klinicznie istotną zmianę oszacowano na 5 zamiast 8.

Obliczenia siły zostały wykonane przez STATA [38] (β = 0,8, α = 0,05): Wymagano 42 pacjentów w każdej grupie, aby móc wykryć różnicę „5” w funkcjonowaniu po 1 roku w porównaniu do „1” w grupie kontrolnej Grupa. Zakładając, że wskaźnik rezygnacji na poziomie 10% spowoduje potrzebę utworzenia grupy liczącej 47 osób.

Analiza statystyczna

Główny wynik:

1) Różnicę między funkcją 1-roczną a linią bazową analizuje się za pomocą testu t dla niesparowanych danych, jeśli dane mają rozkład normalny, oraz za pomocą testu Wilcoxona dla danych niesparowanych, jeśli dane nie mają rozkładu normalnego.

Wynik drugorzędny:

1. Odsetek z minimalną utratą funkcji porównuje się z testem Chi 2.
2. I 3) są analizowane za pomocą testu t dla niesparowanych lub testu Wilcoxona dla danych niesparowanych, w zależności od tego, czy dane mają rozkład normalny.

4) Do analizy za pomocą testu Wilcoxona dla danych niesparowanych. 5) Porównanie za pomocą testu Chi 2. 6) Różnicę w liczbie operowanych testuje się dokładnym testem Fishera, zakłada się, że liczby są małe.

7) Najbardziej znaczącą zmianą jest spadek lub wzrost poziomu IL-6 odpowiednio po rozpoczęciu leczenia i po przerwaniu leczenia, co jest badane za pomocą sparowanego testu t w grupach i niesparowanego testu t między grupami, ewentualnie za pomocą testu Wilcoxona, jeśli dane nie są normalnie dystrybuowane.

8) I 9, 10) Porównanie za pomocą testu Chi 2.

Zastosowana zostanie zasada „zamiaru leczenia”, co oznacza, że ​​wszyscy randomizowani pacjenci zostaną włączeni do analizy, niezależnie od tego, czy podporządkowali się leczeniu lub czy konieczna była operacja. W przypadku braku danych uzupełniających zostaną wprowadzone dane wyjściowe (ostatnia obserwacja przeniesiona).

Zastosowany zostanie poziom istotności 5%.

Względy etyczne Za zgodne z dobrymi standardami etycznymi uważa się zaoferowanie udziału w badaniu z randomizacją, dotyczącym preparatu zwykle dobrze tolerowanego i mogącego wykazywać skuteczność, jako alternatywy dla stosowanej w niektórych miejscach długotrwałej antybiotykoterapii i jest nie bez ryzyka.

Istnieją dobre dowody na to, że pacjenci ze zmianami Modic typu 1 są bardziej niż inni pacjenci z bólem pleców narażeni na uporczywy ból i niepełnosprawność, a nawet problemy z powrotem do pracy. To ostatnie ma szczególne znaczenie nie tylko dla jakości życia, ale także ekonomiczne, zarówno dla indywidualnego pacjenta, jak i dla społeczeństwa. Można oszacować, że około 20% pacjentów kierowanych do specjalistycznej opieki zdrowotnej ma zmiany Modic typu 1 i szacuje się, że co najmniej 20 000 pacjentów jest kierowanych do szpitali w Danii z powodu bólu krzyża. Może to oznaczać, że terapia o klinicznie istotnym efekcie może być oferowana około 4000 pacjentów rocznie w Danii.

Przegląd i zatwierdzenia Wniosek o zatwierdzenie przez Komisję ds. Etyki Badań, Centralna Jutlandia oraz eksperyment zgłoszony na stronie www.ClinicalTrials.gov oraz Agencja Ochrony Danych. Ministerstwo Zdrowia ogłosiło, że badanie nie powinno być prowadzone jako badania leków, w związku z czym nie ma potrzeby nadzoru ze strony jednostki GCP.

Harmonogram Włączanie uczestników rozpoczęło się w styczniu 2016 r. i do tej pory (koniec marca 2017 r.) uwzględniono 91 uczestników. Roczna obserwacja wszystkich uczestników zakończy się w kwietniu 2018 r. Analiza danych i pisanie artykułów planowane są w latach 2018-19.