Probiotika för modiska förändringar hos patienter med ländryggssmärta

Bakgrundsinformation om försöksberedning Bakterien Lactobacillus rhamnosus GG är en anaerob grampositiv stav som bland annat finns som en del av kroppens normala tarmflora. I tarmen bryter bakterierna ner kolhydrater och bildar mjölksyra. Bakterien är tolerant mot låga pH-förhållanden.

Lactobacillus rhamnosus används vid industriell bearbetning av mjölkprodukter och medicinskt som probiotika för att balansera den naturliga tarmfloran.

Lactobacillus rhamnosus anses vara mycket säker och har använts under graviditet i flera studier [1, 2]. Två fall av sepsis har dock rapporterats vid användning av denna probiotika [1, 2], ett fall hos en patient med diabetes och ett fall hos en hjärtopererad patient.

Syfte I en placebokontrollerad randomiserad studie

• Att undersöka om det finns effekter av långvarig behandling med probiotika hos patienter med långvarig ryggsmärta och typ 1 Modic förändringar i ländryggen.
• Att undersöka om det kan mätas en förändring i immunologisk aktivitet i förhållande till behandling och om denna förändring är relaterad till behandlingen med probiotika.
• Att undersöka om förändringar av typ 1 Modic förändras annorlunda på magnetisk resonanstomografi (MRT) under det första året hos deltagare som fick probiotika jämfört med deltagare som inte fick probiotika.

Hypoteser

1. Denna studie kommer att kunna visa effekten av 100 dagars kontinuerlig behandling med Lactobacillus rhamnosus GG hos deltagare med ryggsmärtor av mer än 3 månaders varaktighet och typ 1 Modic förändringar.
2. Det kan visas att det finns en skillnad i immunsystemets aktivitet mätt med Interleukin 6 (IL-6), interleukin 10 (IL-10) och TNF-alfa beroende på om deltagarna behandlades med placebo eller Lactobacillus rhamnosus GG.
3. På MRT kommer Modic förändringar i den probiotiska gruppen oftare att ändras från typ 1 till typ 2 jämfört med kontrollgruppen under det första året.

Bakgrund Modiska förändringar (MC) är inflammatoriska förändringar i ryggkotornas ändplattor, även känd som ändplattasödem [3]. MC förekommer med en median på 6% i den allmänna befolkningen och en median på 43% i kliniska populationer i sekundärsektorn [4]. Hos sjukskrivna patienter gör mot ryggsmärta i ländryggen MC detekteras hos 60 % [5]. Förändringarna kan ses på MR-undersökning, men inte på röntgen [3].

MC förekommer oftare hos patienter som har haft diskbråck och förekommer sällan när det inte finns några degenerativa förändringar i diskarna [6, 7]. De förekommer vanligtvis på nivåerna L4-5 och L5-S1 och oftare med åldern som degenerativa förändringar [6].

MC är indelade i typerna 1, 2 och 3, de senare är sällsynta. Klassificeringen baseras på histologi och konfiguration på MR-avbildning [3, 7]. Histologiskt kännetecknar sprickor och granulering i ändplattan typ 1. I typ 2 är förstörelsen av ändplattan mer uttalad och det finns en fettdegeneration som sträcker sig in i benmärgen. Vid typ 3 finns en sklerosering av benvävnaden, som även syns på röntgen, men kan även ha en annan orsak. På MRT är förändringar av typ 1 låg signalering på T1-viktade sekvenser och hög signalering på T2-vägda sekvenser, medan förändringar av typ 2 är hög signalering i båda sekvenserna. Typ 3-förändringar uppträder som låg signalering på både T1- och T2-viktade sekvenser [8]. Dessutom finns en så kallad blandad typ Modic förändringar med både typ 1 och 2 i samma lesion. Slutligen kan typ 1 och typ 2 förekomma i olika kotor hos samma patient [9]. Typ 2 ses vanligtvis oftare, men kan också förekomma mindre frekvent i vissa patientpopulationer. Enligt litteraturen ändras cirka 40 % av MC typ 1 till typ 2, upp till 20 % kan försvinna igen och 40-50 % förblev stabila eller ökade i storlek under 1-2 år. Typ 2 och 3 kan förbli oförändrade, försvinna eller byta till en annan typ. Stora förändringar förblir mer stabila än små förändringar [9]. Det har visat sig att typ 1, inklusive den blandade typen, kan resultera i allvarliga degenerativa förändringar [10].

I tvärsnittsstudier är MC närmare associerade med smärta än andra degenerativa förändringar i ryggraden, särskilt typ 1 [11, 12]. Patienter med typ 1 MC vaknar oftare på natten av smärta och besväras ofta av mer än en timmes morgonstelhet (inflammatorisk ryggsmärta). De upplever också ofta smärta i extension [13]. Det har publicerats tre studier inklusive patienter med typ 1 MC som tydligt visar att typ 1 MC är associerat med en dålig ettårsprognos med avseende på funktionshinder och smärta [7, 11, 16], och Modic förändringar har visat sig vara en oberoende riskfaktor för en allvarlig episod av ryggsmärta [17]. Andra degenerativa manifestationer verkar knappast påverka prognosen negativt [14]. Slutligen har utredarna visat att typ 1 MC är associerad med ökad risk för misslyckad återgång till arbete även när det justeras för andra etablerade riskfaktorer [5]. En annan kohortstudie visade ingen prognostisk signifikans av MC troligen på grund av en låg prevalens av MC i den studien (14%) [15].

Tidigare behandling av MC Eftersom MC representerar områden med inflammation har det rekommenderats att patienter med MC ska vara mindre fysiskt aktiva och undvika viktbelastning [16]. En kontrollerad, prospektiv studie visade dock inte på skillnader i smärta och funktion efter ett program med fokus på vila, jämfört med det vanliga aktiva träningsprogrammet för ländryggssmärta, varför detta råd inte längre är relevant [17].

Det finns kasuistiska rapporter om tillfällig effekt av behandling med kortikosteroider, antingen som tabletter eller injektion i disken, men inga kontrollerade studier [13]. Vissa retrospektiva kohortstudier [18, 19] har föreslagit bättre effekt av ryggoperationen hos patienter med typ 1 jämfört med andra patienter, men andra studier har föreslagit lägre läkningshastighet [9, 23]. Det finns inga randomiserade prospektiva studier på detta ämne.

Infektionshypotes Det finns inga tecken på bakterier i MC [20], men det finns bevis för ett ökat antal TNF-immunoreaktiva celler i typ 1 förändringar jämfört med typ 2 förändringar [25].

Vissa studier har identifierat bakterier i diskvävnad hos upp till 50 % av patienter som genomgått operation för diskbråck, oftast Proprionibacterium acnes, som vanligtvis är en godartad hudbakterie [21]. Dessa fynd har lett till hypoteserna om en låggradig infektion som en möjlig orsak till MC, eftersom diskbråck har visat sig vara en riskfaktor för efterföljande uppkomst av MC.

En okontrollerad studie antydde effekt av Bioclavid-behandling [22], ett vanligt använt läkemedel amoxicillin och klavulansyra, som vanligtvis används för att förvärra kronisk obstruktiv lungsjukdom. Januari 2013 publicerades resultaten av en dubbelblind, randomiserad klinisk studie med 1 års uppföljning omfattande 160 patienter med typ 1 MC som visade effekt av behandling med Bioclavid, 1 tablett två gånger dagligen i 100 dagar. Det fanns endast måttliga skillnader i smärta och funktion under behandlingsperioden med antibiotika, men ökande skillnad mellan intervention och kontrollgrupp under uppföljningsperioden de följande 9 månaderna [16]. Behandlingslängden valdes pragmatiskt från nuvarande praxis hos patienter med spondylodiskit. Modic-patienter har dock inte feber eller förhöjd sedimentationshastighet. Inkluderade var endast patienter med verifierat diskbråck ½ - 2 år tidigare, patienter med smärta i mer än 6 månader och intensitet i ryggsmärta de föregående 2 veckorna ≥ 6 av 10. Mer än hälften av patienterna hade gastrointestinala biverkningar, men det fanns inga allvarliga biverkningar.

Den mycket blygsamma effekten av antibiotika under de första 100 dagarna, men därefter uttalad effekt under uppföljningsperioden, gav nuvarande utredare anledning att anta att behandlingseffekten inte orsakades av själva antibiotikabehandlingen utan snarare av de därav följande förändringarna av tarmfloran. Vanligtvis sker effekten antibiotikabehandling vid infektioner snabbare.

Aktivering av immunsystemet IL-6 är en markör för inflammation, och plasma IL-6 kan ökas både genom infektioner och genom autoimmun aktivering [23]. Nyligen genomförda studier tyder på att IL-6 genom diskdegenerering spelar en roll i interaktionen med andra cytokiner, särskilt IL-1 och TNF-alfa [24], och i synnerhet för aktiveringen av makrofager [25]. En tvärsnittsstudie på patienter med ländryggssmärta har visat ett samband mellan IL-6-koncentration, smärta och dålig sömnkvalitet [26]. Genom att mäta förändringar i IL-6-nivåer i förhållande till behandling med probiotika eller placebo kommer utredarna att kunna se om probiotika kan minska den totala IL-6- och TNF-alfa-produktionen i kroppen och öka produktionen av IL-10. Utredarna misstänker att IL-6 och TNF-alfa kommer att minska efter påbörjad probiotisk behandling, och att den kommer att öka igen efter avslutad behandling med probiotika, till skillnad från IL-10.

Slutsats Utredarna anser att det är viktigt att klargöra om probiotisk terapi har kliniskt relevant effekt på funktionsnedsättning och smärta hos patienter med typ 1 Modic förändringar, och om detta kommer att resultera i påvisbara förändringar i inflammationsmarkörer och modifieringar av Modic förändringar över tid. Ett positivt resultat kan öppna upp för en alternativ effektiv, lågrisk- och lågkostnadsbehandling.

Val av probiotika Den probiotiska produkten Dicoflor ® (Pharma Force Aps) används, eftersom den innehåller Lactobacillus rhamnosus GG, den vanligaste bakteriestammen i kliniska prövningar. Varje kapsel innehåller 6 miljarder mjölksyrabakterier. Den rekommenderade dosen är 1 kapsel två gånger dagligen. Effekten av detta kosttillskott har studerats hos patienter med reumatoid artrit [32] och visats som effekt på TNF-α och IL-8 [27-29]. Bakteriestammen har använts för barn med atopisk dermatit, med påvisad effekt på IL-10 [30]. Dessutom har effekten på immunförsvaret studerats hos friska vuxna [31].

Metoddesign

Randomiserad dubbelblind kliniskt kontrollerad studie med 3, 6 och 12 månaders uppföljning och 2 armar:

1. Grupp 1: Probiotika Dicoflor ® två gånger dagligen i 100 dagar
2. Grupp 2: Placebo två gånger dagligen i 100 dagar

Randomisering Webbaserad automatiserad blockrandomisering etablerades av datachefen Jakob Hjort och skapades i databasen RedCap, tillhörande Institutionen för klinisk medicin, Aarhus Universitetsavdelning. Endast en person, projektbiträde doktor Nanna Rolving, Diagnostiskt centrum, Regionsjukhuset Silkeborg, kan randomiseringskoden.

Plats Spine Center (Forskningsenheten), Diagnostiskt centrum, Regionsjukhuset Silkeborg.

Ole Kudsk Jensen, MD PhD är sponsor-utredare. En underläkare (MHA) ansvarar för det praktiska genomförandet av projektet, som planeras som en del av en doktorsexamen.

Inställning Studiedeltagare rekryteras bland de patienter som remitteras till Spine Center, Regionsjukhuset Silkeborg, bestående av Kirurgiska enheten (K-RYG), Medicinska enheten (M-RYG) och Forskningsenheten (F-RYG). Efter att ha fått sedvanligt ingrepp i Spine Center (kirurgiskt ingrepp ej indicerat) informeras patienterna om studien och ges skriftlig information med ett telefonnummer som gör att de kan kontakta Forskningsenheten om de är intresserade av att delta i studien. De flesta deltagare rekryteras från Medicinska enheten och tar hand om de allra flesta patienterna på Spine Center.

Vanligtvis finns en MRT av ländryggen när en remiss från en allmänläkare inkommer. Om MRT inte är tillgängligt, kommer det vanligtvis att beställas av en läkare vid Spine Center för att klargöra tillståndet i samband med kliniska fynd.

De vanliga ingreppen av M-RYG och F-RYG är mycket lika. Patienterna fyller i ett frågeformulär. En läkare, kiropraktor eller sjukgymnast, som i efterhand gör en klinisk ryggundersökning, tar en sjukdomshistoria. De kliniska frågeställningarna och MR-bilder diskuteras mellan läkare, kiropraktor och sjukgymnast. Vid behov av ytterligare tester eller bildtagning beställs detta. I M-RYG och F-RYG får patienter generell information om ryggsmärtor, inklusive både den generellt dåliga korrelationen mellan bilddiagnostik och smärta, vikten av träning, allmän träning eller träning, och slutligen att psykologiska faktorer kan ha en inverkan på ryggsmärta. Överväganden görs om medicinsk smärtbehandling behöver justeras, och om bedömning av kirurg bör övervägas.

MRT bedöms av undersökande läkare och diskuteras med en ansluten läkare från röntgenavdelningen vid Regionsjukhuset i Silkeborg [32].

När patienten har fått sedvanlig intervention i M-RYG, F-RYG eller i K-RYG, och Modic typ 1 eller blandade Modic förändringar har identifierats på MRT av ländryggen, får patienten veta att denna strukturella förändring kan vara en bidragande orsak till smärta och kan göra att smärtan och funktionsnedsättningen blir långvarig. Patienten informeras sedan om det pågående Modic-projektet och erbjuds en möjlighet att delta. Om patienten uttrycker intresse för att delta får de skriftlig information om studien. I informationen finns bland annat telefonnummer till sekreteraren på F-Ryg. Patienten rekommenderas att kontakta om sekreteraren efter att ha läst informationen om fortfarande intresserad.

Baseline När patienten ringer till F-RYGs sekreterare planeras ett besök hos F-RYG för att slutligen avgöra om in- och exkluderingskriterierna är uppfyllda. Vid möte på F-RYG diskuteras deltagarinformationen. Om patienten fortfarande är intresserad och det inte finns några uteslutningskriterier görs en journal och en klinisk ryggundersökning. Därefter tas ett blodprov. Efteråt undersöks och vägleds patienten av sjukgymnast angående plan för fysisk aktivitet. Om laboratorietester är normala och det inte finns några uteslutningskriterier, och alla inklusionskriterier är uppfyllda, undertecknas ett samtyckesformulär och deltagaren inkluderas i studien.

Läkaren ser till att deltagaren får korrekt information om ryggsmärtor i allmänhet och specifikt i relation till patientens situation. Den medicinska smärtbehandlingen anpassas vid behov.

Funktionsnivå registreras (självbedömd gångsträcka, maximal tid att sitta ner, nattlig smärta). Ryggradens rörlighet mäts (modifierad Schober, sidoböjning, bakåtböjning), och det registreras om det finns tecken på nervrotskompression.

Patienten informeras om möjligheten till en bedömning av en kirurg under studieperioden, om det sker någon försämring eller ingen förbättring av tillståndet. Indikationer för remiss till kirurg följer riktlinjerna.

Om patienten är sjukskriven rekommenderas personen att återuppta arbetet när det är möjligt. Ingen handläggare tilldelas.

Sjukgymnasten registrerar självskattad funktionsförlust i procent, och utvärderar smärtresponsen under testning för att säkerställa att patienten är korrekt informerad om specifika övningar, träning i allmänhet och "tempo"-principer.

En uppföljningstid hos sjukgymnasten ordnas efter 14 dagar. Kliniska data registreras i scheman.

Dispensering av kapslar med kosttillskott/placebo Efter randomisering delas kapslarna ut till deltagaren i blisterförpackningar, och följsamheten registreras i dagbok. Deltagarna rekommenderas att ta kapslarna kl 08 och 18 vid måltiderna och rekommenderas att spara tömda blisterförpackningar. Kapslarna rekommenderas att förvaras i kylskåp. De kan också förvaras i rumstemperatur. Kapslarna är utformade så att placebokapslar inte går att skilja från aktiva kapslar.

Deltagaren avråds från användning av andra preparat som innehåller andra mjölksyrabakterier, till exempel Paraghurt eller Idoform.

Baslinjedata utöver kliniska fynd Enkätdata: Innan klinisk undersökning av läkare och sjukgymnast fylls i ett omfattande frågeformulär inklusive frågor om ryggsmärta och bensmärta under de föregående 14 dagarna [33], funktionsbegränsningar vid undersökningsdagen [34] , eventuellt tidigare operation för diskbråck, rädsla undvikande, arbete, eventuellt sjukskrivning och varaktighet, frågor om upplevd orsak till smärtan, frågor om träning på fritiden, typ av boende, psykiska symtom, tobaks- och alkoholkonsumtion samt användning av smärta medicin. Hur dessa frågor besvaras har tidigare visat sig ha betydelse för prognos [35, 36].

Uppföljning Allmänt: Om symtom på nervrotsirritation uppstår under studien kan deltagaren kontakta Forskningsenheten för en ytterligare klinisk utvärdering.

Efter 14 dagar: Sjukgymnasten gör justeringar av träningsprogrammet. Dessutom tas blodprover.

Efter 102 dagar: Deltagaren träffar projektsjuksköterska och lämnar tillbaka de tömda blisterförpackningarna, fyller i ett frågeformulär (smärta, funktion, ev annan behandling) och blodprov tas.

6 månader efter påbörjad behandling registrerar projektsjuksköterskan smärt- och funktionsnivå via telefon eller mail.

12 månader efter påbörjad behandling deltar deltagaren för en ny konsultation inklusive frågeformulär, blodprov och en ny standardiserad klinisk bedömning. En ny MR-undersökning beställs av ländryggen för att bedöma i vilken utsträckning den tidigare diagnostiserade Modic typ 1-förändringen är oförändrad eller har förändrats.

Efter att projektet avslutats kommer MRT-förändringarna att beskrivas standardiserade [38] vid baslinjen och 1 år utan kunskap om klinisk information och interventionsgrupp (blindad beskrivning).

Status med avseende på sjukskrivning bestäms utifrån databasen DREAM [37].

Blodprov:

Blodprover tas innan behandling påbörjas, dels som rutinprov avseende inklusion, dels som projektprover som sedan fryses in. Rutinmässiga tester inkluderar: CRP, hemoglobin, vita blodkroppar, blodplättar, kreatinin, ALAT, alkaliskt fosfatas, albumin.

Blodprover till biobanken: IL-6, IL-1 0 och TNF-alfa samt ett extra prov för framtida referens och eventuella ytterligare analyser.

På samma sätt tas ytterligare blodprov efter 14 dagar, 102 dagar och 1 år.

Totalt tas 4 x 7 ml blod för rutinprov och 4 x 6 ml för projektprover. Projektprover lagras i biobanken och förstörs i slutet av hela studien inklusive forskningsperioden.

Registrering av eventuella biverkningar Oönskade biverkningar eller eventuella biverkningar registreras som biverkning i RedCap och rapporteras till Etikkommittén.

Det finns ingen tillgänglig produktresumé, eftersom produkten är registrerad som kosttillskott. Det finns inga kända biverkningar vid användning av produkten hos personer med ett normalt fungerande immunförsvar. Därför kommer alla potentiella biverkningar att vara en oväntad bieffekt.

Infektioner under studien bedöms och behandlas av allmänläkare som vanligt. Om deltagaren är inlagd på sjukhus för infektion bör Forskningsenheten kontaktas för att utvärdera eventuella försiktighetsåtgärder. Om det finns en infektion och bakteriemi med tarmbakterier eller mjölksyrabakterier kommer medicineringen att avbrytas och randomiseringskoden brytas. Ärendet kommer att anmälas till Etikkommittén. Eventuellt kausalitet bör bedömas innan avblindningen.

Biverkningar och eventuellt utsättande av preparatet antecknas i journalen och i RedCap, som används som 'Case Report Form'.

Dataanalys Data görs anonyma, så att varje patient endast kan identifieras med ett serienummer.

Beräkning av effekt Effektberäkning baseras på resultaten av den placebokontrollerade studien [16] och på antagandet att behandling med probiotika kommer att vara mindre effektiv än behandling med antibiotika.

Förändring av medianvärdena för funktion i interventionsgruppen och kontrollgruppen vid 1 år var 8 respektive 1 i den tidigare nämnda studien. Det antogs att medelvärdena inte skilde sig från medianvärdena. Standardavvikelserna specificerades inte i artikeln [16], endast de interkvartiler som var jämförbara med data från en tidigare studie gjord av utredarna [5]. Standardavvikelsen var 6,3 i den studien. Med en standardavvikelse på 6,5 uppskattades en kliniskt relevant förändring till 5 istället för 8.

Styrkeberäkning gjordes av STATA [38] (β = 0,8, α = 0,05): Kräver 42 patienter i varje grupp för att kunna detektera en skillnad på '5' i funktion efter 1 år jämfört med '1' i kontrollen grupp. Att anta ett avhopp på 10 % kommer att resultera i ett behov av en gruppstorlek på 47.

Statistisk analys

Primärt resultat:

1) Skillnaden mellan 1-års funktion och baslinje analyseras med oparat t-test, om data är normalfördelade, och med Wilcoxons test för oparade data, om data inte är normalfördelade.

Sekundärt resultat:

1. Andel med minimal funktionsförlust jämförs med Chi 2-test.
2. Och 3) analyseras med oparat t-test eller Wilcoxons test för oparade data, beroende på om data är normalfördelade.

4) Ska analyseras med Wilcoxons test för oparade data. 5) Jämfört med Chi 2-test. 6) Skillnad i antal opererade testas med Fishers exakta test, siffrorna antas vara små.

7) Den mest signifikanta förändringen är minskningen eller ökningen av IL-6-nivåer efter påbörjad behandling respektive efter behandlingsavbrott, vilket testas med parat t-test inom grupperna och oparat t-test mellan grupperna, eventuellt med ett Wilcoxons test, om uppgifterna är inte normalfördelade.

8) Och 9, 10) Jämfört med Chi 2-test.

En ”Intention to treat”-princip kommer att användas, vilket innebär att alla randomiserade patienter inkluderas i analysen, oberoende av deras följsamhet till behandlingen eller om operation var nödvändig. Om uppföljningsdata saknas kommer baslinjedata att läggas in (senaste observationen överförs).

En signifikansnivå på 5 % kommer att användas.

Etiska överväganden Det anses förenligt med god etisk standard att erbjuda deltagande i en randomiserad prövning, som handlar om ett preparat som vanligtvis tolereras väl och som kan ha effekt, och som ett alternativ till långvarig antibiotikabehandling, som används på vissa ställen och som är inte utan risk.

Det finns goda bevis för att patienter med typ 1 Modic förändringar löper högre risk än andra ryggsmärta patienter för ihållande smärta och funktionsnedsättning och även problem med återgång till arbete. Det senare är av särskild betydelse, inte bara för livskvaliteten utan också ekonomiskt, både för den enskilde patienten och för samhället. Man kan uppskatta att cirka 20 % av patienterna som remitteras till sekundärsjukvården har typ 1 Modic-förändringar, och man uppskattar att minst 20 000 patienter remitteras till sjukhusen i Danmark, på grund av ländryggssmärta. Detta kan innebära att en behandling med kliniskt relevant effekt kan erbjudas cirka 4 000 patienter årligen i Danmark.

Granskning och godkännanden Ansökan om godkännande av forskningsetiska kommittén, Centraljylland, och experimentet rapporteras till www.ClinicalTrials.gov och Dataskyddsmyndigheten. Department of Health har meddelat att prövningen inte bör köras som läkemedelsprövningar, och därför finns det inget behov av övervakning från GCP-enheten.

Tidsplan Inkluderingen av deltagarna har startat januari 2016 och vid det här laget (slutet av mars 2017) har 91 deltagare inkluderats. Ettårsuppföljning av alla deltagare avslutas i april 2018. Dataanalys och artikelskrivande planeras 2018-19.