Probiotica voor modische veranderingen bij patiënten met lage rugpijn

Achtergrondinformatie proefvoorbereiding De bacterie Lactobacillus rhamnosus GG is een anaëroob grampositief staafje dat onder andere voorkomt in de normale darmflora van het lichaam. In de darm breken de bacteriën koolhydraten af ​​tot melkzuur. De bacterie is tolerant voor lage pH-omstandigheden.

Lactobacillus rhamnosus wordt gebruikt bij de industriële verwerking van melkproducten en medisch als probioticum om de natuurlijke darmflora in evenwicht te brengen.

Lactobacillus rhamnosus wordt als zeer veilig beschouwd en is in verschillende onderzoeken tijdens de zwangerschap gebruikt [1, 2]. Er zijn echter twee gevallen van sepsis gemeld bij gebruik van dit probioticum [1, 2], één geval bij een patiënt met diabetes en één geval bij een hartoperatiepatiënt.

Doel In een placebogecontroleerde gerandomiseerde studie

• Om te onderzoeken of er effecten zijn van langdurige behandeling met probiotica bij patiënten met langdurige rugpijn en type 1 Modic-veranderingen in de lumbale wervelkolom.
• Onderzoeken of er een verandering in immunologische activiteit gemeten kan worden in relatie tot de behandeling, en of deze verandering verband houdt met de behandeling met probiotica.
• Om te onderzoeken of type 1 Modic-veranderingen tijdens het eerste jaar anders transformeren op magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) bij deelnemers die probiotica kregen in vergelijking met deelnemers die geen probiotica kregen.

Hypothesen

1. Deze studie zal het effect kunnen aantonen van 100 dagen continue behandeling met Lactobacillus rhamnosus GG bij deelnemers met rugpijn van meer dan 3 maanden en type 1 Modic-veranderingen.
2. Er kan worden aangetoond dat er een verschil is in de activiteit van het immuunsysteem gemeten door Interleukine 6 (IL-6), interleukine 10 (IL-10) en TNF-alfa, afhankelijk van of deelnemers werden behandeld met placebo of Lactobacillus rhamnosus GG.
3. Op MRI zullen Modic-veranderingen in de probiotische groep vaker veranderen van type 1 naar type 2 in vergelijking met de controlegroep gedurende het eerste jaar.

Background Modic changes (MC) zijn inflammatoire veranderingen in de eindplaten van de wervels, ook wel eindplaatoedeem genoemd [3]. MC komt voor bij een mediaan van 6% in de algemene bevolking en een mediaan van 43% in klinische populaties in de secundaire sector [4]. Bij patiënten met ziekteverzuim wordt bij 60% lumbale rugpijn MC gedetecteerd [5]. De veranderingen zijn te zien op MR-beeldvorming, maar niet op röntgenfoto's [3].

MC komt vaker voor bij patiënten die een hernia hebben gehad en komt zelden voor als er geen degeneratieve veranderingen in de schijven zijn [6, 7]. Ze komen meestal voor op het niveau van L4-5 en L5-S1 en vaker met de leeftijd, zoals degeneratieve veranderingen [6].

MC zijn onderverdeeld in typen 1, 2 en 3, waarbij de laatste zeldzaam is. De classificatie is gebaseerd op histologie en configuratie op MR-beeldvorming [3, 7]. Histologisch kenmerken scheuren en granulatie in de eindplaat type 1. Bij type 2 is de vernietiging van de eindplaat meer uitgesproken en is er een vettige degeneratie die zich uitstrekt tot in het beenmerg. Bij type 3 is er sprake van sclerosering van het botweefsel, wat ook zichtbaar is op röntgenfoto's, maar ook een andere oorzaak kan hebben. Op MRI zijn type 1-veranderingen lage signalering op T1-gewogen sequenties en hoge signalering op T2-gewogen sequenties, terwijl type 2-veranderingen hoge signalering zijn in beide sequenties. Type 3-veranderingen verschijnen als lage signalering op zowel T1- als T2-gewogen sequenties [8]. Daarnaast is er een zogenaamd gemengd type modische veranderingen met zowel type 1 als 2 in dezelfde laesie. Ten slotte kunnen Type 1 en Type 2 voorkomen in verschillende wervels bij dezelfde patiënt [9]. Type 2 wordt meestal vaker gezien, maar kan bij sommige patiëntenpopulaties ook minder vaak voorkomen. Volgens de literatuur verandert ongeveer 40% van MC type 1 in type 2, tot 20% kan weer verdwijnen en 40-50% blijft stabiel of neemt in omvang toe gedurende 1-2 jaar. Type 2 en 3 kunnen ongewijzigd blijven, verdwijnen of veranderen in een ander type. Grote veranderingen blijven stabieler dan kleine veranderingen [9]. Het is aangetoond dat type 1, inclusief het gemengde type, kan leiden tot ernstige degeneratieve veranderingen [10].

In cross-sectionele studies zijn MC nauwer geassocieerd met pijn dan andere degeneratieve veranderingen in de wervelkolom, met name type 1 [11, 12]. Patiënten met MC type 1 worden vaker 's nachts wakker van pijn en hebben vaker last van meer dan een uur ochtendstijfheid (inflammatoire rugpijn). Ze ervaren ook vaak pijn in extensie [13]. Er zijn drie onderzoeken gepubliceerd met patiënten met type 1 MC die duidelijk aantonen dat type 1 MC geassocieerd is met een slechte eenjaarsprognose met betrekking tot invaliditeit en pijn [7, 11, 16], en Modic-veranderingen bleken een onafhankelijke risicofactor voor een ernstige episode van rugpijn [17]. Andere degeneratieve manifestaties lijken de prognose nauwelijks nadelig te beïnvloeden [14]. Ten slotte hebben de onderzoekers aangetoond dat type 1 MC gepaard gaat met een verhoogd risico op mislukte werkhervatting, ook na correctie voor andere vastgestelde risicofactoren [5]. Een andere cohortstudie toonde geen prognostische significantie van MC, waarschijnlijk als gevolg van een lage prevalentie van MC in die studie (14%) [15].

Eerdere behandeling van MC Aangezien MC ontstekingsgebieden vertegenwoordigt, wordt aanbevolen dat patiënten met MC minder fysiek actief zijn en gewichtsbelasting vermijden [16]. Een gecontroleerd, prospectief onderzoek toonde echter geen verschillen aan in pijn en functie na een programma gericht op rust, in vergelijking met het gebruikelijke actieve trainingsprogramma voor lage rugpijn, daarom is dit advies niet langer relevant [17].

Er zijn casuïstische rapporten over tijdelijk effect van behandeling met corticosteroïden, hetzij als tabletten of injectie in de schijf, maar geen gecontroleerde studies [13]. Sommige retrospectieve cohortstudies [18, 19] hebben een beter effect van de rugoperatie bij patiënten met type 1 gesuggereerd in vergelijking met andere patiënten, maar andere studies hebben een lager genezingspercentage gesuggereerd [9, 23]. Er zijn geen gerandomiseerde prospectieve studies over dit onderwerp.

Infectiehypothese Er is geen bewijs van bacteriën in MC [20], maar er is wel bewijs van een verhoogd aantal TNF-immunoreactieve cellen bij type 1-veranderingen in vergelijking met type 2-veranderingen [25].

Sommige onderzoeken hebben bacteriën in schijfweefsel geïdentificeerd bij tot 50% van de patiënten die een operatie ondergingen voor een hernia, meestal Proprionibacterium acnes, wat meestal een goedaardige huidbacterie is [21]. Deze bevindingen hebben geleid tot de hypothesen van een laaggradige infectie als mogelijke oorzaak van MC, aangezien is aangetoond dat hernia een risicofactor is voor het later optreden van MC.

Een ongecontroleerde studie suggereerde het effect van behandeling met Bioclavid [22], een veelgebruikt medicijn amoxicilline en clavulaanzuur, dat vaak wordt gebruikt voor verergering van chronische obstructieve longziekte. In januari 2013 werden de resultaten gepubliceerd van een dubbelblinde, gerandomiseerde klinische studie met een follow-up van 1 jaar, bestaande uit 160 patiënten met type 1 MC die de werkzaamheid aantoonden van de behandeling met Bioclavid, 1 tablet tweemaal daags gedurende 100 dagen. Er waren slechts matige verschillen in pijn en functie tijdens de behandelingsperiode met antibiotica, maar een toenemend verschil tussen de interventie- en controlegroep tijdens de follow-upperiode in de daaropvolgende 9 maanden [16]. De behandelingsduur is pragmatisch gekozen vanuit de huidige praktijk bij patiënten met spondylodiscitis. Modic-patiënten hebben echter geen koorts of verhoogde bezinkingssnelheid. Inbegrepen waren alleen patiënten met een geverifieerde hernia ½ - 2 jaar eerder, patiënten met pijn van meer dan 6 maanden en rugpijnintensiteit de voorgaande 2 weken ≥ 6 van 10. Meer dan de helft van de patiënten had gastro-intestinale bijwerkingen, maar er waren geen ernstige bijwerkingen.

De zeer bescheiden impact van antibiotica gedurende de eerste 100 dagen, maar daarna een uitgesproken effect tijdens de follow-upperiode, gaf de huidige onderzoekers reden om aan te nemen dat het behandelingseffect niet werd veroorzaakt door de antibioticakuur zelf, maar eerder door de daaruit voortvloeiende veranderingen van de darmflora. Doorgaans treedt het effect van een antibioticakuur bij infecties sneller op.

Activering van het immuunsysteem IL-6 is een marker van ontsteking en plasma IL-6 kan zowel door infecties als door auto-immuunactivatie worden verhoogd [23]. Recente studies suggereren dat de IL-6 door schijfdegeneratie een rol speelt in de interactie met andere cytokines, met name IL-1 en TNF-alfa [24], en in het bijzonder voor de activering van macrofagen [25]. Een cross-sectioneel onderzoek bij patiënten met lage-rugpijn heeft een verband aangetoond tussen IL-6-concentratie, pijn en slechte slaapkwaliteit [26]. Door veranderingen in IL-6-spiegels te meten in relatie tot behandeling met probiotica of placebo, kunnen de onderzoekers zien of probiotica de algehele IL-6- en TNF-alfa-productie in het lichaam kunnen verminderen en de productie van IL-10 kunnen verhogen. De onderzoekers vermoeden dat IL-6 en TNF-alfa na de start van de probiotische behandeling zullen afnemen en na het beëindigen van de behandeling met probiotica weer zullen stijgen, in tegenstelling tot IL-10.

Conclusie De onderzoekers vinden het belangrijk om te verduidelijken of probiotische therapie een klinisch relevant effect heeft op invaliditeit en pijn bij patiënten met type 1 Modic-veranderingen, en of dit in de loop van de tijd zal resulteren in detecteerbare veranderingen in ontstekingsmarkers en modificaties in Modic-veranderingen. Een positief resultaat kan de weg vrijmaken voor een alternatieve, effectieve, weinig risicovolle en goedkope behandeling.

Selectie van het probioticum Het probiotische product Dicoflor ® (Pharma Force Aps) wordt gebruikt, omdat het Lactobacillus rhamnosus GG bevat, de meest gebruikte bacteriestam in klinische studies. Elke capsule bevat 6 miljard melkzuurbacteriën. De aanbevolen dosering is tweemaal daags 1 capsule. Het effect van dit voedingssupplement is onderzocht bij patiënten met reumatoïde artritis [32] en aangetoond als een effect op TNF-α en IL-8 [27-29]. De bacteriestam is gebruikt voor kinderen met atopische dermatitis, met een aangetoond effect op IL-10 [30]. Verder is het effect op het immuunsysteem onderzocht bij gezonde volwassenen [31].

Methoden ontwerp

Gerandomiseerde, dubbelblinde, klinisch gecontroleerde studie met follow-up van 3, 6 en 12 maanden en 2 armen:

1. Groep 1: Probiotisch Dicoflor ® tweemaal daags gedurende 100 dagen
2. Groep 2: Placebo tweemaal daags gedurende 100 dagen

Randomisatie Op het web gebaseerde geautomatiseerde blokrandomisatie is opgezet door Data Manager Jakob Hjort en aangemaakt in de database RedCap, behorend tot de afdeling Klinische Geneeskunde, afdeling Universiteit van Aarhus. Slechts één persoon, projectassistent PhD Nanna Rolving, Diagnostisch Centrum, Regionaal Ziekenhuis Silkeborg, kent de randomisatiecode.

Locatie Spine Center (De Onderzoekseenheid), Diagnostisch Centrum, Regionaal Ziekenhuis Silkeborg.

Ole Kudsk Jensen, MD PhD is sponsor-onderzoeker. Een arts-assistent (MHA) is verantwoordelijk voor de praktische uitvoering van het project, dat is gepland als onderdeel van een doctoraat.

Setting De deelnemers aan de studie worden geworven onder de patiënten die zijn doorverwezen naar het Spine Center, Silkeborg Regional Hospital, bestaande uit de Surgical Unit (K-RYG), de Medical Unit (M-RYG) en de Research Unit (F-RYG). Na de gebruikelijke ingreep in het Spine Center (chirurgische ingreep niet geïndiceerd), worden de patiënten geïnformeerd over de studie en krijgen ze schriftelijke informatie met een telefoonnummer waarmee ze contact kunnen opnemen met de Onderzoekseenheid als ze geïnteresseerd zijn in deelname aan de studie. De meeste deelnemers worden gerekruteerd uit de Medische Eenheid die de overgrote meerderheid van de patiënten van het Spine Center verzorgt.

Meestal is een MRI van de lumbale wervelkolom beschikbaar op verwijzing van een huisarts. Als er geen MRI beschikbaar is, wordt deze meestal besteld door een arts van het Spine Center om de toestand te verduidelijken met betrekking tot klinische bevindingen.

De gebruikelijke interventies van M-RYG en F-RYG lijken erg op elkaar. De patiënten vullen een vragenlijst in. Een arts, chiropractor of fysiotherapeut, die vervolgens een klinisch rugonderzoek uitvoert, neemt een anamnese af. De klinische problemen en MR-beelden worden besproken tussen arts, chiropractor en fysiotherapeut. Als er behoefte is aan verdere tests of beeldvorming, wordt dit besteld. In M-RYG en F-RYG krijgen patiënten algemene informatie over rugpijn, waaronder zowel de algemene slechte correlatie tussen beeldvorming en pijn, het belang van lichaamsbeweging, algemene oefening of training, en ten slotte dat psychologische factoren van invloed kunnen zijn op rugpijn. Er wordt overwogen of medische pijnbehandeling moet worden aangepast en of beoordeling door een chirurg moet worden overwogen.

De MRI wordt beoordeeld door de controlerend arts en besproken met een aangesloten arts van de afdeling Radiologie van het Regionaal Ziekenhuis in Silkeborg [32].

Wanneer de patiënt de gebruikelijke interventie heeft ondergaan in M-RYG, F-RYG of in K-RYG, en Modic type 1 of gemengde Modic-veranderingen zijn geïdentificeerd op MRI van de lumbale wervelkolom, wordt de patiënt verteld dat deze structurele verandering kan zijn een bijdragende factor aan pijn en kan ervoor zorgen dat de pijn en handicap langer duren. Vervolgens wordt de patiënt geïnformeerd over het huidige Modic-project en de mogelijkheid geboden om deel te nemen. Als de patiënt belangstelling toont voor deelname, krijgt hij schriftelijke informatie over het onderzoek. De informatie omvat het telefoonnummer van de secretaris bij F-Ryg. De patiënt wordt geadviseerd om na het lezen van de informatie contact op te nemen met het secretariaat als hij nog steeds geïnteresseerd is.

Baseline Wanneer de patiënt de secretaris van F-RYG belt, wordt een bezoek aan F-RYG gepland om uiteindelijk te beslissen of aan de in- en exclusiecriteria is voldaan. Bij ontmoeting op F-RYG wordt de deelnemersinformatie besproken. Als de patiënt nog steeds geïnteresseerd is en er geen uitsluitingscriteria zijn, wordt een medisch dossier en een klinisch rugonderzoek uitgevoerd. Vervolgens wordt er bloed afgenomen. Daarna wordt de patiënt onderzocht en begeleid door de fysiotherapeut met betrekking tot het beweegplan. Als laboratoriumtests normaal zijn en er geen uitsluitingscriteria zijn en aan alle inclusiecriteria is voldaan, wordt een toestemmingsformulier ondertekend en wordt de deelnemer aan het onderzoek toegevoegd.

De arts zorgt ervoor dat de deelnemer goede voorlichting krijgt over rugpijn in het algemeen en specifiek over de situatie van de patiënt. Indien nodig wordt de medische pijnbestrijding aangepast.

Het niveau van functioneren wordt geregistreerd (zelf ingeschatte loopafstand, maximale tijd zitten, nachtelijke pijn). De beweeglijkheid van de wervelkolom wordt gemeten (gemodificeerde Schober, zijwaartse buiging, achterwaartse buiging) en er wordt geregistreerd of er tekenen zijn van zenuwwortelcompressie.

De patiënt wordt geïnformeerd over de mogelijkheid van een beoordeling door een chirurg tijdens de onderzoeksperiode, als er sprake is van verslechtering of geen verbetering van de toestand. Indicaties voor verwijzing naar een chirurg houdt zich aan richtlijnen.

Als de patiënt met ziekteverlof is, wordt de persoon geadviseerd om zo mogelijk het werk te hervatten. Er wordt geen casemanager toegewezen.

De fysiotherapeut registreert het zelf beoordeelde verlies van functioneren in procenten en evalueert de pijnrespons tijdens het testen om ervoor te zorgen dat de patiënt op de juiste manier wordt geïnformeerd over specifieke oefeningen, oefeningen in het algemeen en "pacing" -principes.

Na 14 dagen wordt een vervolgafspraak met de fysiotherapeut gemaakt. Klinische gegevens worden vastgelegd in schema's.

Uitgifte van capsules met voedingssupplementen / placebo Na randomisatie worden de capsules in blisterverpakkingen aan de deelnemer uitgedeeld en wordt de naleving bijgehouden in een dagboek. De deelnemers wordt geadviseerd om de capsules om 08 en 18 uur bij de maaltijd in te nemen en om lege blisterverpakkingen te bewaren. Het wordt aanbevolen om de capsules in de koelkast te bewaren. Ze kunnen ook op kamertemperatuur worden bewaard. De capsules zijn zo ontworpen dat placebo-capsules niet te onderscheiden zijn van actieve capsules.

De deelnemer wordt afgeraden andere preparaten te gebruiken die andere melkzuurbacteriën bevatten, bijvoorbeeld Paraghurt of Idoform.

Basisgegevens naast klinische bevindingen Vragenlijstgegevens: Voorafgaand aan het klinisch onderzoek door de arts en fysiotherapeut wordt een uitgebreide vragenlijst ingevuld met vragen over rug- en beenpijn gedurende de voorafgaande 14 dagen [33], functiebeperkingen op de onderzoeksdag [34] , eventueel eerdere operatie aan hernia, angstvermijding, werk, mogelijk ziekteverzuim en duur, vragen over ervaren oorzaak van de pijn, vragen over bewegen in de vrije tijd, type huisvesting, psychische klachten, tabaks- en alcoholgebruik en het gebruik van pijn medicatie. Hoe deze vragen worden beantwoord, is eerder belangrijk gebleken voor de prognose [35, 36].

Follow-up Algemeen: Als er tijdens de studie symptomen van zenuwwortelirritatie optreden, kan de deelnemer contact opnemen met de Onderzoekseenheid voor een aanvullende klinische evaluatie.

Na 14 dagen: De fysiotherapeut past het beweegprogramma aan. Daarnaast worden er bloedmonsters genomen.

Na 102 dagen: De deelnemer ontmoet de projectverpleegkundige en geeft de lege blisterverpakkingen terug, vult een vragenlijst in (pijn, functie, eventueel andere behandeling) en er worden bloedmonsters genomen.

6 maanden na aanvang van de behandeling registreert de projectverpleegkundige telefonisch of per mail de mate van pijn en functioneren.

12 maanden na aanvang van de behandeling komt de deelnemer voor een nieuw consult inclusief vragenlijst, bloedonderzoek en een nieuwe gestandaardiseerde klinische beoordeling. Er wordt een nieuwe MRI-scan van de lumbale wervelkolom besteld om te beoordelen in hoeverre de eerder gediagnosticeerde Modic type 1 verandering onveranderd is of is veranderd.

Na afloop van het project worden de MRI-veranderingen gestandaardiseerd beschreven [38] bij baseline en 1 jaar zonder kennis van klinische informatie en interventiegroep (geblindeerde beschrijving).

Status met betrekking tot ziekteverzuim wordt bepaald op basis van de DREAM-database [37].

Bloedtesten:

Voor aanvang van de behandeling worden bloedmonsters afgenomen, deels als routineonderzoek met betrekking tot inclusie, deels als projectmonsters, die vervolgens worden ingevroren. Routinetests omvatten: CRP, hemoglobine, witte bloedcellen, bloedplaatjes, creatinine, ALAT, alkalische fosfatase, albumine.

Bloedmonsters voor de biobank: IL-6, IL-1 0 en TNF-alpha en een extra monster voor toekomstige referentie en eventuele aanvullende analyses.

Evenzo worden na 14 dagen, 102 dagen en 1 jaar extra bloedmonsters genomen.

In totaal wordt er 4 x 7 ml bloed afgenomen voor routineonderzoek en 4 x 6 ml voor projectmonsters. Projectmonsters worden opgeslagen in de biobank en vernietigd aan het einde van het volledige onderzoek inclusief de onderzoeksperiode.

Registratie van mogelijke bijwerkingen Ongewenste bijwerkingen of mogelijke bijwerkingen worden als ongewenst voorval geregistreerd in RedCap en gerapporteerd aan de Ethische Commissie.

Er is geen productoverzicht beschikbaar, aangezien het product is geregistreerd als voedingssupplement. Er zijn geen bijwerkingen bekend bij gebruik van het product bij mensen met een normaal functionerend immuunsysteem. Daarom zal elke mogelijke bijwerking een onverwachte bijwerking zijn.

Infecties tijdens het onderzoek worden zoals gebruikelijk beoordeeld en behandeld door de huisarts. Indien de deelnemer wegens infectie in het ziekenhuis wordt opgenomen, dient contact opgenomen te worden met de Onderzoekseenheid om eventuele voorzorgsmaatregelen te evalueren. Als er sprake is van een infectie en bacteriëmie met darmbacteriën of melkzuurbacteriën, wordt de medicatie gestaakt en wordt de randomisatiecode verbroken. De zaak wordt voorgelegd aan de Ethische Commissie. Mogelijke causaliteit moet worden beoordeeld voordat de blindering wordt opgeheven.

Bijwerkingen en eventueel staken van het preparaat worden bijgehouden in het journaal en in RedCap, dat wordt gebruikt als 'Case Report Form'.

Gegevensanalyse Gegevens worden geanonimiseerd, zodat elke patiënt alleen kan worden geïdentificeerd aan de hand van een volgnummer.

Berekening van power De powerberekening is gebaseerd op de bevindingen van het placebogecontroleerde onderzoek [16] en op de aanname dat behandeling met probiotica minder effectief zal zijn dan behandeling met antibiotica.

Verandering van de mediane functiewaarden in de interventiegroep en de controlegroep na 1 jaar waren respectievelijk 8 en 1 in de eerder genoemde studie. Aangenomen werd dat de gemiddelde waarden niet verschilden van de mediaanwaarden. De standaarddeviaties werden niet gespecificeerd in het artikel [16], alleen de interkwartielen die vergelijkbaar waren met gegevens uit een eerdere studie van de onderzoekers [5]. De standaarddeviatie was in dat onderzoek 6,3. Met een standaarddeviatie van 6,5 werd een klinisch relevante verandering geschat op 5 in plaats van 8.

Krachtberekening is gemaakt door STATA [38] (β = 0,8, α = 0,05): Er waren 42 patiënten in elke groep nodig om na 1 jaar een verschil van '5' in functioneren te kunnen detecteren in vergelijking met '1' in de controlegroep. groep. Uitgaande van een uitvalpercentage van 10% is een groepsgrootte van 47 nodig.

statistische analyse

Primaire uitkomst:

1) Het verschil tussen de 1-jaarsfunctie en de basislijn wordt geanalyseerd met een ongepaarde t-toets, als de gegevens normaal verdeeld zijn, en met de Wilcoxon-test voor ongepaarde gegevens, als de gegevens niet normaal verdeeld zijn.

Secundaire uitkomst:

1. Percentage met minimaal functieverlies wordt vergeleken met Chi 2 test.
2. En 3) worden geanalyseerd door ongepaarde t-test of Wilcoxon's test voor ongepaarde gegevens, afhankelijk van of de gegevens normaal verdeeld zijn.

4) Te analyseren met de Wilcoxon-test voor ongepaarde gegevens. 5) Vergeleken met Chi 2-test. 6) Verschil in aantal operaties wordt getest met Fishers exact test, de cijfers worden als klein verondersteld.

7) De meest significante verandering is de afname of toename van de IL-6-spiegels respectievelijk na het starten van de behandeling en na stopzetting van de behandeling, die wordt getest met gepaarde t-test binnen de groepen en ongepaarde t-test tussen groepen, eventueel met een Wilcoxon-test, indien de gegevens zijn niet normaal verdeeld.

8) En 9, 10) Vergeleken met Chi 2-test.

Er zal een 'intention to treat'-principe worden gehanteerd, wat inhoudt dat alle gerandomiseerde patiënten in de analyse worden opgenomen, onafhankelijk van hun therapietrouw en of een operatie noodzakelijk was. In het geval dat follow-upgegevens ontbreken, worden basisgegevens ingevoerd (laatste waarneming overgedragen).

Er wordt een significantieniveau van 5% gehanteerd.

Ethische overwegingen Het wordt beschouwd als in overeenstemming met een goede ethische standaard om deelname aan een gerandomiseerde studie aan te bieden, die zich bezighoudt met een preparaat dat gewoonlijk goed wordt verdragen en werkzaam kan zijn, en als alternatief voor langdurige antibiotische therapie, die op sommige plaatsen wordt gebruikt en is niet zonder risico.

Er is goed bewijs dat patiënten met type 1 Modic-veranderingen een hoger risico lopen dan andere rugpijnpatiënten voor aanhoudende pijn en invaliditeit en zelfs problemen met terugkeer naar het werk. Dit laatste is van bijzonder belang, niet alleen voor de kwaliteit van leven maar ook economisch, zowel voor de individuele patiënt als voor de samenleving. Geschat kan worden dat ongeveer 20% van de patiënten die naar de tweedelijnsgezondheidszorg worden verwezen, type 1 Modic-veranderingen heeft, en naar schatting worden ten minste 20.000 patiënten naar de ziekenhuizen in Denemarken verwezen vanwege lage rugpijn. Dit zou kunnen betekenen dat een therapie met klinisch relevant effect jaarlijks aan ongeveer 4.000 patiënten in Denemarken kan worden aangeboden.

Beoordeling en goedkeuring Aanvraag voor goedkeuring door de Research Ethics Committee, Midden-Jutland, en het experiment gerapporteerd aan www.ClinicalTrials.gov en de Autoriteit Persoonsgegevens. Het ministerie van Volksgezondheid heeft aangekondigd dat het onderzoek niet mag worden uitgevoerd als medicijnonderzoek en dat er daarom geen toezicht van de GCP-eenheid nodig is.

Tijdschema Inschrijving van de deelnemers is gestart in januari 2016 en inmiddels (eind maart 2017) zijn er 91 deelnemers geïncludeerd. Eenjarige follow-up van alle deelnemers eindigt in april 2018. Data-analyse en het schrijven van artikelen zijn gepland in 2018-19.