Probióticos para cambios moderados en pacientes con dolor lumbar

Información básica sobre la preparación del ensayo La bacteria Lactobacillus rhamnosus GG es un bacilo anaerobio grampositivo que, entre otras áreas, existe como parte de la flora intestinal normal del cuerpo. En el intestino, la bacteria descompone los carbohidratos para formar ácido láctico. La bacteria es tolerante a condiciones de pH bajo.

Lactobacillus rhamnosus se utiliza en el procesamiento industrial de productos lácteos y médicamente como probiótico para equilibrar la flora intestinal natural.

Lactobacillus rhamnosus se considera muy seguro y se ha utilizado durante el embarazo en varios estudios [1, 2]. Sin embargo, se han reportado dos casos de sepsis al usar este probiótico [1, 2], un caso en un paciente con diabetes y un caso en un paciente con cirugía cardíaca.

Propósito En un estudio aleatorizado controlado con placebo

• Examinar si hay efectos del tratamiento prolongado con probióticos en pacientes con dolor de espalda prolongado y cambios Modic tipo 1 en la columna lumbar.
• Examinar si se puede medir un cambio en la actividad inmunológica en relación con el tratamiento, y si este cambio está relacionado con el tratamiento con probióticos.
• Examinar si los cambios de Modic tipo 1 se transforman de manera diferente en las imágenes por resonancia magnética (IRM) durante el primer año en los participantes que recibieron probióticos en comparación con los participantes que no recibieron probióticos.

Hipótesis

1. Este estudio podrá mostrar el efecto de 100 días de tratamiento continuo con Lactobacillus rhamnosus GG en participantes con dolor de espalda de más de 3 meses de duración y cambios Modic tipo 1.
2. Se puede demostrar que existe una diferencia en la actividad del sistema inmunitario medido por interleucina 6 (IL-6), interleucina 10 (IL-10) y TNF-alfa dependiendo de si los participantes fueron tratados con placebo o con Lactobacillus rhamnosus GG.
3. En la resonancia magnética, los cambios de Modic en el grupo de probióticos cambiarán más a menudo del tipo 1 al tipo 2 en comparación con el grupo de control durante el primer año.

Antecedentes Los cambios de Modic (MC) son cambios inflamatorios en las placas terminales de las vértebras, también conocidos como edema de las placas terminales [3]. Los CM ocurren en una mediana del 6% en la población general y una mediana del 43% en poblaciones clínicas en el sector secundario [4]. En pacientes de baja laboral por lumbalgia se detecta MC en el 60% [5]. Los cambios se pueden ver en la RM, pero no en la radiografía [3].

Los MC ocurren con más frecuencia en pacientes que han tenido una hernia de disco y rara vez ocurren cuando no hay cambios degenerativos en los discos [6, 7]. Suelen ocurrir a nivel de L4-5 y L5-S1 y más frecuentemente con la edad como cambios degenerativos [6].

Los MC se dividen en los tipos 1, 2 y 3, siendo este último raro. La clasificación se basa en la histología y la configuración de las imágenes de RM [3, 7]. Histológicamente, las fisuras y la granulación en la placa terminal caracterizan el tipo 1. En el tipo 2, la destrucción de la placa terminal es más pronunciada y hay una degeneración grasa que se extiende hacia la médula ósea. En el tipo 3 hay una esclerosación del tejido óseo, que también es visible en las radiografías, pero que también puede tener otra causa. En la resonancia magnética, los cambios de tipo 1 son de señalización baja en las secuencias ponderadas en T1 y de señalización alta en las secuencias ponderadas en T2, mientras que los cambios de tipo 2 son de señalización alta en ambas secuencias. Los cambios de tipo 3 aparecen como baja señalización en las secuencias ponderadas en T1 y T2 [8]. Además, existen los llamados cambios Modic de tipo mixto con ambos tipos 1 y 2 en la misma lesión. Finalmente, el Tipo 1 y el Tipo 2 pueden ocurrir en diferentes vértebras en el mismo paciente [9]. El tipo 2 generalmente se ve con más frecuencia, pero también puede ocurrir con menos frecuencia en algunas poblaciones de pacientes. Según la literatura, alrededor del 40% de los CM tipo 1 cambian a tipo 2, hasta un 20% pueden volver a desaparecer y un 40-50% se mantienen estables o aumentan de tamaño durante 1-2 años. Los tipos 2 y 3 pueden permanecer sin cambios, desaparecer o cambiar a un tipo diferente. Los cambios importantes permanecen más estables que los cambios pequeños [9]. Se ha demostrado que el tipo 1, incluido el tipo mixto, puede provocar cambios degenerativos graves [10].

En estudios transversales, los MC se asocian más estrechamente con el dolor que otros cambios degenerativos en la columna, particularmente el tipo 1 [11, 12]. Los pacientes con MC tipo 1 se despiertan con mayor frecuencia por la noche debido al dolor y, a menudo, les molesta más de una hora de rigidez matutina (dolor de espalda inflamatorio). También suelen experimentar dolor en la extensión [13]. Se han publicado tres estudios que incluyen pacientes con MC tipo 1 que muestran claramente que el MC tipo 1 se asocia con un mal pronóstico a un año con respecto a la discapacidad y el dolor [7, 11, 16], y se ha demostrado que los cambios de Modic son un factor independiente. factor de riesgo para un episodio severo de dolor de espalda [17]. Otras manifestaciones degenerativas apenas parecen afectar negativamente al pronóstico [14]. Finalmente, los investigadores han demostrado que el MC tipo 1 se asocia con un mayor riesgo de regreso fallido al trabajo también cuando se ajusta por otros factores de riesgo establecidos [5]. Otro estudio de cohortes no mostró significancia pronóstica de CM probablemente debido a una baja prevalencia de CM en ese estudio (14%) [15].

Tratamiento previo de MC Dado que los MC representan áreas de inflamación, se ha recomendado que los pacientes con MC sean menos activos físicamente y eviten la carga de peso [16]. Sin embargo, un estudio prospectivo controlado no mostró diferencias en el dolor y la función después de un programa centrado en el descanso, en comparación con el programa de entrenamiento activo habitual para el dolor lumbar, por lo que este consejo ya no es relevante [17].

Hay informes casuísticos sobre el efecto temporal del tratamiento con corticoides, ya sea en forma de tabletas o inyección en el disco, pero no hay estudios controlados [13]. Algunos estudios de cohortes retrospectivos [18, 19] han sugerido un mejor efecto de la cirugía de espalda en pacientes con tipo 1 en comparación con otros pacientes, pero otros estudios han sugerido una menor tasa de curación [9, 23]. No existen estudios prospectivos aleatorizados sobre este tema.

Hipótesis de infección No hay evidencia de bacterias en MC [20], pero hay evidencia de un mayor número de células inmunorreactivas al TNF en los cambios de tipo 1 en comparación con los cambios de tipo 2 [25].

Algunos estudios han identificado bacterias en el tejido del disco en hasta el 50 % de los pacientes sometidos a cirugía por hernia de disco, con mayor frecuencia Proprionibacterium acnes, que suele ser una bacteria benigna de la piel [21]. Estos hallazgos han llevado a plantear la hipótesis de una infección de bajo grado como posible causa de MC, ya que se ha demostrado que la hernia discal es un factor de riesgo para la posterior aparición de MC.

Un estudio no controlado sugirió el efecto del tratamiento con Bioclavid [22], un fármaco de uso común amoxicilina y ácido clavulánico, que se usa comúnmente para la exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. En enero de 2013, se publicaron los resultados de un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego con 1 año de seguimiento que comprendió 160 pacientes con MC tipo 1 que mostró la eficacia del tratamiento con Bioclavid, 1 comprimido dos veces al día durante 100 días. Solo hubo diferencias moderadas en el dolor y la función durante el período de tratamiento con antibióticos, pero la diferencia aumentó entre el grupo de intervención y el de control durante el período de seguimiento de los siguientes 9 meses [16]. La duración del tratamiento se eligió pragmáticamente de la práctica actual en pacientes con espondilodiscitis. Sin embargo, los pacientes de Modic no tienen fiebre ni tasa de sedimentación elevada. Se incluyeron solo pacientes con hernia de disco verificada ½ - 2 años antes, pacientes con dolor de más de 6 meses de duración e intensidad de dolor de espalda las 2 semanas anteriores ≥ 6 de 10. Más de la mitad de los pacientes tuvieron efectos secundarios gastrointestinales, pero no hubo efectos adversos graves.

El impacto muy modesto de los antibióticos durante los primeros 100 días, pero el efecto pronunciado posteriormente durante el período de seguimiento, dio a los presentes investigadores razones para suponer que el efecto del tratamiento no fue causado por el tratamiento con antibióticos en sí, sino por los cambios consiguientes de la flora intestinal Por lo general, el efecto del tratamiento con antibióticos en las infecciones se produce más rápidamente.

La activación del sistema inmunitario IL-6 es un marcador de inflamación, y la IL-6 plasmática puede aumentar tanto por infecciones como por activación autoinmune [23]. Estudios recientes sugieren que la IL-6 por degeneración del disco juega un papel en la interacción con otras citoquinas, particularmente IL-1 y TNF-alfa [24], y en particular para la activación de macrófagos [25]. Un estudio transversal en pacientes con dolor lumbar mostró una asociación entre la concentración de IL-6, el dolor y la mala calidad del sueño [26]. Al medir los cambios en los niveles de IL-6 en relación con el tratamiento con probióticos o placebo, los investigadores podrán ver si los probióticos pueden reducir la producción general de IL-6 y TNF-alfa en el cuerpo y aumentar la producción de IL-10. Los investigadores sospechan que la IL-6 y el TNF-alfa disminuirán tras el inicio del tratamiento con probióticos, y que volverán a aumentar tras finalizar el tratamiento con probióticos, a diferencia de la IL-10.

Conclusión Los investigadores consideran importante aclarar si la terapia con probióticos tiene un efecto clínicamente relevante sobre la discapacidad y el dolor en pacientes con cambios Modic tipo 1, y si esto resultará en cambios detectables en los marcadores de inflamación y modificaciones en los cambios Modic con el tiempo. Un resultado positivo puede dar lugar a un tratamiento alternativo eficaz, de bajo riesgo y bajo costo.

Selección del probiótico Se utiliza el producto probiótico Dicoflor ® (Pharma Force Aps), ya que contiene Lactobacillus rhamnosus GG, la cepa bacteriana más utilizada en ensayos clínicos. Cada cápsula contiene 6 mil millones de bacterias del ácido láctico. La dosis recomendada es de 1 cápsula dos veces al día. El efecto de este suplemento dietético se ha estudiado en pacientes con artritis reumatoide [32] y se ha demostrado como un efecto sobre el TNF-α y la IL-8 [27-29]. La cepa bacteriana se ha utilizado para niños con dermatitis atópica, con un efecto demostrado sobre la IL-10 [30]. Además, el efecto sobre el sistema inmunitario se ha estudiado en adultos sanos [31].

Diseño de Métodos

Estudio aleatorizado, doble ciego, clínicamente controlado con seguimiento de 3, 6 y 12 meses y 2 brazos:

1. Grupo 1: Probiótico Dicoflor ® dos veces al día durante 100 días
2. Grupo 2: Placebo dos veces al día durante 100 días

Aleatorización La aleatorización de bloques automatizada basada en la web fue establecida por el administrador de datos Jakob Hjort y creada en la base de datos RedCap, perteneciente al Departamento de Medicina Clínica, Departamento de la Universidad de Aarhus. Solo una persona, la asistente del proyecto PhD Nanna Rolving, Centro de Diagnóstico, Hospital Regional Silkeborg, conoce el código de aleatorización.

Ubicación Centro de Columna Vertebral (Unidad de Investigación), Centro de Diagnóstico, Hospital Regional Silkeborg.

Ole Kudsk Jensen, MD PhD es patrocinador-investigador. Un médico junior (MHA) está a cargo de la implementación práctica del proyecto, que está planificado como parte de un doctorado.

Los participantes del estudio se reclutan entre los pacientes remitidos al Centro de Columna Vertebral del Hospital Regional de Silkeborg, que comprende la Unidad Quirúrgica (K-RYG), la Unidad Médica (M-RYG) y la Unidad de Investigación (F-RYG). Tras haber recibido la intervención habitual en el Centro de Columna (intervención quirúrgica no indicada), se informa a los pacientes sobre el estudio y se les entrega información por escrito con un número de teléfono que les permite contactar con la Unidad de Investigación, si están interesados ​​en participar en el estudio. La mayoría de los participantes son reclutados de la Unidad Médica que atiende a la gran mayoría de los pacientes del Centro de Columna Vertebral.

Por lo general, una resonancia magnética de la columna lumbar está disponible cuando se recibe una referencia de un médico general. Si la resonancia magnética no está disponible, por lo general la ordenará un médico en el Centro de Columna Vertebral para aclarar la condición en relación con los hallazgos clínicos.

Las intervenciones habituales de M-RYG y F-RYG son muy similares. Los pacientes completan un cuestionario. Un médico, quiropráctico o fisioterapeuta, que posteriormente realiza un examen clínico de la espalda, realiza una historia clínica. Los problemas clínicos y las imágenes de RM se discuten entre el médico, el quiropráctico y el fisioterapeuta. Si hay necesidad de más pruebas o imágenes, se ordena. En M-RYG y F-RYG, los pacientes reciben información general sobre el dolor de espalda, incluida la mala correlación general entre las imágenes y el dolor, la importancia del ejercicio, el ejercicio general o el entrenamiento y, por último, que los factores psicológicos pueden tener un impacto en el dolor de espalda. Se consideran si el tratamiento médico del dolor necesita un ajuste y si se debe considerar la evaluación por parte de un cirujano.

La resonancia magnética es evaluada por el médico examinador y discutida con un médico afiliado del Departamento de Radiología del Hospital Regional de Silkeborg [32].

Cuando el paciente ha recibido la intervención habitual en M-RYG, F-RYG o en K-RYG, y se han identificado cambios de Modic tipo 1 o Modic mixtos en la resonancia magnética de la columna lumbar, se le dice al paciente que este cambio estructural puede ser un factor que contribuye al dolor y puede hacer que el dolor y la incapacidad se prolonguen. Luego se informa al paciente sobre el presente proyecto Modic y se le ofrece la oportunidad de participar. Si el paciente manifiesta interés en participar se le entrega información escrita sobre el estudio. La información incluye el número de teléfono de la secretaria de F-Ryg. Se recomienda al paciente que se comunique con la secretaria después de leer la información si aún está interesado.

Línea de base Cuando el paciente llama a la secretaria de F-RYG, se planifica una visita a F-RYG para decidir finalmente si se cumplen los criterios de inclusión y exclusión. Cuando se reúnen en F-RYG, se discute la información de los participantes. Si el paciente sigue interesado y no existen criterios de exclusión, se realiza una historia clínica y un examen clínico de espalda. Posteriormente, se toma una muestra de sangre. Posteriormente, el paciente es examinado y orientado por el fisioterapeuta respecto al plan de actividad física. Si las pruebas de laboratorio son normales y no hay criterios de exclusión, y se cumplen todos los criterios de inclusión, se firma un formulario de consentimiento y se incluye al participante en el estudio.

El médico se asegura de que el participante reciba la información adecuada con respecto al dolor de espalda en general y específicamente en relación con la situación del paciente. El manejo médico del dolor se ajusta si es necesario.

Se registra el nivel de función (autoevaluación de la distancia recorrida, tiempo máximo sentado, dolor nocturno). Se mide la movilidad de la columna (Schober modificado, flexión lateral, flexión hacia atrás) y se registra si hay signos de compresión de la raíz nerviosa.

Se informa al paciente sobre la posibilidad de una evaluación por parte de un cirujano durante el período de estudio, si hay algún empeoramiento o no mejora de la condición. Las indicaciones para la derivación a un cirujano se adhieren a las pautas.

Si el paciente está de baja por enfermedad, se recomienda que vuelva a trabajar cuando sea posible. No se asigna ningún administrador de casos.

El fisioterapeuta registra la pérdida de funcionamiento autoevaluada en porcentaje y evalúa la respuesta al dolor durante la prueba para asegurarse de que el paciente esté debidamente informado sobre los ejercicios específicos, el ejercicio en general y los principios de "estimulación".

Se programa una cita de seguimiento con el fisioterapeuta después de 14 días. Los datos clínicos se registran en horarios.

Dispensación de cápsulas con suplementos dietéticos/placebo Después de la aleatorización, las cápsulas se entregan al participante en blísteres y el cumplimiento se registra en un diario. Se aconseja a los participantes tomar las cápsulas a las 08 y 18 horas en las comidas, y se recomienda guardar los blisters vacíos. Se recomienda conservar las cápsulas en nevera. También se pueden almacenar a temperatura ambiente. Las cápsulas están diseñadas para que las cápsulas de placebo no se distingan de las cápsulas activas.

Se desaconseja al participante el uso de otros preparados que contengan otras bacterias del ácido láctico, por ejemplo, Paraghurt o Idoform.

Datos de referencia además de los hallazgos clínicos Datos del cuestionario: antes del examen clínico por parte del médico y el fisioterapeuta, se completa un cuestionario completo que incluye preguntas sobre dolor de espalda y dolor en las piernas durante los 14 días anteriores [33], limitaciones de la función el día del examen [34] , posiblemente cirugía previa por hernia discal, evitación del miedo, trabajo, posible baja laboral y duración, preguntas sobre la causa percibida del dolor, preguntas sobre ejercicio en el tiempo libre, tipo de vivienda, síntomas psicológicos, consumo de tabaco y alcohol y uso del dolor medicamento. Se ha demostrado previamente que la forma en que se responden estas preguntas es importante para el pronóstico [35, 36].

Seguimiento general: si se presentan síntomas de irritación de la raíz nerviosa durante el estudio, el participante puede comunicarse con la Unidad de investigación para una evaluación clínica adicional.

Después de 14 días: el fisioterapeuta realiza ajustes en el programa de ejercicios. Además, se toman muestras de sangre.

Después de 102 días: el participante se reúne con la enfermera del proyecto y devuelve los blísters vacíos, completa un cuestionario (dolor, función, posiblemente otro tratamiento) y se toman muestras de sangre.

6 meses después del inicio del tratamiento, la enfermera del proyecto registra el nivel de dolor y la función por teléfono o correo.

A los 12 meses de iniciado el tratamiento el participante acude a una nueva consulta que incluye cuestionario, análisis de sangre y una nueva evaluación clínica estandarizada. Se ordena una nueva resonancia magnética de la columna lumbar para evaluar hasta qué punto el cambio Modic tipo 1 previamente diagnosticado no ha cambiado o ha cambiado.

Una vez que finalice el proyecto, los cambios en la resonancia magnética se describirán estandarizados [38] al inicio y 1 año sin conocimiento de la información clínica y el grupo de intervención (descripción ciega).

El estado con respecto a la licencia por enfermedad se determina en base a la base de datos DREAM [37].

Análisis de sangre:

Se toman muestras de sangre antes de iniciar el tratamiento, en parte como pruebas de rutina con respecto a la inclusión, en parte como muestras de proyecto, que luego se congelan. Las pruebas de rutina incluyen: CRP, hemoglobina, glóbulos blancos, plaquetas, creatinina, ALAT, fosfatasa alcalina, albúmina.

Muestras de sangre para el biobanco: IL-6, IL-1 0 y TNF-alfa y una muestra extra para futuras referencias y posibles análisis adicionales.

De manera similar, se toman muestras de sangre adicionales después de 14 días, 102 días y 1 año.

En total se extraen 4 x 7 ml de sangre para pruebas de rutina y 4 x 6 ml para muestras de proyectos. Las muestras del proyecto se almacenan en el biobanco y se destruyen al final del estudio completo, incluido el período de investigación.

Registro de posibles efectos adversos Los efectos secundarios no deseados o posibles efectos secundarios se registran como un evento adverso en RedCap y se informan al Comité de Ética.

No hay resumen de producto disponible, ya que el producto está registrado como suplemento dietético. No se conocen efectos secundarios cuando se usa el producto en personas con un sistema inmunitario que funciona normalmente. Por lo tanto, cualquier efecto secundario potencial será un efecto secundario inesperado.

Las infecciones durante el estudio son evaluadas y tratadas por el médico general como de costumbre. Si el participante es admitido en el hospital por infección, se debe contactar a la Unidad de Investigación con respecto a la evaluación de posibles precauciones. Si hay una infección y bacteriemia con bacterias intestinales o bacterias del ácido láctico, se suspenderá la medicación y se romperá el código de aleatorización. El caso será comunicado al Comité de Ética. La posible causalidad debe evaluarse antes de revelar el cegamiento.

Los efectos secundarios y la posible interrupción de la preparación se registran en el diario y en RedCap, que se utiliza como 'Formulario de informe de caso'.

Análisis de datos Los datos se hacen anónimos, por lo que cada paciente sólo puede ser identificado por un número de serie.

Cálculo del poder El cálculo del poder se basa en los hallazgos del estudio controlado con placebo [16] y en la suposición de que el tratamiento con probióticos será menos eficaz que el tratamiento con antibióticos.

El cambio de los valores medianos de la función en el grupo de intervención y el grupo de control al cabo de 1 año fue de 8 y 1, respectivamente, en el estudio mencionado anteriormente. Se supuso que los valores medios no eran diferentes de los valores medianos. Las desviaciones estándar no se especificaron en el artículo [16], solo los intercuartiles que eran comparables con los datos de un estudio anterior realizado por los investigadores [5]. La desviación estándar fue de 6,3 en ese estudio. Con una desviación estándar de 6,5, se estimó un cambio clínicamente relevante de 5 en lugar de 8.

El cálculo de la fuerza fue realizado por STATA [38] (β = 0.8, α = 0.05): Se requieren 42 pacientes en cada grupo, para poder detectar una diferencia de '5' en el funcionamiento después de 1 año en comparación con '1' en el control grupo. Suponiendo que una tasa de deserción del 10 % dará como resultado la necesidad de un tamaño de grupo de 47.

análisis estadístico

Resultado primario:

1) La diferencia entre la función de 1 año y la línea de base se analiza mediante la prueba t no pareada, si los datos tienen una distribución normal, y con la prueba de Wilcoxon para datos no pareados, si los datos no tienen una distribución normal.

Resultado secundario:

1. La proporción con pérdida mínima de función se compara con la prueba Chi 2.
2. Y 3) se analizan mediante la prueba t no pareada o la prueba de Wilcoxon para datos no pareados, dependiendo de si los datos se distribuyen normalmente.

4) A analizar con la prueba de Wilcoxon para datos no apareados. 5) Comparado por prueba Chi 2. 6) La diferencia en el número de operados se prueba con la prueba exacta de Fisher, se supone que las cifras son pequeñas.

7) El cambio más significativo es la disminución o el aumento en los niveles de IL-6 respectivamente después de comenzar el tratamiento y después de la interrupción del tratamiento, que se prueba con la prueba t pareada dentro de los grupos y la prueba t no pareada entre grupos, posiblemente con una prueba de Wilcoxon, si los datos no se distribuyen normalmente.

8) Y 9, 10) Comparado por prueba Chi 2.

Se utilizará un principio de "intención de tratar", lo que significa que todos los pacientes asignados al azar se incluyen en el análisis, independientemente de su cumplimiento con el tratamiento o si fue necesaria la operación. En caso de faltar datos de seguimiento, se ingresarán datos de línea de base (última observación trasladada).

Se utilizará un nivel de significancia del 5%.

Consideraciones éticas Se considera consistente con un buen estándar ético ofrecer la participación en un ensayo aleatorizado, que trata con una preparación que generalmente se tolera bien y puede tener eficacia, y como una alternativa a la terapia antibiótica prolongada, que se usa en algunos lugares y es no sin riesgo.

Existe buena evidencia de que los pacientes con cambios Modic tipo 1 tienen un mayor riesgo que otros pacientes con dolor de espalda de dolor persistente y discapacidad e incluso problemas para volver al trabajo. Este último es de especial importancia, no sólo para la calidad de vida sino también económicamente, tanto para el paciente individual como para la sociedad. Se puede estimar que alrededor del 20% de los pacientes remitidos a la atención secundaria de salud tienen cambios de Modic tipo 1, y se calcula que al menos 20.000 pacientes son remitidos a los hospitales de Dinamarca debido a dolor lumbar. Esto puede implicar que se puede ofrecer una terapia con un efecto clínicamente relevante a unos 4.000 pacientes al año en Dinamarca.

Revisión y aprobaciones Solicitud de aprobación por parte del Comité de Ética de Investigación, Jutlandia Central, y el experimento informado a www.ClinicalTrials.gov y la Agencia de Protección de Datos. El Departamento de Salud ha anunciado que el ensayo no debe realizarse como ensayo de medicamentos y, por lo tanto, no hay necesidad de supervisión por parte de la unidad GCP.

Cronograma La inclusión de los participantes comenzó en enero de 2016, y hasta ahora (finales de marzo de 2017) se han incluido 91 participantes. El seguimiento de un año de todos los participantes finalizará en abril de 2018. El análisis de datos y la redacción de artículos están planificados para 2018-19.