Probiotika for modiske endringer hos pasienter med korsryggsmerte

Bakgrunnsinformasjon om forsøksforberedelse Bakterien Lactobacillus rhamnosus GG er en anaerob gram-positiv stav som blant annet eksisterer som en del av kroppens normale tarmflora. I tarmen bryter bakteriene ned karbohydrater og danner melkesyre. Bakterien er tolerant for forhold med lav pH.

Lactobacillus rhamnosus brukes i industriell prosessering av melkeprodukter, og medisinsk som et probiotikum for å balansere den naturlige tarmfloraen.

Lactobacillus rhamnosus anses å være svært trygg og har blitt brukt under graviditet i flere studier [1, 2]. Det er imidlertid rapportert to tilfeller av sepsis ved bruk av dette probiotikaet [1, 2], ett tilfelle hos en pasient med diabetes og ett tilfelle hos en hjerteoperert pasient.

Formål I en placebokontrollert randomisert studie

• Å undersøke om det er effekter av langvarig behandling med probiotika hos pasienter med langvarige ryggsmerter og type 1 Modic forandringer i korsryggen.
• Å undersøke om det kan måles endring i immunologisk aktivitet i forhold til behandling, og om denne endringen har sammenheng med behandlingen med probiotika.
• For å undersøke om type 1 Modic-endringer transformerer seg annerledes på magnetisk resonansavbildning (MRI) i løpet av det første året hos deltakere som fikk probiotika sammenlignet med deltakere som ikke fikk probiotika.

Hypoteser

1. Denne studien vil kunne vise effekten av 100 dagers kontinuerlig behandling med Lactobacillus rhamnosus GG hos deltakere med ryggsmerter av mer enn 3 måneders varighet og type 1 Modic forandringer.
2. Det kan vises at det er en forskjell i aktiviteten til immunsystemet målt med Interleukin 6 (IL-6), interleukin 10 (IL-10) og TNF-alfa avhengig av om deltakerne ble behandlet med placebo eller Lactobacillus rhamnosus GG.
3. På MR vil Modic endringer i probiotikagruppen oftere endres fra type 1 til type 2 sammenlignet med kontrollgruppen i løpet av det første året.

Bakgrunn Modiske forandringer (MC) er inflammatoriske forandringer i endeplatene til ryggvirvlene, også kjent som endeplateødem [3]. MC forekommer med en median på 6 % i den generelle befolkningen og en median på 43 % i kliniske populasjoner i sekundærsektoren [4]. Hos sykmeldte pasienter med korsryggsmerter påvises MC hos 60 % [5]. Endringene kan sees på MR-avbildning, men ikke på røntgen [3].

MC forekommer hyppigere hos pasienter som har hatt skiveprolaps og forekommer sjelden når det ikke er degenerative forandringer i skivene [6, 7]. De forekommer vanligvis på nivået L4-5 og L5-S1 og hyppigere med alderen som degenerative forandringer [6].

MC er delt inn i type 1, 2 og 3, sistnevnte er sjelden. Klassifiseringen er basert på histologi og konfigurasjon på MR-avbildning [3, 7]. Histologisk karakteriserer sprekker og granulering i endeplaten type 1. I type 2 er ødeleggelsen av endeplaten mer uttalt og det er en fettdegenerasjon som strekker seg inn i benmargen. Ved type 3 er det en sklerosering av beinvevet, som også er synlig på røntgen, men kan også ha en annen årsak. På MR er type 1 endringer lav signalering på T1-vektede sekvenser og høy signalering på T2-vektede sekvenser, mens type 2 endringer er høy signalering i begge sekvenser. Type 3-endringer vises som lav signalering på både T1- og T2-vektede sekvenser [8]. I tillegg er det en såkalt blandet type Modic-forandringer med både type 1 og 2 i samme lesjon. Til slutt kan type 1 og type 2 forekomme i forskjellige ryggvirvler hos samme pasient [9]. Type 2 ses vanligvis oftere, men kan også forekomme sjeldnere i enkelte pasientpopulasjoner. I følge litteraturen endres ca. 40 % av MC type 1 til type 2, opptil 20 % kan forsvinne igjen, og 40-50 % holdt seg stabile eller økte i størrelse i løpet av 1-2 år. Type 2 og 3 kan forbli uendret, forsvinne eller endres til en annen type. Store endringer forblir mer stabile enn små endringer [9]. Det er vist at type 1, inkludert den blandede typen, kan resultere i alvorlige degenerative forandringer [10].

I tverrsnittsstudier er MC nærmere assosiert med smerte enn andre degenerative forandringer i ryggraden, spesielt type 1 [11, 12]. Pasienter med type 1 MC våkner oftere om natten på grunn av smerter og er ofte plaget av mer enn én time med morgenstivhet (inflammatoriske ryggsmerter). De opplever også ofte smerte i ekstensjon [13]. Det har publisert tre studier inkludert pasienter med type 1 MC som tydelig viser at type 1 MC er assosiert med en dårlig ett-års prognose med hensyn til funksjonshemming og smerte [7, 11, 16], og Modic endringer har vist seg å være en uavhengig risikofaktor for en alvorlig episode med ryggsmerter [17]. Andre degenerative manifestasjoner ser neppe ut til å påvirke prognosen negativt [14]. Til slutt har etterforskerne vist at type 1 MC er assosiert med økt risiko for mislykket tilbakevending til arbeid også når det justeres for andre etablerte risikofaktorer [5]. En annen kohortstudie viste ingen prognostisk betydning av MC, sannsynligvis på grunn av lav prevalens av MC i den studien (14 %) [15].

Tidligere behandling av MC Siden MC representerer områder med betennelse, har det blitt anbefalt at pasienter med MC bør være mindre fysisk aktive og unngå vektbelastning [16]. En kontrollert, prospektiv studie viste imidlertid ikke forskjeller i smerte og funksjon etter et program med fokus på hvile, sammenlignet med det vanlige aktive treningsprogrammet for korsryggsmerter, og derfor er dette rådet ikke lenger relevant [17].

Det er kasuistiske rapporter om midlertidig effekt av behandling med kortikosteroider, enten som tabletter eller injeksjon i disken, men ingen kontrollerte studier [13]. Noen retrospektive kohortstudier [18, 19] har antydet en bedre effekt av ryggoperasjonen hos pasienter med type 1 sammenlignet med andre pasienter, men andre studier har antydet lavere tilhelingsrate [9, 23]. Det finnes ingen randomiserte prospektive studier på dette emnet.

Infeksjonshypotese Det er ingen bevis for bakterier i MC [20], men det er bevis på et økt antall TNF-immunreaktive celler i type 1 endringer sammenlignet med type 2 endringer [25].

Noen studier har identifisert bakterier i diskvev hos opptil 50 % av pasientene som gjennomgikk kirurgi for diskusprolaps, oftest Proprionibacterium acnes, som vanligvis er en godartet hudbakterie [21]. Disse funnene har ført til hypotesene om en lavgradig infeksjon som en mulig årsak til MC, siden skiveprolaps har vist seg å være en risikofaktor for senere forekomst av MC.

En ukontrollert studie antydet effekt av Bioclavid-behandling [22], et ofte brukt medikament amoxicillin og klavulansyre, som ofte brukes til forverring av kronisk obstruktiv lungesykdom. Januar 2013 ble resultatene av en dobbeltblind, randomisert klinisk studie med 1 års oppfølging publisert som omfattet 160 pasienter med type 1 MC som viste effekt av behandling med Bioclavid, 1 tablett to ganger daglig i 100 dager. Det var kun moderate forskjeller i smerte og funksjon i behandlingsperioden med antibiotika, men økende forskjell mellom intervensjon og kontrollgruppe under oppfølgingsperioden de påfølgende 9 månedene [16]. Behandlingsvarigheten ble valgt pragmatisk fra dagens praksis hos pasienter med spondylodiscitis. Modic-pasienter har imidlertid ikke feber eller forhøyet sedimentasjonsrate. Inkludert var bare pasienter med verifisert diskusprolaps ½ - 2 år tidligere, pasienter med smerter av mer enn 6 måneders varighet og ryggsmerterintensitet de siste 2 ukene ≥ 6 av 10. Mer enn halvparten av pasientene hadde gastrointestinale bivirkninger, men det var ingen alvorlige bivirkninger.

Den svært beskjedne effekten av antibiotika i løpet av de første 100 dagene, men etterfølgende uttalt effekt i oppfølgingsperioden, ga de nåværende etterforskerne grunn til å anta at behandlingseffekten ikke var forårsaket av selve antibiotikabehandlingen, men snarere av påfølgende endringer i tarmfloraen. Vanligvis oppstår effekten antibiotikabehandling ved infeksjoner raskere.

Aktivering av immunsystemet IL-6 er en markør for inflammasjon, og plasma IL-6 kan økes både ved infeksjoner og ved autoimmun aktivering [23]. Nyere studier tyder på at IL-6 ved platedegenerasjon spiller en rolle i interaksjonen med andre cytokiner, spesielt IL-1 og TNF-alfa [24], og spesielt for aktivering av makrofager [25]. En tverrsnittsstudie på pasienter med korsryggsmerter har vist en sammenheng mellom IL-6-konsentrasjon, smerte og dårlig søvnkvalitet [26]. Ved å måle endringer i IL-6-nivåer i forhold til behandling med probiotika eller placebo, vil etterforskerne kunne se om probiotika kan redusere den totale IL-6- og TNF-alfa-produksjonen i kroppen og øke produksjonen av IL-10. Etterforskerne mistenker at IL-6 og TNF-alfa vil avta etter oppstart av probiotisk behandling, og at den vil øke igjen etter avsluttet behandling med probiotika, i motsetning til IL-10.

Konklusjon Etterforskerne anser det som viktig å avklare om probiotisk terapi har klinisk relevant effekt på funksjonshemming og smerte hos pasienter med type 1 Modic endringer, og om dette vil resultere i påvisbare endringer i betennelsesmarkører og modifikasjoner av Modic endringer over tid. Et positivt resultat kan åpne for en alternativ effektiv, lavrisiko- og rimelig behandling.

Valg av probiotika Det probiotiske produktet Dicoflor ® (Pharma Force Aps) brukes, da det inneholder Lactobacillus rhamnosus GG, den mest brukte bakteriestammen i kliniske studier. Hver kapsel inneholder 6 milliarder melkesyrebakterier. Anbefalt dose er 1 kapsel to ganger daglig. Effekten av dette kosttilskuddet er studert hos pasienter med revmatoid artritt [32] og vist som en effekt på TNF-α og IL-8 [27-29]. Bakteriestammen har blitt brukt til barn med atopisk dermatitt, med påvist effekt på IL-10 [30]. Videre er effekten på immunsystemet studert hos friske voksne [31].

Metodedesign

Randomisert dobbeltblind klinisk kontrollert studie med 3, 6 og 12 måneders oppfølging og 2 armer:

1. Gruppe 1: Probiotisk Dicoflor ® to ganger daglig i 100 dager
2. Gruppe 2: Placebo to ganger daglig i 100 dager

Randomisering Nettbasert automatisert blokkrandomisering ble etablert av dataansvarlig Jakob Hjort og opprettet i databasen RedCap, tilhørende Institutt for klinisk medisin, Aarhus Universitetsavdeling. Kun én person, prosjektassistent PhD Nanna Rolving, Diagnostisk senter, Regionsykehuset Silkeborg, kan randomiseringskoden.

Sted Spine Center (Forskningsenheten), Diagnostisk senter, Regionsykehuset Silkeborg.

Ole Kudsk Jensen, MD PhD er sponsor-etterforsker. En underlege (MHA) står for den praktiske gjennomføringen av prosjektet, som er planlagt som del av en doktorgrad.

Setting Studiedeltakere rekrutteres blant pasientene henvist til Spine Center, Regionsykehuset Silkeborg, bestående av Kirurgisk enhet (K-RYG), Medisinsk enhet (M-RYG) og Forskningsenhet (F-RYG). Etter å ha mottatt vanlig intervensjon i Spine Center (kirurgisk inngrep ikke indisert), informeres pasientene om studien og gis skriftlig informasjon med et telefonnummer som lar dem kontakte Forskningsenheten dersom de er interessert i å delta i studien. De fleste deltakerne er rekruttert fra Medisinsk enhet som tar seg av de aller fleste pasientene ved Spine Center.

Vanligvis er en MR av korsryggen tilgjengelig når en henvisning fra allmennlege mottas. Hvis MR ikke er tilgjengelig, vil det vanligvis bli bestilt av en lege ved Spine Center for å avklare tilstanden i forhold til kliniske funn.

De vanlige inngrepene til M-RYG og F-RYG er svært like. Pasientene fyller ut et spørreskjema. En lege, kiropraktor eller fysioterapeut, som deretter gjennomfører en klinisk ryggundersøkelse, tar en sykehistorie. De kliniske problemstillingene og MR-bilder diskuteres mellom lege, kiropraktor og fysioterapeut. Dersom det er behov for ytterligere tester eller bildediagnostikk, bestilles dette. I M-RYG og F-RYG får pasienter generell informasjon om ryggsmerter, inkludert både generell dårlig sammenheng mellom bildediagnostikk og smerte, viktigheten av trening, generell trening eller trening, og til slutt at psykologiske faktorer kan ha innvirkning på ryggsmerter. Det vurderes om medisinsk smertebehandling trenger justering, og om vurdering hos kirurg bør vurderes.

MR vurderes av undersøkende lege og diskuteres med tilknyttet lege fra Radiologiavdelingen ved Regionsykehuset i Silkeborg [32].

Når pasienten har fått vanlig intervensjon i M-RYG, F-RYG eller i K-RYG, og Modic type 1 eller blandede Modic-forandringer er identifisert på MR av korsryggen, får pasienten beskjed om at denne strukturelle endringen kan være en medvirkende årsak til smerte og kan føre til at smerten og funksjonshemmingen blir langvarig. Pasienten blir deretter informert om det nåværende Modic-prosjektet og tilbudt en mulighet til å delta. Hvis pasienten viser interesse for å delta, får de skriftlig informasjon om studien. Opplysningene inkluderer telefonnummeret til sekretæren i F-Ryg. Pasienten anbefales å ta kontakt med sekretæren etter å ha lest informasjonen dersom han fortsatt er interessert.

Baseline Når pasienten ringer til sekretæren i F-RYG, planlegges et besøk hos F-RYG for å endelig avgjøre om in- og eksklusjonskriteriene er oppfylt. Ved møte på F-RYG diskuteres deltakerinformasjonen. Dersom pasienten fortsatt er interessert og det ikke foreligger eksklusjonskriterier, utføres journal og klinisk ryggundersøkelse. Deretter tas det en blodprøve. Etterpå blir pasienten undersøkt og veiledet av fysioterapeut angående plan for fysisk aktivitet. Hvis laboratorietester er normale og det ikke er eksklusjonskriterier, og alle inklusjonskriterier er oppfylt, signeres et samtykkeskjema, og deltakeren inkluderes i studien.

Legen sørger for at deltakeren får riktig informasjon om ryggsmerter generelt og spesifikt i forhold til pasientens situasjon. Den medisinske smertebehandlingen justeres ved behov.

Funksjonsnivå registreres (selvvurdert gangavstand, maksimal tid på å sitte ned, nattlige smerter). Ryggradens bevegelighet måles (modifisert Schober, sidebøyning, bakoverbøying), og det registreres om det er tegn til nerverotkompresjon.

Pasienten informeres om muligheten for en vurdering av en kirurg i løpet av studieperioden, dersom det er noen forverring eller ingen bedring av tilstanden. Indikasjoner for henvisning til kirurg følger retningslinjer.

Dersom pasienten er sykemeldt, anbefales vedkommende å gjenoppta arbeidet når det er mulig. Ingen saksbehandler er tildelt.

Fysioterapeuten registrerer selvvurdert funksjonstap i prosent, og vurderer smerteresponsen under testing for å sikre at pasienten er hensiktsmessig informert om spesifikke øvelser, trening generelt og «pacing»-prinsipper.

Oppfølgingstime hos fysioterapeut avtales etter 14 dager. Kliniske data er registrert i tidsplaner.

Utlevering av kapsler med kosttilskudd / placebo Etter randomisering deles kapslene ut til deltaker i blisterpakninger, og etterlevelse registreres i dagbok. Deltakerne anbefales å ta kapslene kl 08 og 18 ved måltidene, og anbefales å lagre tømte blisterpakninger. Kapslene anbefales å oppbevares i kjøleskap. De kan også oppbevares i romtemperatur. Kapslene er utformet slik at placebo-kapsler ikke kan skilles fra aktive kapsler.

Deltakeren frarådes bruk av andre preparater som inneholder andre melkesyrebakterier, for eksempel Paraghurt eller Idoform.

Baseline data i tillegg til kliniske funn Spørreskjemadata: Før klinisk undersøkelse av lege og fysioterapeut fylles ut et omfattende spørreskjema med spørsmål om ryggsmerter og smerter i bena i løpet av de foregående 14 dagene [33], funksjonsbegrensninger på undersøkelsesdagen [34] , evt. tidligere operasjon for diskusprolaps, fryktunngåelse, arbeid, evt. sykefravær og varighet, spørsmål om opplevd årsak til smertene, spørsmål om trening i fritiden, boligtype, psykiske symptomer, tobakks- og alkoholforbruk og bruk av smerte medisiner. Hvordan disse spørsmålene besvares, har tidligere vist seg å ha betydning for prognose [35, 36].

Oppfølging Generelt: Dersom det oppstår symptomer på nerverotirritasjon i løpet av studien, kan deltakeren kontakte Forskningsenheten for en ytterligere klinisk vurdering.

Etter 14 dager: Fysioterapeuten gjør justeringer i treningsprogrammet. I tillegg tas det blodprøver.

Etter 102 dager: Deltakeren møter prosjektsykepleier og returnerer tømte blisterpakninger, fyller ut spørreskjema (smerte, funksjon, evt. annen behandling), og blodprøver tas.

6 måneder etter oppstart av behandlingen registrerer prosjektsykepleieren smerte- og funksjonsnivå på telefon eller mail.

12 måneder etter oppstart av behandlingen møter deltakeren til ny konsultasjon inkludert spørreskjema, blodprøver og ny standardisert klinisk vurdering. Det bestilles en ny MR-undersøkelse av korsryggen for å vurdere i hvilken grad den tidligere diagnostiserte Modic type 1 endringen er uendret eller har endret seg.

Etter at prosjektet er avsluttet vil MR-endringene beskrives standardisert [38] ved baseline og 1 år uten kjennskap til klinisk informasjon og intervensjonsgruppe (blindet beskrivelse).

Status med hensyn til sykefravær fastsettes basert på DREAM-databasen [37].

Blodprøver:

Blodprøver tas før behandlingsstart, dels som rutineprøver med tanke på inklusjon, dels som prosjektprøver, som deretter fryses. Rutineprøver inkluderer: CRP, hemoglobin, hvite blodlegemer, blodplater, kreatinin, ALAT, alkalisk fosfatase, albumin.

Blodprøver til biobanken: IL-6, IL-1 0 og TNF-alfa og en ekstra prøve for fremtidig referanse og evt. tilleggsanalyser.

Tilsvarende tas ytterligere blodprøver etter 14 dager, 102 dager og 1 år.

Totalt tas det 4 x 7 ml blod til rutineprøver og 4 x 6 ml til prosjektprøver. Prosjektprøver lagres i biobanken og destrueres ved slutten av hele studien inkludert forskningsperioden.

Registrering av mulige bivirkninger Uønskede bivirkninger eller mulige bivirkninger registreres som en uønsket hendelse i RedCap og rapporteres til Etikkkomiteen.

Det er ingen tilgjengelig produktsammendrag, siden produktet er registrert som kosttilskudd. Det er ingen kjente bivirkninger ved bruk av produktet hos personer med et normalt fungerende immunsystem. Derfor vil enhver potensiell bivirkning være en uventet bivirkning.

Infeksjoner underveis i studien vurderes og behandles av fastlegen som vanlig. Dersom deltakeren legges inn på sykehus for smitte, bør Forskningsenheten kontaktes med tanke på vurdering av eventuelle forholdsregler. Dersom det er infeksjon og bakteriemi med tarmbakterier eller melkesyrebakterier, vil medisinen seponeres og randomiseringskoden brytes. Saken vil bli meldt til Etikkutvalget. Mulig årsakssammenheng bør vurderes før avblinding.

Bivirkninger og eventuell seponering av preparatet registreres i journal og i RedCap, som brukes som 'Case Report Form'.

Dataanalyse Data gjøres anonyme, slik at hver pasient kun kan identifiseres med et serienummer.

Beregning av kraft Effektberegning er basert på funnene fra den placebokontrollerte studien [16] og på antakelsen om at behandling med probiotika vil være mindre effektiv enn behandling med antibiotika.

Endring av medianverdiene for funksjon i intervensjonsgruppen og kontrollgruppen ved 1 år var henholdsvis 8 og 1 i den tidligere nevnte studien. Det ble antatt at middelverdiene ikke var forskjellige fra medianverdiene. Standardavvikene ble ikke spesifisert i artikkelen [16], kun interkvartilene som var sammenlignbare med data fra en tidligere studie utført av etterforskerne [5]. Standardavviket var 6,3 i den studien. Ved å bruke et standardavvik på 6,5 ble en klinisk relevant endring estimert til å være 5 i stedet for 8.

Styrkeberegning ble gjort av STATA [38] (β = 0,8, α = 0,05): Krever 42 pasienter i hver gruppe, for å kunne oppdage en forskjell på '5' i funksjon etter 1 år sammenlignet med '1' i kontrollen gruppe. Å anta en frafallsprosent på 10 % vil resultere i behov for en gruppestørrelse på 47.

Statistisk analyse

Primært resultat:

1) Forskjellen mellom 1-års funksjon og baseline analyseres ved uparet t-test, hvis dataene er normalfordelte, og med Wilcoxons test for uparede data, hvis dataene ikke er normalfordelte.

Sekundært resultat:

1. Andel med minimalt funksjonstap sammenlignes med Chi 2-test.
2. Og 3) analyseres ved uparet t-test eller Wilcoxons test for uparrede data, avhengig av om dataene er normalfordelt.

4) Skal analyseres med Wilcoxons test for uparrede data. 5) Sammenlignet med Chi 2-test. 6) Forskjell i antall opererte er testet med Fishers eksakt test, tallene antas å være små.

7) Den mest signifikante endringen er reduksjonen eller økningen i IL-6 nivåer henholdsvis etter oppstart av behandling og etter behandlingsavbrudd, som testes med paret t-test innenfor gruppene og uparet t-test mellom gruppene, eventuelt med Wilcoxons test, hvis dataene er ikke normalfordelt.

8) Og 9, 10) Sammenlignet med Chi 2-test.

Det vil bli brukt et "Intention to treat"-prinsipp, som betyr at alle randomiserte pasienter inkluderes i analysen, uavhengig av deres etterlevelse av behandlingen eller om operasjon var nødvendig. Ved manglende oppfølgingsdata vil baseline data legges inn (siste observasjon videreført).

Det vil bli benyttet et signifikansnivå på 5 %.

Etiske hensyn Det anses for å være forenlig med god etisk standard å tilby deltakelse i en randomisert utprøving, som omhandler et preparat som vanligvis tolereres godt og kan ha effekt, og som et alternativ til langvarig antibiotikabehandling, som brukes enkelte steder og er ikke uten risiko.

Det er god evidens for at pasienter med type 1 Modic-forandringer har høyere risiko enn andre ryggsmertepasienter for vedvarende smerter og funksjonshemming og til og med problemer med tilbakevending til arbeid. Det siste er av spesiell betydning, ikke bare for livskvaliteten, men også økonomisk, både for den enkelte pasient og for samfunnet. Det kan anslås at ca 20 % av pasientene henvist til sekundærhelsetjenesten har type 1 Modic-forandringer, og det anslås at minst 20 000 pasienter henvises til sykehusene i Danmark, på grunn av korsryggsmerter. Dette kan innebære at en behandling med klinisk relevant effekt kan tilbys ca. 4000 pasienter årlig i Danmark.

Gjennomgang og godkjenninger Søknad om godkjenning fra Forskningsetisk komité, Midtjylland, og eksperimentet rapportert til www.ClinicalTrials.gov og Datatilsynet. Helsedepartementet har varslet at forsøket ikke skal kjøres som legemiddelforsøk, og det er derfor ikke behov for tilsyn fra GCP-enhet.

Tidsplan Inkludering av deltakerne har startet januar 2016, og nå (slutten av mars 2017) er 91 deltakere inkludert. Ett års oppfølging av alle deltakere avsluttes i april 2018. Dataanalyse og artikkelskriving er planlagt i 2018-19.