Probiotika für Modische Veränderungen bei Patienten mit Rückenschmerzen

Hintergrundinformationen zur Studienvorbereitung Das Bakterium Lactobacillus rhamnosus GG ist ein anaerobes grampositives Stäbchen, das unter anderem als Bestandteil der normalen Darmflora des Körpers vorkommt. Im Darm bauen die Bakterien Kohlenhydrate zu Milchsäure ab. Das Bakterium ist tolerant gegenüber Bedingungen mit niedrigem pH-Wert.

Lactobacillus rhamnosus wird in der industriellen Verarbeitung von Milchprodukten und medizinisch als Probiotikum verwendet, um die natürliche Darmflora auszugleichen.

Lactobacillus rhamnosus gilt als sehr sicher und wurde in mehreren Studien während der Schwangerschaft eingesetzt [1, 2]. Bei der Anwendung dieses Probiotikums wurden jedoch zwei Fälle von Sepsis berichtet [1, 2], ein Fall bei einem Patienten mit Diabetes und ein Fall bei einem Patienten mit Herzoperation.

Zweck In einer Placebo-kontrollierten randomisierten Studie

• Es sollte untersucht werden, ob es Auswirkungen einer längeren Behandlung mit Probiotika bei Patienten mit anhaltenden Rückenschmerzen und Modic-Veränderungen des Typs 1 in der Lendenwirbelsäule gibt.
• Untersuchung, ob eine Veränderung der immunologischen Aktivität in Bezug auf die Behandlung gemessen werden kann und ob diese Veränderung mit der Behandlung mit Probiotika zusammenhängt.
• Es sollte untersucht werden, ob sich Modic-Veränderungen vom Typ 1 in der Magnetresonanztomographie (MRT) während des ersten Jahres bei Teilnehmern, die Probiotika erhielten, anders verändern als bei Teilnehmern, die keine Probiotika erhielten.

Hypothesen

1. Diese Studie wird in der Lage sein, die Wirkung einer 100-tägigen kontinuierlichen Behandlung mit Lactobacillus rhamnosus GG bei Teilnehmern mit Rückenschmerzen von mehr als 3 Monaten Dauer und Modic-Veränderungen vom Typ 1 zu zeigen.
2. Es kann gezeigt werden, dass es einen Unterschied in der Aktivität des Immunsystems gibt, gemessen an Interleukin 6 (IL-6), Interleukin 10 (IL-10) und TNF-alpha, abhängig davon, ob die Teilnehmer mit Placebo oder Lactobacillus rhamnosus GG behandelt wurden.
3. Im MRT werden Modic-Veränderungen in der probiotischen Gruppe im ersten Jahr häufiger von Typ 1 zu Typ 2 wechseln als in der Kontrollgruppe.

Hintergrund Modische Veränderungen (MC) sind entzündliche Veränderungen in den Endplatten der Wirbel, auch bekannt als Endplattenödem [3]. MC tritt mit einem Median von 6 % in der Allgemeinbevölkerung und mit einem Median von 43 % in klinischen Populationen im sekundären Sektor auf [4]. Bei krankgeschriebenen Patienten mit lumbalen Rückenschmerzen wird MC in 60 % nachgewiesen [5]. Die Veränderungen sind in der MR-Bildgebung zu sehen, nicht jedoch im Röntgenbild [3].

MC treten häufiger bei Patienten mit Bandscheibenvorfall auf und treten seltener auf, wenn keine degenerativen Veränderungen der Bandscheiben vorliegen [6, 7]. Sie treten meist auf Höhe von L4-5 und L5-S1 auf und mit zunehmendem Alter häufiger wie degenerative Veränderungen [6].

MC werden in die Typen 1, 2 und 3 unterteilt, wobei letztere selten sind. Die Klassifikation basiert auf Histologie und Konfiguration in der MR-Bildgebung [3, 7]. Histologisch charakterisieren Risse und Granulation in der Endplatte Typ 1. Beim Typ 2 ist die Destruktion der Endplatte stärker ausgeprägt und es kommt zu einer bis ins Knochenmark reichenden Verfettung. Beim Typ 3 kommt es zu einer Verödung des Knochengewebes, die auch im Röntgenbild sichtbar ist, aber auch eine andere Ursache haben kann. In der MRT sind Typ-1-Änderungen eine schwache Signalgebung bei T1-gewichteten Sequenzen und eine starke Signalgebung bei T2-gewichteten Sequenzen, während Typ-2-Veränderungen eine starke Signalgebung in beiden Sequenzen sind. Typ-3-Veränderungen erscheinen sowohl in T1- als auch in T2-gewichteten Sequenzen als geringe Signalisierung [8]. Darüber hinaus gibt es Modic-Änderungen vom sogenannten gemischten Typ, bei denen sowohl Typ 1 als auch Typ 2 in derselben Läsion vorliegen. Schließlich können Typ 1 und Typ 2 in verschiedenen Wirbeln desselben Patienten auftreten [9]. Typ 2 wird normalerweise häufiger gesehen, kann aber bei einigen Patientenpopulationen auch weniger häufig auftreten. Laut Literatur gehen etwa 40 % der MC Typ 1 in Typ 2 über, bis zu 20 % können wieder verschwinden, und 40-50 % blieben stabil oder vergrößerten sich über 1-2 Jahre. Typ 2 und 3 können unverändert bleiben, verschwinden oder zu einem anderen Typ wechseln. Große Veränderungen bleiben stabiler als kleine Veränderungen [9]. Es wurde gezeigt, dass Typ 1, einschließlich des gemischten Typs, zu schweren degenerativen Veränderungen führen kann [10].

In Querschnittsstudien sind MC enger mit Schmerzen assoziiert als andere degenerative Veränderungen der Wirbelsäule, insbesondere Typ 1 [11, 12]. Patienten mit Typ-1-MC wachen nachts häufiger wegen Schmerzen auf und werden oft von mehr als einer Stunde Morgensteifigkeit geplagt (entzündliche Rückenschmerzen). Sie haben auch oft Schmerzen in der Streckung [13]. Es wurden drei Studien mit Patienten mit Typ-1-MC veröffentlicht, die deutlich zeigen, dass Typ-1-MC mit einer schlechten Ein-Jahres-Prognose in Bezug auf Behinderung und Schmerzen verbunden ist [7, 11, 16], und Modic-Veränderungen haben sich als unabhängig erwiesen Risikofaktor für eine schwere Episode von Rückenschmerzen [17]. Andere degenerative Manifestationen scheinen die Prognose kaum zu beeinträchtigen [14]. Schließlich haben die Forscher gezeigt, dass Typ-1-MC mit einem erhöhten Risiko einer erfolglosen Rückkehr an den Arbeitsplatz verbunden ist, auch wenn es um andere etablierte Risikofaktoren bereinigt wird [5]. Eine andere Kohortenstudie zeigte keine prognostische Bedeutung von MC, wahrscheinlich aufgrund einer geringen Prävalenz von MC in dieser Studie (14 %) [15].

Vorherige Behandlung von MC Da MC Entzündungsherde darstellt, wurde Patienten mit MC empfohlen, weniger körperlich aktiv zu sein und Gewichtsbelastungen zu vermeiden [16]. Eine kontrollierte, prospektive Studie zeigte jedoch keine Unterschiede in Schmerz und Funktion nach einem Ruheprogramm im Vergleich zum üblichen aktiven Trainingsprogramm bei Rückenschmerzen, weshalb dieser Hinweis nicht mehr relevant ist [17].

Es gibt kasuistische Berichte über vorübergehende Wirkungen einer Behandlung mit Kortikosteroiden, entweder als Tabletten oder Injektion in die Bandscheibe, aber keine kontrollierten Studien [13]. Einige retrospektive Kohortenstudien [18, 19] haben eine bessere Wirkung der Rückenoperation bei Patienten mit Typ 1 im Vergleich zu anderen Patienten nahegelegt, andere Studien haben jedoch eine geringere Heilungsrate nahegelegt [9, 23]. Zu diesem Thema liegen keine randomisierten prospektiven Studien vor.

Infektionshypothese Es gibt keine Hinweise auf Bakterien bei MC [20], aber es gibt Hinweise auf eine erhöhte Anzahl von TNF-immunreaktiven Zellen bei Typ-1-Veränderungen im Vergleich zu Typ-2-Veränderungen [25].

Einige Studien haben bei bis zu 50 % der Patienten, die sich einer Operation wegen Bandscheibenvorfalls unterzogen, Bakterien im Bandscheibengewebe identifiziert, am häufigsten Proprionibacterium acnes, das normalerweise ein gutartiges Hautbakterium ist [21]. Diese Befunde haben zu Hypothesen über eine geringgradige Infektion als mögliche Ursache der MC geführt, da sich ein Bandscheibenvorfall als Risikofaktor für das spätere Auftreten einer MC erwiesen hat.

Eine unkontrollierte Studie deutete auf die Wirkung der Behandlung mit Bioclavid hin [22], ein häufig verwendetes Medikament, Amoxicillin und Clavulansäure, das häufig zur Verschlimmerung einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung eingesetzt wird. Im Januar 2013 wurden die Ergebnisse einer doppelblinden, randomisierten klinischen Studie mit 1 Jahr Follow-up veröffentlicht, die 160 Patienten mit Typ-1-MC umfasste, die die Wirksamkeit der Behandlung mit Bioclavid, 1 Tablette zweimal täglich für 100 Tage, zeigten. Während der Behandlungszeit mit Antibiotika gab es nur moderate Unterschiede in Schmerz und Funktion, aber zunehmende Unterschiede zwischen Interventions- und Kontrollgruppe während der Nachbeobachtungszeit der folgenden 9 Monate [16]. Die Behandlungsdauer wurde pragmatisch aus der gängigen Praxis bei Patienten mit Spondylodiszitis gewählt. Modic-Patienten haben jedoch kein Fieber oder eine erhöhte Blutsenkungsgeschwindigkeit. Eingeschlossen wurden nur Patienten mit bestätigtem Bandscheibenvorfall vor ½ - 2 Jahren, Patienten mit Schmerzen von mehr als 6 Monaten Dauer und Rückenschmerzintensität in den letzten 2 Wochen ≥ 6 von 10. Mehr als die Hälfte der Patienten hatte gastrointestinale Nebenwirkungen, aber es traten keine schwerwiegenden Nebenwirkungen auf.

Die sehr bescheidene Wirkung von Antibiotika während der ersten 100 Tage, aber anschließend eine ausgeprägte Wirkung während des Nachbeobachtungszeitraums, gab den anwesenden Forschern Anlass zu der Annahme, dass der Behandlungseffekt nicht durch die Antibiotikabehandlung selbst verursacht wurde, sondern eher durch die daraus resultierenden Veränderungen die Darmflora. Normalerweise tritt die Wirkung einer antibiotischen Behandlung bei Infektionen schneller ein.

Die Aktivierung des Immunsystems IL-6 ist ein Entzündungsmarker, und Plasma-IL-6 kann sowohl durch Infektionen als auch durch Autoimmunaktivierung erhöht werden [23]. Neuere Studien legen nahe, dass das IL-6 durch Bandscheibendegeneration eine Rolle bei der Interaktion mit anderen Zytokinen, insbesondere IL-1 und TNF-alpha [24], und insbesondere für die Aktivierung von Makrophagen spielt [25]. Eine Querschnittsstudie bei Patienten mit Rückenschmerzen hat einen Zusammenhang zwischen IL-6-Konzentration, Schmerzen und schlechter Schlafqualität gezeigt [26]. Durch die Messung von Veränderungen der IL-6-Spiegel in Bezug auf die Behandlung mit Probiotika oder Placebo können die Forscher sehen, ob Probiotika die Gesamtproduktion von IL-6 und TNF-alpha im Körper reduzieren und die Produktion von IL-10 erhöhen können. Die Forscher vermuten, dass IL-6 und TNF-alpha im Gegensatz zu IL-10 nach Beginn der probiotischen Behandlung abnehmen und nach Beendigung der Behandlung mit Probiotika wieder ansteigen werden.

Schlussfolgerung Die Forscher halten es für wichtig zu klären, ob eine probiotische Therapie eine klinisch relevante Wirkung auf Behinderung und Schmerzen bei Patienten mit Modic-Veränderungen vom Typ 1 hat und ob dies im Laufe der Zeit zu nachweisbaren Veränderungen der Entzündungsmarker und Modifikationen der Modic-Veränderungen führt. Ein positives Ergebnis kann zu einer alternativen wirksamen, risikoarmen und kostengünstigen Behandlung führen.

Auswahl des Probiotikums Das probiotische Produkt Dicoflor ® (Pharma Force Aps) wird verwendet, da es Lactobacillus rhamnosus GG enthält, den in klinischen Studien am häufigsten verwendeten Bakterienstamm. Jede Kapsel enthält 6 Milliarden Milchsäurebakterien. Die empfohlene Dosis beträgt 1 Kapsel zweimal täglich. Die Wirkung dieses Nahrungsergänzungsmittels wurde bei Patienten mit rheumatoider Arthritis untersucht [32] und als Wirkung auf TNF-α und IL-8 nachgewiesen [27-29]. Der Bakterienstamm wurde bei Kindern mit atopischer Dermatitis eingesetzt, mit nachgewiesener Wirkung auf IL-10 [30]. Darüber hinaus wurde die Wirkung auf das Immunsystem bei gesunden Erwachsenen untersucht [31].

Methodendesign

Randomisierte, doppelblinde, klinisch kontrollierte Studie mit 3, 6 und 12 Monaten Follow-up und 2 Armen:

1. Gruppe 1: Probiotisches Dicoflor ® zweimal täglich für 100 Tage
2. Gruppe 2: Placebo zweimal täglich für 100 Tage

Randomisierung Die webbasierte automatisierte Block-Randomisierung wurde vom Datenmanager Jakob Hjort eingerichtet und in der Datenbank RedCap erstellt, die zur Abteilung für klinische Medizin der Universitätsabteilung Aarhus gehört. Nur eine Person, Projektassistentin PhD Nanna Rolving, Diagnostic Center, Regional Hospital Silkeborg, kennt den Randomisierungscode.

Standort Wirbelsäulenzentrum (The Research Unit), Diagnosezentrum, Regionalkrankenhaus Silkeborg.

Ole Kudsk Jensen, MD PhD, ist Sponsor-Ermittler. Eine Assistenzärztin (MHA) kümmert sich um die praktische Umsetzung des Projekts, das im Rahmen einer Promotion geplant ist.

Setting Studienteilnehmer werden unter den Patienten rekrutiert, die an das Wirbelsäulenzentrum des Regionalkrankenhauses Silkeborg überwiesen werden, das aus der chirurgischen Abteilung (K-RYG), der medizinischen Abteilung (M-RYG) und der Forschungsabteilung (F-RYG) besteht. Nach dem üblichen Eingriff im Wirbelsäulenzentrum (kein chirurgischer Eingriff indiziert) werden die Patienten über die Studie informiert und erhalten schriftliche Informationen mit einer Telefonnummer, unter der sie die Forschungsstelle kontaktieren können, wenn sie an einer Studienteilnahme interessiert sind. Die meisten Teilnehmer werden von der Medizinischen Einheit rekrutiert, die sich um die überwiegende Mehrheit der Patienten des Wirbelsäulenzentrums kümmert.

Normalerweise ist ein MRT der Lendenwirbelsäule verfügbar, wenn eine Überweisung von einem Hausarzt vorliegt. Steht ein MRT nicht zur Verfügung, wird es in der Regel von einem Arzt des Wirbelsäulenzentrums zur Abklärung des Krankheitsbildes in Bezug auf den klinischen Befund angeordnet.

Die üblichen Eingriffe von M-RYG und F-RYG sind sehr ähnlich. Die Patienten füllen einen Fragebogen aus. Ein Arzt, Chiropraktiker oder Physiotherapeut, der anschließend eine klinische Rückenuntersuchung durchführt, erhebt eine Anamnese. Die klinischen Probleme und MR-Bilder werden zwischen Arzt, Chiropraktiker und Physiotherapeut besprochen. Wenn weitere Tests oder Bildgebung erforderlich sind, wird dies angeordnet. In M-RYG und F-RYG erhalten Patienten allgemeine Informationen über Rückenschmerzen, einschließlich der allgemein schlechten Korrelation zwischen Bildgebung und Schmerz, der Bedeutung von Bewegung, allgemeiner Bewegung oder Training und schließlich, dass psychologische Faktoren einen Einfluss auf Rückenschmerzen haben können. Es wird überlegt, ob eine medikamentöse Schmerzbehandlung angepasst werden muss und ob eine Beurteilung durch einen Chirurgen in Erwägung gezogen werden sollte.

Das MRT wird vom untersuchenden Arzt beurteilt und mit einem Belegarzt der Abteilung für Radiologie des Regionalkrankenhauses in Silkeborg besprochen [32].

Wenn der Patient die übliche Intervention in M-RYG, F-RYG oder in K-RYG erhalten hat und Modic-Typ-1- oder gemischte Modic-Veränderungen im MRT der Lendenwirbelsäule festgestellt wurden, wird dem Patienten gesagt, dass diese strukturelle Veränderung sein kann ein Faktor, der zu Schmerzen beiträgt und dazu führen kann, dass die Schmerzen und die Behinderung verlängert werden. Anschließend wird der Patient über das vorliegende Modic-Projekt informiert und ihm die Möglichkeit zur Teilnahme angeboten. Bekundet der Patient Interesse an einer Teilnahme, erhält er schriftliche Informationen zur Studie. Die Information beinhaltet die Telefonnummer des Sekretariats von F-Ryg. Dem Patienten wird empfohlen, sich nach dem Lesen der Informationen an das Sekretariat zu wenden, wenn er noch interessiert ist.

Baseline Wenn der Patient das Sekretariat des F-RYG anruft, ist ein Besuch im F-RYG geplant, um endgültig zu entscheiden, ob die Ein- und Ausschlusskriterien erfüllt sind. Beim Treffen bei F-RYG werden die Teilnehmerinformationen besprochen. Besteht weiterhin Interesse und liegen keine Ausschlusskriterien vor, erfolgt eine Krankenakte und eine klinische Rückenuntersuchung. Anschließend wird eine Blutprobe entnommen. Anschließend wird der Patient vom Physiotherapeuten hinsichtlich des Bewegungsplans untersucht und angeleitet. Wenn die Labortests normal sind und keine Ausschlusskriterien vorliegen und alle Einschlusskriterien erfüllt sind, wird eine Einverständniserklärung unterzeichnet und der Teilnehmer in die Studie aufgenommen.

Der Arzt stellt sicher, dass der Teilnehmer über Rückenschmerzen im Allgemeinen und speziell in Bezug auf die Situation des Patienten richtig aufgeklärt wird. Das medizinische Schmerzmanagement wird bei Bedarf angepasst.

Der Funktionszustand wird erfasst (selbst eingeschätzte Gehstrecke, maximale Sitzdauer, nächtliche Schmerzen). Die Beweglichkeit der Wirbelsäule wird gemessen (modifizierter Schober, Seitneigung, Rückwärtsbeugung) und es wird registriert, ob Anzeichen einer Nervenwurzelkompression vorliegen.

Der Patient wird über die Möglichkeit einer Begutachtung durch einen Chirurgen während der Studienzeit aufgeklärt, falls sich der Zustand verschlechtert oder nicht bessert. Die Indikation zur Überweisung an einen Chirurgen folgt den Leitlinien.

Wenn der Patient krankgeschrieben ist, wird der Person empfohlen, die Arbeit nach Möglichkeit wieder aufzunehmen. Es wird kein Fallmanager zugewiesen.

Der Physiotherapeut registriert den selbst eingeschätzten Funktionsverlust in Prozent und bewertet die Schmerzreaktion während des Tests, um sicherzustellen, dass der Patient angemessen über spezifische Übungen, Übungen im Allgemeinen und „Schrittmacher“-Prinzipien informiert ist.

Nach 14 Tagen wird ein Folgetermin beim Physiotherapeuten vereinbart. Klinische Daten werden in Zeitplänen erfasst.

Abgabe von Kapseln mit Nahrungsergänzungsmitteln / Placebo Nach Randomisierung werden die Kapseln in Blisterpackungen an die Teilnehmer ausgegeben und die Compliance in einem Tagebuch festgehalten. Den Teilnehmern wird empfohlen, die Kapseln um 08 und 18 Uhr zu den Mahlzeiten einzunehmen und geleerte Blisterpackungen aufzubewahren. Es wird empfohlen, die Kapseln im Kühlschrank aufzubewahren. Sie können auch bei Raumtemperatur gelagert werden. Die Kapseln sind so konzipiert, dass Placebo-Kapseln nicht von aktiven Kapseln zu unterscheiden sind.

Von der Verwendung anderer Präparate, die andere Milchsäurebakterien enthalten, wie zB Paraghurt oder Idoform, wird dem Teilnehmer abgeraten.

Baseline-Daten zusätzlich zum klinischen Befund Fragebogendaten: Vor der klinischen Untersuchung durch Arzt und Physiotherapeut wird ein umfassender Fragebogen ausgefüllt inkl. Fragen zu Rücken- und Beinschmerzen in den vorangegangenen 14 Tagen [33], Funktionseinschränkungen am Untersuchungstag [34] , evtl. Voroperationen wegen Bandscheibenvorfalls, Angstvermeidung, Arbeit, evtl. Krankschreibung und Dauer, Fragen zur wahrgenommenen Schmerzursache, Fragen zur Bewegung in der Freizeit, Wohnform, psychische Symptome, Tabak- und Alkoholkonsum und Schmerzkonsum Medikation. Wie diese Fragen beantwortet werden, hat sich in der Vergangenheit als wichtig für die Prognose erwiesen [35, 36].

Nachsorge Allgemein: Wenn während der Studie Symptome einer Nervenwurzelreizung auftreten, kann sich der Teilnehmer für eine zusätzliche klinische Bewertung an die Forschungsstelle wenden.

Nach 14 Tagen: Der Physiotherapeut passt das Trainingsprogramm an. Außerdem werden Blutproben entnommen.

Nach 102 Tagen: Der Teilnehmer trifft sich mit der Projektkrankenschwester und gibt die geleerten Blisterpackungen zurück, füllt einen Fragebogen aus (Schmerz, Funktion, möglicherweise andere Behandlungen) und es werden Blutproben entnommen.

6 Monate nach Beginn der Behandlung erfasst die Projektkrankenschwester per Telefon oder Mail Schmerzstärke und Funktion.

12 Monate nach Beginn der Behandlung kommt der Teilnehmer zu einer erneuten Konsultation mit Fragebogen, Bluttests und einer neuen standardisierten klinischen Bewertung. Eine neue MRT-Untersuchung der Lendenwirbelsäule wird angeordnet, um zu beurteilen, inwieweit die zuvor diagnostizierte Modic-Typ-1-Veränderung unverändert ist oder sich verändert hat.

Nach Projektende werden die MRT-Veränderungen standardisiert [38] zu Baseline und 1 Jahr ohne Kenntnis der klinischen Information und Interventionsgruppe beschrieben (verblindete Beschreibung).

Der Krankenstandsstatus wird auf Basis der DREAM-Datenbank ermittelt [37].

Bluttests:

Vor Beginn der Behandlung werden Blutproben entnommen, teils als Routineuntersuchungen im Hinblick auf den Einschluss, teils als Projektproben, die dann eingefroren werden. Routinetests umfassen: CRP, Hämoglobin, weiße Blutkörperchen, Blutplättchen, Kreatinin, ALAT, alkalische Phosphatase, Albumin.

Blutproben für die Biobank: IL-6, IL-1 0 und TNF-alpha und eine zusätzliche Probe für zukünftige Referenzen und mögliche zusätzliche Analysen.

Ebenso werden weitere Blutproben nach 14 Tagen, 102 Tagen und 1 Jahr entnommen.

Insgesamt werden 4 x 7 ml Blut für Routineuntersuchungen und 4 x 6 ml für Projektproben entnommen. Projektproben werden in der Biobank aufbewahrt und am Ende der gesamten Studie einschließlich des Forschungszeitraums vernichtet.

Registrierung möglicher unerwünschter Wirkungen Unerwünschte Nebenwirkungen oder mögliche Nebenwirkungen werden als unerwünschtes Ereignis in RedCap erfasst und der Ethikkommission gemeldet.

Es ist keine Produktzusammenfassung verfügbar, da das Produkt als Nahrungsergänzungsmittel registriert ist. Bei der Anwendung des Produkts bei Menschen mit normal funktionierendem Immunsystem sind keine Nebenwirkungen bekannt. Daher ist jede potenzielle Nebenwirkung eine unerwartete Nebenwirkung.

Infektionen während der Studie werden wie gewohnt vom Hausarzt beurteilt und behandelt. Wenn der Teilnehmer wegen einer Infektion ins Krankenhaus eingeliefert wird, sollte die Forschungsstelle kontaktiert werden, um mögliche Vorsichtsmaßnahmen zu prüfen. Bei einer Infektion und Bakteriämie mit Darmbakterien oder Milchsäurebakterien wird das Medikament abgesetzt und der Randomisierungscode gebrochen. Der Fall wird der Ethikkommission gemeldet. Vor der Entblindung sollte eine mögliche Kausalität beurteilt werden.

Nebenwirkungen und eventuelles Absetzen des Präparates werden im Journal und in RedCap festgehalten, das als „Case Report Form“ verwendet wird.

Datenanalyse Die Daten werden anonymisiert, so dass jeder Patient nur anhand einer Seriennummer identifiziert werden kann.

Power-Berechnung Die Power-Berechnung basiert auf den Erkenntnissen der Placebo-kontrollierten Studie [16] und auf der Annahme, dass die Behandlung mit Probiotika weniger effektiv sein wird als die Behandlung mit Antibiotika.

Die Veränderung der Medianwerte der Funktion in der Interventionsgruppe und der Kontrollgruppe nach 1 Jahr betrug in der zuvor erwähnten Studie 8 bzw. 1. Es wurde angenommen, dass sich die Mittelwerte nicht von den Medianwerten unterscheiden. Die Standardabweichungen wurden im Artikel nicht angegeben [16], nur die Interquartile, die mit Daten aus einer früheren Studie der Untersucher vergleichbar waren [5]. Die Standardabweichung betrug in dieser Studie 6,3. Unter Verwendung einer Standardabweichung von 6,5 wurde eine klinisch relevante Änderung auf 5 statt 8 geschätzt.

Die Kraftberechnung wurde von STATA [38] (β = 0,8, α = 0,05) durchgeführt: Es wurden 42 Patienten in jeder Gruppe benötigt, um nach 1 Jahr einen Unterschied von „5“ in der Funktionsfähigkeit im Vergleich zu „1“ in der Kontrolle feststellen zu können Gruppe. Geht man von einer Drop-out-Rate von 10 % aus, ergibt sich die Notwendigkeit einer Gruppengröße von 47.

statistische Analyse

Primäres Ergebnis:

1) Die Differenz zwischen 1-Jahres-Funktion und Basislinie wird mit dem ungepaarten t-Test analysiert, wenn die Daten normalverteilt sind, und mit dem Wilcoxon-Test für ungepaarte Daten, wenn die Daten nicht normalverteilt sind.

Sekundäres Ergebnis:

1. Anteil mit minimalem Funktionsverlust wird mit Chi 2-Test verglichen.
2. Und 3) werden durch den ungepaarten t-Test oder den Wilcoxon-Test für ungepaarte Daten analysiert, je nachdem, ob die Daten normalverteilt sind.

4) Mit Wilcoxon-Test für ungepaarte Daten zu analysieren. 5) Verglichen mit dem Chi 2-Test. 6) Der Unterschied in der Anzahl der Operierten wird mit dem exakten Fisher-Test getestet, die Zahlen werden als gering angenommen.

7) Die signifikanteste Veränderung ist die Abnahme bzw. Zunahme der IL-6-Spiegel nach Behandlungsbeginn bzw. nach Behandlungsende, die mit dem gepaarten t-Test innerhalb der Gruppen und dem ungepaarten t-Test zwischen den Gruppen getestet wird, möglicherweise mit einem Wilcoxon-Test, wenn Die Daten sind nicht normalverteilt.

8) und 9, 10) Vergleich mit Chi 2-Test.

Es wird ein „Intention-to-treat“-Prinzip angewendet, d. h. alle randomisierten Patienten werden in die Analyse einbezogen, unabhängig davon, ob sie die Behandlung einhalten oder ob eine Operation erforderlich war. Bei fehlenden Follow-up-Daten werden Baseline-Daten eingetragen (letzte Beobachtung fortgeschrieben).

Es wird ein Signifikanzniveau von 5 % verwendet.

Ethische Erwägungen Es wird als vereinbar mit guten ethischen Standards angesehen, die Teilnahme an einer randomisierten Studie anzubieten, die sich mit einem Präparat befasst, das normalerweise gut vertragen wird und möglicherweise wirksam ist, und als Alternative zu einer verlängerten Antibiotikatherapie, die an manchen Stellen verwendet wird und wird nicht ohne Risiko.

Es gibt gute Beweise dafür, dass Patienten mit Modic-Veränderungen vom Typ 1 ein höheres Risiko für anhaltende Schmerzen und Behinderungen und sogar Probleme bei der Rückkehr an den Arbeitsplatz haben als andere Rückenschmerzpatienten. Letzteres ist von besonderer Bedeutung, nicht nur für die Lebensqualität, sondern auch wirtschaftlich, sowohl für den einzelnen Patienten als auch für die Gesellschaft. Es kann geschätzt werden, dass etwa 20 % der Patienten, die an die sekundäre Gesundheitsversorgung überwiesen werden, Modic-Veränderungen vom Typ 1 haben, und es wird geschätzt, dass mindestens 20.000 Patienten aufgrund von Rückenschmerzen in die Krankenhäuser in Dänemark überwiesen werden. Dies kann bedeuten, dass in Dänemark jährlich etwa 4.000 Patienten eine Therapie mit klinisch relevanter Wirkung angeboten werden kann.

Überprüfung und Genehmigungen Antrag auf Genehmigung durch die Forschungsethikkommission, Mitteljütland, und das Experiment wird an www.ClinicalTrials.gov gemeldet und die Datenschutzbehörde. Das Gesundheitsministerium hat angekündigt, dass die Studie nicht als Arzneimittelstudie durchgeführt werden sollte und daher keine Überwachung durch die GCP-Einheit erforderlich ist.

Zeitplan Die Aufnahme der Teilnehmenden hat im Januar 2016 begonnen, mittlerweile (Ende März 2017) wurden 91 Teilnehmende aufgenommen. Das einjährige Follow-up aller Teilnehmer endet im April 2018. Die Datenanalyse und das Verfassen von Artikeln sind für 2018-19 geplant.