Thérapie totale XVII pour les patients nouvellement diagnostiqués atteints de leucémie et de lymphome aigus lymphoblastiques
L'objectif principal de cette étude est d'utiliser de nouvelles stratégies de médecine de précision basées sur des caractéristiques génomiques spécifiques à la leucémie héréditaire et acquise et des approches de traitement ciblées pour améliorer le taux de guérison et la qualité de vie des enfants atteints de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) et de lymphome lymphoblastique aigu ( LLy).
Objectifs thérapeutiques primaires :
- Améliorer la survie sans événement des patients provisoires à risque standard ou élevé présentant des lésions génétiquement ou immunologiquement ciblables ou une maladie résiduelle minimale (MRM) ≥ 5 % au jour 15 ou au jour 22 ou ≥ 1 % à la fin de l'induction de la rémission, en l'ajout d'approches moléculaires et immunothérapeutiques comprenant des inhibiteurs de la tyrosine kinase ou des cellules T du récepteur de l'antigène chimérique (CAR) / blinatumomab pour la leucémie aiguë lymphoblastique B réfractaire (LAL-B) ou le lymphome lymphoblastique B (B-LLy), et le bortézomib, un inhibiteur du protéasome pour ceux qui n'ont pas de lésions ciblables.
- Améliorer le résultat global du traitement de la leucémie aiguë lymphoblastique T (T-ALL) et du lymphome T-lymphoblastique (T-LLy) en optimisant le traitement par la pégaspargase et le cyclophosphamide et par l'ajout de nouveaux agents chez les patients présentant des anomalies génomiques ciblables (par exemple, des tyrosine kinases activées ou mutations JAK/STAT) ou par l'ajout de bortézomib pour ceux qui ont une mauvaise réponse précoce au traitement mais pas de lésions ciblables, et en administrant de la nélarabine aux patients T-ALL et T-LLy avec des cellules de leucémie/lymphome dans le liquide céphalo-rachidien au moment du diagnostic ou MRD ≥ 0,01 % à la fin de l'induction.
- Déterminer, dans le cadre d'une étude randomisée, si l'incidence et/ou la gravité de la neuropathie périphérique aiguë induite par la vincristine peuvent être réduites en diminuant la dose de vincristine chez les patients présentant le génotype CEP72 TT à haut risque ou en raccourcissant la durée du traitement par la vincristine chez les patients standard. /patients à haut risque porteurs du génotype CEP72 CC ou CT.
Objectifs thérapeutiques secondaires :
- Estimer la survie sans événement et la survie globale des enfants atteints de LAL et évaluer la non-infériorité de TOTXVII par rapport au contrôle historique donné par TOTXVI.
- Estimer la survie sans événement et la survie globale des enfants atteints de LLy lorsque les approches de diagnostic et de traitement de la LAL sont utilisées.
- Évaluer l'efficacité du blinatumomab chez les patients atteints de LAL-B avec une MRM de fin d'induction ≥ 0,01 % à
- Déterminer la tolérabilité de la thérapie combinée avec le ruxolitinib et le traitement d'intensification précoce chez les patients présentant une activation de la signalisation JAK-STAT qui peut être inhibée par le ruxolitinib et le jour 15 ou le jour 22 MRD ≥ 5 %, le jour 42 MRD ≥ 1 % ou les patients LLy sans réponse complète à la fin de l'induction et tous les patients atteints de leucémie précoce à précurseurs de lymphocytes T.
Objectifs biologiques :
- Utiliser les données du séquençage génomique clinique du diagnostic, de la lignée germinale/rémission et des échantillons de MRD pour guider le traitement, y compris l'incorporation d'agents ciblés et l'institution d'un conseil génétique et d'une surveillance du cancer.
- Évaluer et mettre en œuvre des méthodes basées sur le séquençage de l'acide désoxyribonucléique (ADN) et de l'acide ribonucléique (ARN) pour surveiller les niveaux de MRD dans la moelle osseuse, le sang et le liquide céphalo-rachidien.
- Évaluer la diversité clonale et l'évolution des populations pré-leucémiques et leucémiques à l'aide de la détection de variants d'ADN et d'analyses génomiques unicellulaires dans un cadre de recherche non clinique.
- Identifier les variantes génomiques germinales ou somatiques associées à la résistance aux médicaments des cellules ALL aux agents anti-leucémiques ciblés conventionnels et plus récents dans un cadre de recherche non clinique.
- Comparer la sensibilité aux médicaments des cellules ALL du diagnostic à la rechute in vitro et in vivo et déterminer si la résistance acquise à des agents spécifiques est liée à des variantes spécifiques du génome somatique qui ne sont pas détectées ou trouvées uniquement dans un clone mineur lors du diagnostic initial.
Objectifs des soins de soutien
- Effectuer une surveillance neurocognitive en série des patients pour étudier la trajectoire, les mécanismes et les facteurs de risque neurocognitifs.
- Évaluer l'impact de la stimulation mécanique à haute fréquence de faible amplitude sur la densité minérale osseuse et les marqueurs du remodelage osseux.
Il existe plusieurs objectifs exploratoires.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
- Médicament: Cyclophosphamide
- Médicament: Vincristine
- Médicament: Idarubicine
- Médicament: Prednisone
- Médicament: Daunorubicine
- Médicament: Pégaspargase
- Médicament: Erwinase®
- Médicament: Cytarabine
- Médicament: Mercaptopurine
- Médicament: Dasatinib
- Médicament: Méthotrexate
- Médicament: Blinatumomab
- Médicament: Dexaméthasone
- Médicament: Thioguanine
- Médicament: Asparaginase Erwinia chrysanthemi (recombinante)-rywn
- Médicament: Calaspargase Pegol
- Médicament: Ruxolitinib
- Médicament: Bortézomib
- Médicament: Doxorubicine
- Médicament: Étoposide
- Médicament: Clofarabine
- Médicament: Nélarabine
- Médicament: Vorinostat
Description détaillée
Les participants seront classés dans l'une des trois catégories (risque faible, standard ou élevé) en fonction de l'âge de présentation, du nombre de leucocytes / stade du lymphome, de la présence ou de l'absence de statut CNS-3 ou d'une maladie testiculaire, de l'immunophénotype, de la génétique moléculaire, Indice ADN et réponse précoce au traitement.
Le traitement comprendra trois phases principales : l'induction de la rémission, la consolidation et la poursuite. Un traitement d'intensification précoce sera administré avant la consolidation aux patients atteints de LAL/LLy à risque standard ou à haut risque provisoire ou à tout patient provisoire à faible risque avec une MRM au jour 15 ≥ 1 %, ainsi qu'aux patients provisoires de LLy à faible risque qui n'obtiennent pas réponse complète à la fin de l'induction. Les patients atteints de leucémie aiguë à phénotype mixte (MPAL) sont traités en utilisant la même stratification de traitement que celle utilisée dans la LAL, bien que l'analyse soit effectuée séparément des cohortes de LAL ou de LLy.
Bref aperçu du plan de traitement :
Les patients seront affectés à un traitement en fonction du groupe de risque : faible risque, risque standard et risque élevé et du type de cellule (cellule T ou B).
L'induction de la rémission comprend initialement de la prednisone (28 jours), de la vincristine (4 doses hebdomadaires), de la daunorubicine (1 à 3 doses hebdomadaires) et de la pégaspargase 1 dose pour tous les patients et 2 doses pour ceux qui ont une MRD de 1 % ou plus au jour 15. La deuxième partie (administrée sur 2 semaines et chevauchant la dernière semaine de la première partie de l'induction) consiste en des combinaisons de cyclophosphamide, de cytarabine et de mercaptopurine. Le dasatinib sera ajouté aux patients présentant des fusions de classe ABL Ph+ et de type Ph et le bortézomib sera administré aux patients ne présentant aucune lésion ciblable et une maladie résiduelle minimale (MRM) au jour 15 ou au jour 22 ≥ 5 % aux jours 29 et 32.
Une intensification précoce sera administrée avant la consolidation aux patients atteints de LAL/LLy à risque standard ou à haut risque provisoire ou à tout patient à faible risque provisoire avec une MRM au jour 15 ≥ 1 % ainsi qu'aux patients LLy à faible risque provisoire qui n'obtiennent pas réponse à la fin de l'induction. Pour les patients atteints de LAL de type Ph qui peut être ciblé avec un inhibiteur de JAK et le niveau de MRD au jour 15 ou au jour 22 ≥ 5 % ou la fin de l'induction de la rémission ≥ 1 %, ainsi que tous les patients atteints de LAL à précurseurs précoces des lymphocytes T (ETP) et de T/M MPAL, ruxolitinib seront utilisés. Cela inclut, mais sans s'y limiter, les réarrangements CRLF2, JAK2 et EPOR et les changements de séquence/structurels dans JAK1/2, TYK2, IL7R et SH2B3. Le ruxolitinib sera ajouté chez les patients LLy présentant une activation de la signalisation JAK-STAT qui peut être inhibée par le ruxolitinib dont les réponses ne qualifient pas de réponse complète à la fin de l'induction de la rémission. Dasatinib se poursuivra pour les patients présentant des fusions de classe ABL. Le bortézomib sera ajouté pour les patients sans lésions ciblables et au jour 15 ou au jour 22 MRD ≥ 5 % ou patients LLy sans réponse complète à la fin de l'induction.
Le traitement de consolidation consistera en une dose élevée de méthotrexate (HDMTX) (toutes les deux semaines pour 4 doses) ; mercaptopurine quotidienne et chimiothérapie IT aux mêmes dates de HDMTX. Dasatinib se poursuivra pour les patients présentant des fusions de classe ABL. Le ruxolitinib sera poursuivi pour les patients présentant une activation de la signalisation JAK-STAT qui peut être inhibée par le ruxolitinib et le jour 15 ou le jour 22 MRD ≥ 5 % ou le jour 42 MRD ≥ 1 % (ou pour les patients LLy qui ne qualifient pas de réponse complète à la fin de Rémission Induction) et tous les cas avec ETP ALL et T/M MPAL.
Immunothérapie : la thérapie CAR T-cell sera envisagée pour les patients B-ALL et B-LLy à haut risque. Le blinatumomab sera administré aux patients atteints de LAL-B et B-LLy à risque standard avec une maladie résiduelle à la fin de l'induction et aux patients LAL-B et B-LLy à risque élevé qui ne peuvent pas recevoir de thérapie CAR T-cell. Le blinatumomab est également administré aux patients présentant les sous-types génétiques suivants (BCR-ABL1, fusion de classe ABL, mutation activatrice JAK-STAT, hypodiploïde, iAMP21, ETV6-RUNX1-like, MEF2D, TCF3/HLF ou BCL2/MYC) ou avec Syndrome de Down, quel que soit le niveau de MRD et/ou la catégorie de risque Total 17.
Un traitement de réintensification sera proposé à certains patients à haut risque présentant une MRM persistante après immunothérapie (B-ALL et B-LLy) ou intensification précoce (T-ALL et T-LLy), ou à ceux qui ne peuvent pas recevoir d'immunothérapie.
Le traitement de continuation consistera en 120 semaines de traitement axé sur les risques. Dasatinib se poursuivra chez les patients présentant une fusion de classe ABL. Le ruxolitinib se poursuivra chez les patients présentant une activation de la signalisation JAK-STAT qui peut être inhibée par le ruxolitinib et le jour 15 ou le jour 22 MRD ≥ 5 % ou le jour 42 MRD ≥ 1 % (ou pour les patients LLy qui ne qualifient pas de réponse complète à la fin de Rémission Induction) et tous les cas avec ETP ALL. Les patients T-ALL et T-LLy avec des cellules de leucémie/lymphome dans le liquide céphalo-rachidien au moment du diagnostic ou MRD ≥ 0,01 % à la fin de l'induction recevront de la nélarabine. LAL/LLy Les patients porteurs du génotype CEP72 rs904627T/T (16 % des patients) seront randomisés (conception sans insu, sauf ceux qui évaluent les neuropathies) pour recevoir soit 1,5 mg/m2, soit 1 mg/m2 de vincristine après la semaine 1 de continuation. à faible risque termineront la vincristine à la semaine 49 et ceux à risque standard/élevé termineront à la semaine 101. Les patients standard/à haut risque avec un génotype CEP72 rs904627 C/T ou C/C (84 % des patients) seront randomisés pour recevoir des impulsions de vincristine et de dexaméthasone jusqu'à la semaine 49 du traitement de continuation ou jusqu'à la semaine 101 du traitement de continuation. Les patients à faible risque termineront la vincristine à la semaine 49.
La thérapie intrathécale est administrée tout au long du traitement. Le nombre de thérapies intrathécales est basé sur les facteurs de risque de rechute du système nerveux central.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
- Phase 3
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Victoria
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Parkville, Victoria, Australie, 3052
- The Royal Children's Hospital Melbourne
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California
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Palo Alto, California, États-Unis, 94305
- Lucile Packard Children's Hospital Stanford University
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San Diego, California, États-Unis, 92123
- Rady Children's Hospital San Diego
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Illinois
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Peoria, Illinois, États-Unis, 61637
- Children's Hospital of Illinois at OSF-Saint Francis Medical Center (St. Jude Midwest Affiliate - Peoria)
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Michigan
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Detroit, Michigan, États-Unis, 48201
- Children's Hospital of Michigan
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North Carolina
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Charlotte, North Carolina, États-Unis, 28204
- St. Jude Affiliate Clinic - Novant Health Hemby Children's Hospital
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Tennessee
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Memphis, Tennessee, États-Unis, 38105
- St. Jude Children's Research Hospital
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Texas
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Fort Worth, Texas, États-Unis, 76104
- Cook Children's Medical Center
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Diagnostic de B- ou T-ALL ou LLy par immunophénotypage :
- Les participants LLy doivent avoir < 25 % de cellules tumorales dans la moelle osseuse et le sang périphérique par morphologie et cytométrie en flux. Si l'un d'entre eux montre ≥ 25 % de blastes, le patient sera considéré comme atteint de leucémie. Les patients atteints de MPAL sont éligibles.
- Âge 1-18 ans (inclus).
- Aucun traitement antérieur ou traitement antérieur limité, y compris des glucocorticoïdes systémiques pendant une semaine ou moins, une dose de vincristine, une radiothérapie d'urgence (par exemple, au médiastin, à la tête et au cou, à l'orbite, etc.) et une dose de chimiothérapie intrathécale.
- Consentement et assentiment écrits et éclairés conformément aux directives de l'Institutional Review Board (IRB), du National Cancer Institute (NCI), de la Food and Drug Administration (FDA) et de l'Office of Human Research Protections (OHRP).
Critère d'exclusion:
- Participants enceintes ou allaitantes. Les hommes ou les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception efficace pendant toute la durée de leur participation à l'étude.
- Incapacité ou refus du participant à la recherche ou du tuteur/représentant légal de donner un consentement éclairé écrit.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Seul
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: B-ALL et B-LLy, à faible risque
Les patients atteints de LAL B et LLy à faible risque bénéficieront d'une induction (6 semaines), d'une consolidation (8 semaines) et d'une poursuite (120 semaines). Pendant le traitement d'induction de la rémission, la dose de prednisone est de 40 mg/m^2 et 1 à 2 doses de daunorubicine (sur la base de la MRD du sang périphérique au 8e jour chez les patients atteints d'ETV6-RUNX1 ou hyperdiploïde) sont administrées. Le dasatinib est administré aux patients présentant une fusion de classe ABL. Le blinatumomab sera administré aux patients présentant certains sous-types génétiques et à ceux atteints du syndrome de Down. Interventions : Prednisone, vincristine, daunorubicine, pégaspargase (ou Erwinase®, Rylaze™ ou Calaspargase pegol), cyclophosphamide, cytarabine, mercaptopurine, dasatinib, thioguanine, méthotrexate, dexaméthasone, blinatumomab. |
Donné IV.
Autres noms:
Administré par voie intraveineuse (IV).
Autres noms:
Donné oralement (PO).
Autres noms:
Donné IV.
Autres noms:
Administré IV ou intramusculaire (IM) .
Autres noms:
A utiliser en cas d'hypersensibilité ou d'intolérance au Pégaspargase ou si le Pégaspargase n'est pas disponible.
Administré IV ou intramusculaire (IM).
Autres noms:
Administré IV ou par injection sous-cutanée (SQ).
Autres noms:
Bon de commande donné.
Autres noms:
Bon de commande donné.
Autres noms:
Donné IV.
Autres noms:
Donné IV.
Autres noms:
Bon de commande donné.
Autres noms:
Participants atteints de pancréatite liée à la mercaptopurine.
Bon de commande donné.
Autres noms:
A utiliser en cas d'hypersensibilité ou d'intolérance au Pégaspargase ou si le Pégaspargase n'est pas disponible.
Administré par voie intramusculaire (IM).
Autres noms:
A utiliser en cas d'hypersensibilité ou d'intolérance au Pégaspargase ou si le Pégaspargase n'est pas disponible.
Donné IV.
Autres noms:
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Expérimental: B-ALL et B-LLy, risque standard
Induction (6 semaines), Intensification précoce (4 semaines), Consolidation (8 semaines) et Continuation (120 semaines). Induction de la rémission : la dose de prednisone est de 40 mg/m^2 et 2 doses de daunorubicine sont administrées. Dasatinib : administré aux patients avec Ph+ et à ceux avec une fusion de classe ABL. Ruxolitinib : administré aux patients présentant une activation de la signalisation JAK-STAT ; Tous les patients avec un MRD au jour 15 ou au jour 22 ≥ 5 %, les patients LLy qui ne sont pas éligibles pour une réponse complète à la fin de l'induction de la rémission et tous les patients avec ETP et T/M MPAL. Le bortézomib est administré aux patients sans lésions ciblables et au jour 15 ou au jour 22 MRD> 5 %. Le blinatumomab sera administré aux patients présentant une maladie résiduelle à la fin de l'induction (≥0,01 % et Interventions : prednisone, vincristine, daunorubicine, pégaspargase (ou Erwinase®, Rylaze™ ou Calaspargase pegol), cyclophosphamide, cytarabine, mercaptopurine, dasatinib, bortézomib, ruxolitinib, blinatumomab, thioguanine, méthotrexate, dexaméthasone, doxorubicine |
Donné IV.
Autres noms:
Administré par voie intraveineuse (IV).
Autres noms:
Donné oralement (PO).
Autres noms:
Donné IV.
Autres noms:
Administré IV ou intramusculaire (IM) .
Autres noms:
A utiliser en cas d'hypersensibilité ou d'intolérance au Pégaspargase ou si le Pégaspargase n'est pas disponible.
Administré IV ou intramusculaire (IM).
Autres noms:
Administré IV ou par injection sous-cutanée (SQ).
Autres noms:
Bon de commande donné.
Autres noms:
Bon de commande donné.
Autres noms:
Donné IV.
Autres noms:
Donné IV.
Autres noms:
Bon de commande donné.
Autres noms:
Participants atteints de pancréatite liée à la mercaptopurine.
Bon de commande donné.
Autres noms:
A utiliser en cas d'hypersensibilité ou d'intolérance au Pégaspargase ou si le Pégaspargase n'est pas disponible.
Administré par voie intramusculaire (IM).
Autres noms:
A utiliser en cas d'hypersensibilité ou d'intolérance au Pégaspargase ou si le Pégaspargase n'est pas disponible.
Donné IV.
Autres noms:
Bon de commande donné.
Autres noms:
Administré par voie IV ou sous-cutanée (SQ).
Autres noms:
Donné IV.
Autres noms:
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Expérimental: B-ALL et B-LLy, à haut risque
Induction (6 semaines), Intensification précoce (4 semaines), Consolidation (8 semaines) et Immunothérapie (cellules T chimériques du récepteur de l'antigène [CAR]). Les patients qui ne répondent pas à l'immunothérapie recevront un traitement de réintensification. Pendant le traitement d'induction de la rémission, la dose de prednisone est de 40 mg/m^2 et 2 doses de daunorubicine sont administrées. Le dasatinib, le ruxolitinib et le bortézomib sont administrés comme pour les patients atteints de LAL-B à risque standard, mais sont interrompus en immunothérapie et en thérapie de réintensification. Le blinatumomab sera administré aux patients qui ne sont pas en mesure de recevoir une thérapie cellulaire CAR T et aux patients présentant certains sous-types génétiques et ceux atteints du syndrome de Down. Interventions : prednisone, vincristine, daunorubicine, pégaspargase (ou Erwinase®, Rylaze™ ou Calaspargase pegol), cyclophosphamide, cytarabine, mercaptopurine, dasatinib, bortézomib, ruxolitinib, blinatumomab, étoposide, dexaméthasone, clofarabine, thioguanine, méthotrexate. |
Donné IV.
Autres noms:
Administré par voie intraveineuse (IV).
Autres noms:
Donné oralement (PO).
Autres noms:
Donné IV.
Autres noms:
Administré IV ou intramusculaire (IM) .
Autres noms:
A utiliser en cas d'hypersensibilité ou d'intolérance au Pégaspargase ou si le Pégaspargase n'est pas disponible.
Administré IV ou intramusculaire (IM).
Autres noms:
Administré IV ou par injection sous-cutanée (SQ).
Autres noms:
Bon de commande donné.
Autres noms:
Bon de commande donné.
Autres noms:
Donné IV.
Autres noms:
Donné IV.
Autres noms:
Bon de commande donné.
Autres noms:
Participants atteints de pancréatite liée à la mercaptopurine.
Bon de commande donné.
Autres noms:
A utiliser en cas d'hypersensibilité ou d'intolérance au Pégaspargase ou si le Pégaspargase n'est pas disponible.
Administré par voie intramusculaire (IM).
Autres noms:
A utiliser en cas d'hypersensibilité ou d'intolérance au Pégaspargase ou si le Pégaspargase n'est pas disponible.
Donné IV.
Autres noms:
Bon de commande donné.
Autres noms:
Administré par voie IV ou sous-cutanée (SQ).
Autres noms:
Donné IV.
Autres noms:
Donné IV.
Autres noms:
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Expérimental: T-ALL et T-LLy, risque standard
Induction (6 semaines), Intensification précoce (4 semaines), Consolidation (8 semaines) et Continuation (120 semaines). Pendant le traitement d'induction de la rémission, la dose de prednisone est de 60 mg/m^2 et 3 doses de daunorubicine sont administrées. Le dasatinib est administré aux patients atteints de Ph+ et à ceux atteints de fusion de classe ABL. Le ruxolitinib est administré aux patients présentant une activation de la signalisation JAK-STAT ; TOUS les patients avec une MRD au jour 15 ou au jour 22 ≥ 5 % et tous les patients avec ETP et T/M MPAL et LLy qui ne sont pas éligibles pour une réponse complète à la fin de l'induction de la rémission. Le bortézomib est administré aux patients sans lésions ciblables et au jour 15 ou au jour 22 MRD ≥ 5 %. Interventions : prednisone, vincristine, daunorubicine, pégaspargase (ou Erwinase®, Rylaze™ ou Calaspargase pegol), cyclophosphamide, cytarabine, mercaptopurine, dasatinib, bortézomib, ruxolitinib, méthotrexate, dexaméthasone, doxorubicine, nélarabine, thioguanine. |
Donné IV.
Autres noms:
Administré par voie intraveineuse (IV).
Autres noms:
Donné oralement (PO).
Autres noms:
Donné IV.
Autres noms:
Administré IV ou intramusculaire (IM) .
Autres noms:
A utiliser en cas d'hypersensibilité ou d'intolérance au Pégaspargase ou si le Pégaspargase n'est pas disponible.
Administré IV ou intramusculaire (IM).
Autres noms:
Administré IV ou par injection sous-cutanée (SQ).
Autres noms:
Bon de commande donné.
Autres noms:
Bon de commande donné.
Autres noms:
Donné IV.
Autres noms:
Bon de commande donné.
Autres noms:
Participants atteints de pancréatite liée à la mercaptopurine.
Bon de commande donné.
Autres noms:
A utiliser en cas d'hypersensibilité ou d'intolérance au Pégaspargase ou si le Pégaspargase n'est pas disponible.
Administré par voie intramusculaire (IM).
Autres noms:
A utiliser en cas d'hypersensibilité ou d'intolérance au Pégaspargase ou si le Pégaspargase n'est pas disponible.
Donné IV.
Autres noms:
Bon de commande donné.
Autres noms:
Administré par voie IV ou sous-cutanée (SQ).
Autres noms:
Donné IV.
Autres noms:
Donné IV.
Autres noms:
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Expérimental: T-ALL et T-LLy, à haut risque
Induction (6 semaines), Intensification précoce (4 semaines), Consolidation (8 semaines) et Réintensification. Pendant le traitement d'induction de la rémission, la dose de prednisone est de 60 mg/m^2 et 3 doses de daunorubicine sont administrées. Le dasatinib, le ruxolitinib et le bortézomib sont administrés comme pour les patients atteints de LAL-T à risque standard, mais sont interrompus dans le cadre du traitement de réintensification. Interventions : prednisone, vincristine, daunorubicine, pégaspargase (ou Erwinase®, Rylaze™ ou Calaspargase pegol), cyclophosphamide, cytarabine, mercaptopurine, dasatinib, bortézomib, ruxolitinib, méthotrexate, étoposide, dexaméthasone, clofarabine, vorinostat, idarubicine, nélarabine, thioguanine.. |
Donné IV.
Autres noms:
Administré par voie intraveineuse (IV).
Autres noms:
Donné IV.
Autres noms:
Donné oralement (PO).
Autres noms:
Donné IV.
Autres noms:
Administré IV ou intramusculaire (IM) .
Autres noms:
A utiliser en cas d'hypersensibilité ou d'intolérance au Pégaspargase ou si le Pégaspargase n'est pas disponible.
Administré IV ou intramusculaire (IM).
Autres noms:
Administré IV ou par injection sous-cutanée (SQ).
Autres noms:
Bon de commande donné.
Autres noms:
Bon de commande donné.
Autres noms:
Donné IV.
Autres noms:
Bon de commande donné.
Autres noms:
Participants atteints de pancréatite liée à la mercaptopurine.
Bon de commande donné.
Autres noms:
A utiliser en cas d'hypersensibilité ou d'intolérance au Pégaspargase ou si le Pégaspargase n'est pas disponible.
Administré par voie intramusculaire (IM).
Autres noms:
A utiliser en cas d'hypersensibilité ou d'intolérance au Pégaspargase ou si le Pégaspargase n'est pas disponible.
Donné IV.
Autres noms:
Bon de commande donné.
Autres noms:
Administré par voie IV ou sous-cutanée (SQ).
Autres noms:
Donné IV.
Autres noms:
Donné IV.
Autres noms:
Donné IV.
Autres noms:
Bon de commande donné.
Autres noms:
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Expérimental: TOUS, CEP72 T/T, Vincristine
Les patients porteurs du génotype CEP72 rs904627T/T (~16 % des patients) seront randomisés (conception sans insu, seuls ceux qui évaluent la neuropathie sont en aveugle) pour recevoir soit 1,5 mg/m^2, soit 1 mg/m^2 de vincristine après la poursuite Semaine 1. Les patients à faible risque termineront la vincristine à la semaine 49 et ceux à risque standard/élevé termineront à la semaine 101. Intervention : vincristine. |
Administré par voie intraveineuse (IV).
Autres noms:
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Expérimental: ALL, CEP72 C/T ou C/C, Vincristine
Les patients porteurs d'un génotype CEP72 rs904627 C/T ou C/C (~84 % des patients) seront randomisés (conception sans insu, seuls ceux qui évaluent la neuropathie sont en aveugle) pour recevoir de la vincristine (2 mg/m^2 par dose sauf pendant Réinduction I et Réinduction II lorsque 3 doses hebdomadaires de 1,5 mg/m^2 seront administrées) et de la dexaméthasone pulsée jusqu'à la semaine 49 du traitement de continuation ou jusqu'à la semaine 101 du traitement de continuation. Les patients à faible risque termineront la vincristine à la semaine 49. Interventions : vincristine, dexaméthasone, méthotrexate, mercaptopurine. |
Administré par voie intraveineuse (IV).
Autres noms:
Bon de commande donné.
Autres noms:
Donné IV.
Autres noms:
Bon de commande donné.
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Survie sans événement des patients atteints de LAL (EFS)
Délai: À 3,5 ans après l'inscription du dernier participant
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EFS à 5 ans : les estimations de Kaplan-Meier de la courbe EFS des patients ALL seront calculées et comparées historiquement avec celles de l'étude TOTXVI du St. Jude Children's Research Hospital (SJCRH) (NCT00549848).
Tous les patients éligibles inclus dans l'étude TOT17 actuelle seront inclus dans ces comparaisons.
Les comparaisons par tests de log-rank seront faites à la fois non stratifiées et stratifiées par groupes de risque.
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À 3,5 ans après l'inscription du dernier participant
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Proportion de patients porteurs du génotype CEP72TT qui développent au moins deux épisodes de neuropathie de grade 2 ou plus pendant la poursuite
Délai: À 6 mois après que le dernier patient randomisé ait terminé le traitement de continuation (semaine 120).
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Il s'agira d'une expérience randomisée en blocs stratifiés en simple aveugle.
Bien que les chercheurs qui évaluent la neuropathie et la douleur neuropathique et les patients soient en aveugle pour l'attribution du traitement, les cliniciens traitants et le personnel de la pharmacie ne le sont pas.
Les patients seront randomisés selon un rapport 1:1 en deux groupes de traitement : 1,5 mg/m^2 contre 1 mg/m^2 dose de vincristine (VCR).
La randomisation sera stratifiée selon deux facteurs connus pour affecter de manière significative la neuropathie pendant la phase de continuation, à savoir, la neuropathie de grade 2 ou supérieur avant la continuation (aucune, 1 épisode, 2 épisodes ou plus) et la race (noir, autres).
La proportion de patients qui développent deux épisodes ou plus de neuropathie de grade 2 ou plus pendant le traitement de continuation sera comparée entre les deux groupes de dose de magnétoscope, en utilisant un test Z pour deux proportions d'échantillons.
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À 6 mois après que le dernier patient randomisé ait terminé le traitement de continuation (semaine 120).
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Incidence cumulée de neuropathie de grade 2 ou plus chez les patients avec le génotype CEP72 CC ou CT
Délai: Après que le dernier patient randomisé a été suivi pendant 1 an après la semaine 101 du traitement de continuation
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Il s'agira d'une expérience randomisée en bloc stratifié en simple aveugle.
Les enquêteurs qui évaluent la neuropathie et la douleur neuropathique et les patients sont en aveugle pour l'attribution du traitement.
Les cliniciens traitants et le personnel de la pharmacie ne seront pas en aveugle.
Les patients standard/à haut risque seront randomisés selon un rapport 1:1 en deux groupes de traitement à la semaine 49 du traitement de continuation : vers des impulsions de vincristine + dexaméthasone (VCR+DEX) ou vers de la 6-mercaptopurine + méthotrexate (6MP+MTX).
L'analyse principale comparera l'incidence cumulée du premier épisode de neuropathie ou de douleur neuropathique de grade 2 ou plus (le point final) par le test de Gray stratifié.
Les événements indésirables autres que le critère d'évaluation entraînant l'abandon du patient après la semaine de continuation 49 sont considérés comme des événements concurrents.
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Après que le dernier patient randomisé a été suivi pendant 1 an après la semaine 101 du traitement de continuation
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Survie globale (SG) à 5 ans des patients atteints de LLA par rapport aux témoins historiques
Délai: 3,5 ans après l'inscription du dernier patient
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Les estimations de Kaplan-Meier de la courbe d'OS des patients ALL seront calculées et comparées historiquement avec celles de l'étude TOTXVI du St. Jude Children's Research Hospital (SJCRH) (NCT00549848).
Tous les patients éligibles inclus dans l'étude TOT17 actuelle seront inclus dans ces comparaisons.
Les comparaisons par tests de log-rank seront faites à la fois non stratifiées et stratifiées par groupes de risque.
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3,5 ans après l'inscription du dernier patient
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SSE des patients LLy
Délai: 3,5 ans après l'inscription du dernier patient
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SSE à 5 ans : les estimations de Kaplan-Meier de la courbe de SSE chez les patients atteints de LLy seront calculées.
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3,5 ans après l'inscription du dernier patient
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SG à 5 ans des patients LLy
Délai: 3,5 ans après l'inscription du dernier patient
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Les estimations de Kaplan-Meier de la courbe d'OS chez les patients atteints de LLy seront calculées.
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3,5 ans après l'inscription du dernier patient
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L'efficacité du blinatumomab chez les patients atteints de LAL-B
Délai: 3,5 ans après l'inscription du dernier patient
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Une comparaison avec le contrôle historique par des tests de log-rank sera effectuée.
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3,5 ans après l'inscription du dernier patient
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Comparaison des mesures MRD entre la cytométrie en flux et le séquençage
Délai: Du jour 8 au jour 42 après l'induction de la rémission (à 6 mois après l'inscription du patient évaluable de 40 ^ t ^ h)
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Pour cette comparaison, 40 patients seront comptabilisés pour le jour 8, le jour 15 et le jour 42 MRD, et évalueront principalement la corrélation et la concordance entre les deux méthodes à ces points dans le temps si suffisamment de cellules sont disponibles, et analyseront ensuite les niveaux de jour 22 et MRD obtenu après induction de la rémission.
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Du jour 8 au jour 42 après l'induction de la rémission (à 6 mois après l'inscription du patient évaluable de 40 ^ t ^ h)
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Log hazard ratio de l'association d'un faible niveau de MRM et du résultat du traitement
Délai: 3,5 ans après l'inscription du dernier patient
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Les chercheurs analyseront l'association du niveau de MRD déterminé par le séquençage de nouvelle génération (en tant que variable continue) avec le risque de rechutes dans la moelle osseuse et éventuellement d'autres sites (moelle osseuse ou rechutes combinées).
Le modèle de régression Fine-Gray sera appliqué pour estimer le rapport de risque de rechute en fonction de l'augmentation du niveau de MRD.
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3,5 ans après l'inscription du dernier patient
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Comparaison de la moelle osseuse et du sang périphérique MRD
Délai: Du jour 15 au jour 42 de l'induction de la rémission et de la fin du traitement (à 6 mois après l'inscription du dernier patient évaluable)
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Des modèles de régression paramétriques (linéaires) ou non paramétriques (si nécessaire) seront adaptés pour analyser la relation entre les niveaux de MRD dans le sang périphérique par des méthodes de séquençage et les niveaux de MRD dans la moelle osseuse (par séquençage ou cytométrie en flux).
Le taux de MRD dans le sang périphérique correspondant à 0,01 % dans la moelle osseuse est ensuite obtenu en résolvant l'équation (de régression) du taux de MRD dans le sang périphérique.
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Du jour 15 au jour 42 de l'induction de la rémission et de la fin du traitement (à 6 mois après l'inscription du dernier patient évaluable)
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Rechute isolée du SNC chez les patients atteints de SNC1b
Délai: 3,5 ans après l'inscription du dernier patient
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Les patients CNS2 traditionnels avec TdT négatif et résultats de séquençage de nouvelle génération négatifs recevront une thérapie CNS1 sur TOT17.
Le risque de rechute isolée du SNC dans ce sous-ensemble de patients sera comparé à celui des patients du SNC2 traités par TOTXV et TOTXVI, en utilisant le test de Gray stratifié (selon le protocole).
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3,5 ans après l'inscription du dernier patient
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Niveau de diversité clonale et augmentation des clones leucémiques au cours du traitement
Délai: Du jour 1 à la semaine 120 de continuation (6 mois après que le dernier patient inscrit a terminé la semaine 120)
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Dans cette étude, les chercheurs utiliseront le séquençage unicellulaire, sans cellule et en masse de la population pour surveiller les mutations somatiques dans le sang périphérique au fur et à mesure que les patients subissent un traitement, qui sera corrélé à la diversité clonale au moment du diagnostic, à la résistance à la chimiothérapie in vitro, à la MRD et au patient. résultat.
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Du jour 1 à la semaine 120 de continuation (6 mois après que le dernier patient inscrit a terminé la semaine 120)
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Nombre et type de variantes génomiques germinales ou somatiques associées à la résistance aux médicaments
Délai: 3,5 ans après l'inscription du dernier participant
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Le nombre et le type de variantes génomiques germinales ou somatiques associées à la résistance aux médicaments des cellules ALL aux agents anti-leucémiques ciblés conventionnels et plus récents dans un cadre de recherche non clinique seront indiqués.
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3,5 ans après l'inscription du dernier participant
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Comparaison de la sensibilité aux médicaments des cellules ALL entre le diagnostic et la rechute in vitro et in vivo
Délai: 5 ans après l'inscription du dernier participant
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Comparer la sensibilité aux médicaments de toutes les cellules du diagnostic à la rechute in vitro et in vivo et déterminer si la résistance acquise à des agents spécifiques est liée à des variantes spécifiques du génome somatique qui ne sont pas détectées ou trouvées uniquement dans un clone mineur lors du diagnostic initial
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5 ans après l'inscription du dernier participant
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Modification de la densité minérale osseuse (DMO) dans le tibia
Délai: De la ligne de base à la semaine 49 Poursuite du traitement (jusqu'à 6 mois après que le dernier patient ait terminé la semaine 49 Poursuite)
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Le critère de jugement principal est la DMO dans le tibia, mesurée au départ et à la fin de l'intervention.
Les changements entre le départ et la fin de l'intervention entre les groupes de traitement et de contrôle seront comparés.
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De la ligne de base à la semaine 49 Poursuite du traitement (jusqu'à 6 mois après que le dernier patient ait terminé la semaine 49 Poursuite)
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Modification des marqueurs du remodelage osseux
Délai: De la ligne de base à la semaine 49 Poursuite du traitement (jusqu'à 6 mois après que le dernier patient ait terminé la semaine 49 Poursuite)
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Des modèles mixtes linéaires ou d'autres méthodes seront utilisés pour évaluer ce résultat.
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De la ligne de base à la semaine 49 Poursuite du traitement (jusqu'à 6 mois après que le dernier patient ait terminé la semaine 49 Poursuite)
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Autres mesures de résultats
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Rapport de cotes logarithmique des prédicteurs pharmacogénétiques du résultat du traitement (toxicité de l'hôte ou efficacité in vivo)
Délai: 5 ans après l'inscription du dernier participant
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Le rapport de cotes logarithmique des prédicteurs pharmacogénétiques du résultat du traitement sera donné.
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5 ans après l'inscription du dernier participant
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Rapport de cotes logarithmique des prédicteurs pharmacocinétiques du résultat du traitement (toxicité de l'hôte ou efficacité in vivo)
Délai: 5 ans après l'inscription du dernier participant
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Le rapport de cotes logarithmique des prédicteurs pharmacocinétiques du résultat du traitement sera indiqué.
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5 ans après l'inscription du dernier participant
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Rapport de cotes logarithmique des prédicteurs pharmacodynamiques du résultat du traitement (toxicité de l'hôte ou efficacité in vivo)
Délai: 5 ans après l'inscription du dernier participant
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Le rapport de cotes logarithmique des prédicteurs pharmacodynamiques du résultat du traitement sera donné.
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5 ans après l'inscription du dernier participant
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Métabolisme de la thiopurine
Délai: 3,5 ans après l'inscription du dernier participant
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Une évaluation détaillée du métabolisme de la thiopurine sera effectuée et corrélée avec la tolérance, la toxicité et les résultats du traitement de la 6-mercaptopurine (6MP).
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3,5 ans après l'inscription du dernier participant
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Nombre de participants subissant des événements infectieux spécifiques liés à la thérapie
Délai: 1 an après la fin du traitement pour le dernier patient inscrit (jusqu'à 3,5 ans après l'inscription)
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Tous les participants inscrits seront éligibles pour ce volet.
Des statistiques descriptives, telles que la fréquence et la proportion, seront résumées pour les percées d'infections, les infections résistantes aux antibiotiques, les épisodes de neutropénie fébrile et les événements indésirables.
L'incidence cumulée des percées d'infection, de la neutropénie fébrile et des événements indésirables sera également explorée, les risques concurrents et/ou les événements récurrents étant ajustés de manière appropriée.
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1 an après la fin du traitement pour le dernier patient inscrit (jusqu'à 3,5 ans après l'inscription)
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SSE à 5 ans des patients atteints de MPAL
Délai: 3,5 ans après l'inscription du dernier patient
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Les estimations de Kaplan-Meier de la courbe EFS chez les patients atteints de MPAL seront calculées.
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3,5 ans après l'inscription du dernier patient
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SG à 5 ans des patients MPAL
Délai: 3,5 ans après l'inscription du dernier patient
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Les estimations de Kaplan-Meier de la courbe d'OS chez les patients atteints de MPAL seront calculées.
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3,5 ans après l'inscription du dernier patient
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Hiroto Inaba, MD, PhD, St. Jude Children's Research Hospital
Publications et liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
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- Prednisolone
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- blinatumomab
- ruxolitinib
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- pegaspargase
- phosphate d'étoposide
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- nélarabine
- phosphate de prednisolone
Autres numéros d'identification d'étude
- TOT17
- NCI-2017-00582 (Identificateur de registre: NCI Clinical Trial Registration Program)
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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