新诊断急性淋巴细胞白血病和淋巴瘤患者的综合治疗 XVII
本研究的总体目标是使用基于遗传性和获得性白血病特异性基因组特征的新型精准医学策略和靶向治疗方法来提高患有急性淋巴细胞白血病（ALL）和急性淋巴细胞淋巴瘤的儿童的治愈率和生活质量（ Ly）。
主要治疗目标：
- 为了提高在第 15 天或第 22 天时具有遗传或免疫靶向病变或微小残留病 (MRD) ≥ 5% 或缓解诱导结束时≥ 1% 的临时标准或高风险患者的无事件生存期，通过添加分子和免疫治疗方法，包括用于难治性 B 型急性淋巴细胞白血病 (B-ALL) 或 B 淋巴细胞淋巴瘤 (B-LLy) 的酪氨酸激酶抑制剂或嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞/blinatumomab，以及蛋白酶体抑制剂硼替佐米对于那些缺乏可靶向病变的人。
- 通过优化 pegaspargase 和环磷酰胺治疗以及在具有可靶向基因组异常（例如，活化的酪氨酸激酶）的患者中添加新药物，改善 T 急性淋巴细胞白血病（T-ALL）和 T 淋巴细胞淋巴瘤（T-LLy）的整体治疗结果或 JAK/STAT 突变）或对早期治疗反应差但无靶向病灶的患者加用硼替佐米，对诊断时脑脊液中有白血病/淋巴瘤细胞的 T-ALL 和 T-LLy 患者给予奈拉滨或诱导结束时 MRD ≥ 0.01%。
- 在随机研究设计中确定是否可以通过减少高危 CEP72 TT 基因型患者的长春新碱剂量或通过缩短标准长春新碱治疗持续时间来降低急性长春新碱诱导的周围神经病变的发生率和/或严重程度/具有 CEP72 CC 或 CT 基因型的高危患者。
次要治疗目标：
- 评估 ALL 患儿的无事件生存期和总生存期，并评估 TOTXVII 与 TOTXVI 给出的历史对照相比的非劣效性。
- 评估使用 ALL 诊断和治疗方法时 LLy 儿童的无事件生存期和总生存期。
- 评估 blinatumomab 在诱导结束 MRD ≥ 0.01% 至 B-ALL 患者中的疗效
- 确定鲁索替尼联合治疗和早期强化治疗对 JAK-STAT 信号激活可被鲁索替尼抑制的患者以及第 15 天或第 22 天 MRD ≥ 5%、第 42 天 MRD ≥ 1% 或 LLy 患者的耐受性诱导结束时的完全反应以及所有患有早期 T 细胞前体白血病的患者。
生物学目标：
- 使用来自诊断、种系/缓解和 MRD 样本的临床基因组测序的数据来指导治疗，包括结合靶向药物以及遗传咨询和癌症监测机构。
- 评估和实施基于脱氧核糖核酸 (DNA) 和核糖核酸 (RNA) 测序的方法，以监测骨髓、血液和脑脊液中的 MRD 水平。
- 在非临床研究环境中使用 DNA 变异检测和单细胞基因组分析评估白血病前期和白血病人群的克隆多样性和进化。
- 在非临床研究环境中鉴定与 ALL 细胞对常规和更新的靶向抗白血病药物耐药性相关的种系或体细胞基因组变异。
- 在体外和体内比较 ALL 细胞从诊断到复发的药物敏感性，并确定对特定药物的获得性耐药性是否与特定的体细胞基因组变异有关，这些变异在初始诊断时未检测到或仅在较小的克隆中发现。
支持治疗目标
- 对患者进行系列神经认知监测，以调查神经认知轨迹、机制和危险因素。
- 评估低强度高频机械刺激对骨矿物质密度和骨转换标志物的影响。
有几个探索目标。
研究概览
地位
详细说明
根据年龄、白细胞计数/淋巴瘤分期、是否存在 CNS-3 状态或睾丸疾病、免疫表型、分子遗传学、 DNA 指数和对治疗的早期反应。
治疗将包括三个主要阶段：缓解诱导、巩固和继续。 早期强化治疗将在巩固治疗之前给予临时标准风险或高风险 ALL/LLy 患者或第 15 天 MRD ≥1% 的任何临时低风险患者以及未获得的临时低风险 LLy 患者Induction 结束时的完全反应。 混合表型急性白血病 (MPAL) 患者使用与 ALL 相同的治疗分层进行治疗，尽管分析是与 ALL 或 LLy 队列分开进行的。
治疗方案简述：
患者将根据风险组分配接受治疗：低风险、标准风险和高风险以及细胞类型（T 或 B 细胞）。
缓解诱导最初包括泼尼松（28 天）、长春新碱（每周 4 剂）、柔红霉素（每周 1 至 3 剂）和培门冬酶，所有患者 1 剂，第 15 天 MRD 1% 或更高的患者 2 剂。 第二部分（超过 2 周，与第一部分诱导的最后一周重叠）由环磷酰胺、阿糖胞苷和巯基嘌呤组合组成。 达沙替尼将用于 Ph+ 和 Ph 样 ABL 类融合的患者，硼替佐米将用于无靶向病灶且第 15 天或第 22 天最小残留病灶 (MRD) 在第 29 天和第 32 天≥5% 的患者。
早期强化将在巩固之前给予临时标准风险或高风险 ALL/LLy 患者或第 15 天 MRD ≥1% 的任何临时低风险患者以及未获得完整的临时低风险 LLy 患者Induction 结束时的响应。 对于 JAK 抑制剂可靶向且第 15 天或第 22 天 MRD 水平≥5% 或缓解诱导结束≥1% 的 Ph 样 ALL 患者以及所有早期 T 细胞前体 (ETP) ALL 和 T/M 患者将使用 MPAL、ruxolitinib。 这包括但不限于 JAK1/2、TYK2、IL7R 和 SH2B3 中的 CRLF2、JAK2 和 EPOR 重排以及序列/结构变化。 Ruxolitinib 将被添加到具有 JAK-STAT 信号激活的 LLy 患者中，JAK-STAT 信号可以被 ruxolitinib 抑制，其反应不符合缓解诱导结束时的完全反应。 达沙替尼将继续用于 ABL 类融合的患者。 对于没有可靶向病灶的患者和第 15 天或第 22 天 MRD ≥ 5% 或 LLy 患者在诱导结束时没有完全反应，将添加硼替佐米。
巩固治疗将包括高剂量甲氨蝶呤 (HDMTX)（每隔一周一次，共 4 剂）；每日巯基嘌呤和 IT 化疗与 HDMTX 的同一日期。 达沙替尼将继续用于 ABL 类融合的患者。 Ruxolitinib 将继续用于 JAK-STAT 信号激活可被 ruxolitinib 抑制且第 15 天或第 22 天 MRD ≥ 5% 或第 42 天 MRD ≥ 1% 的患者（或 LLy 患者在结束时不符合完全反应）缓解诱导）和所有具有 ETP ALL 和 T/M MPAL 的病例。
免疫疗法：CAR T 细胞疗法将被考虑用于高危 B-ALL 和 B-LLy 患者。 Blinatumomab 将给予诱导结束时有残留疾病的标准风险 B-ALL 和 B-LLy 患者以及无法接受 CAR T 细胞治疗的高风险 B-ALL 和 B-LLy 患者。 Blinatumomab 也用于具有以下遗传亚型（BCR-ABL1、ABL 类融合、JAK-STAT 激活突变、亚二倍体、iAMP21、ETV6-RUNX1 样、MEF2D、TCF3/HLF 或 BCL2/MYC）或具有唐氏综合症，无论 MRD 水平和/或 Total 17 风险类别如何。
再强化治疗将提供给某些在免疫治疗（B-ALL 和 B-LLy）或早期强化（T-ALL 和 T-LLy）后持续存在 MRD 的高危患者，或无法接受免疫治疗的患者。
继续治疗将包括 120 周的风险导向治疗。 达沙替尼将继续用于 ABL 类融合患者。 Ruxolitinib 将继续用于 JAK-STAT 信号激活可被 ruxolitinib 抑制且第 15 天或第 22 天 MRD ≥ 5% 或第 42 天 MRD ≥ 1% 的患者（或对于在治疗结束时不符合完全反应的 LLy 患者）缓解诱导）和所有 ETP ALL 病例。 诊断时脑脊液中有白血病/淋巴瘤细胞或诱导结束时 MRD ≥0.01% 的 T-ALL 和 T-LLy 患者将接受奈拉滨治疗。 具有 CEP72 rs904627T/T 基因型的 ALL/LLy 患者（16% 的患者）将在持续第 1 周后随机分组（非盲设计，评估神经病变的患者除外）接受 1.5 mg/m2 或 1 mg/m2 的长春新碱。低风险将在第 49 周完成长春新碱，而标准/高风险将在第 101 周完成。 具有 CEP72 rs904627 C/T 或 C/C 基因型的标准/高风险患者（84% 的患者）将随机接受长春新碱和地塞米松脉冲治疗，直至持续治疗第 49 周或持续治疗第 101 周。 低风险患者将在第 49 周完成长春新碱。
在整个治疗过程中给予鞘内治疗。 鞘内治疗的次数根据中枢神经系统复发的危险因素而定。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
- 第三阶段
联系人和位置
学习地点
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Victoria
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Parkville、Victoria、澳大利亚、3052
- The Royal Children's Hospital Melbourne
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California
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Palo Alto、California、美国、94305
- Lucile Packard Children's Hospital Stanford University
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San Diego、California、美国、92123
- Rady Children's Hospital San Diego
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Illinois
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Peoria、Illinois、美国、61637
- Children's Hospital of Illinois at OSF-Saint Francis Medical Center (St. Jude Midwest Affiliate - Peoria)
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Michigan
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Detroit、Michigan、美国、48201
- Children's Hospital of Michigan
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North Carolina
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Charlotte、North Carolina、美国、28204
- St. Jude Affiliate Clinic - Novant Health Hemby Children's Hospital
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Tennessee
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Memphis、Tennessee、美国、38105
- St. Jude Children's Research Hospital
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Texas
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Fort Worth、Texas、美国、76104
- Cook Children's Medical Center
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 通过免疫分型诊断 B-或 T-ALL 或 LLy：
- 通过形态学和流式细胞术，LLy 参与者的骨髓和外周血中的肿瘤细胞必须 < 25%。 如果其中任何一个显示原始细胞≥25%，则患者将被认为患有白血病。 MPAL 患者符合条件。
- 年龄 1-18 岁（含）。
- 既往无治疗或有限的既往治疗，包括一周或更短时间的全身性糖皮质激素、一剂长春新碱、紧急放射治疗（例如，对纵隔、头颈、眼眶等）和一剂鞘内化疗。
- 遵循机构审查委员会 (IRB)、国家癌症研究所 (NCI)、食品药品监督管理局 (FDA) 和人类研究保护办公室 (OHRP) 指南的书面知情同意和同意。
排除标准：
- 怀孕或哺乳期的参与者。 具有生殖潜力的男性或女性必须同意在研究参与期间使用有效的避孕措施。
- 研究参与者或法定监护人/代表不能或不愿提供书面知情同意书。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：单身的
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：B-ALL 和 B-LLy，低风险
低风险 B ALL 和 LLy 患者将进行诱导（6 周）、巩固（8 周）和继续（120 周）。 在缓解诱导治疗期间，泼尼松剂量为 40mg/m^2，并给予 1-2 剂柔红霉素（基于 ETV6-RUNX1 或超二倍体患者第 8 天外周血 MRD）。 达沙替尼用于 ABL 类融合的患者。 Blinatumomab 将给予具有某些遗传亚型和唐氏综合症的患者。 干预措施：泼尼松、长春新碱、柔红霉素、培门冬酶（或 Erwinase®、Rylaze™ 或 Calaspargase pegol）、环磷酰胺、阿糖胞苷、巯基嘌呤、达沙替尼、硫鸟嘌呤、甲氨蝶呤、地塞米松、博纳吐单抗。 |
鉴于IV。
其他名称：
静脉内给药 (IV)。
其他名称：
口服 (PO)。
其他名称：
鉴于IV。
其他名称：
静脉注射或肌内注射 (IM)。
其他名称：
用于对 Pegaspargase 过敏或不耐受的情况，或者如果 Pegaspargase 不可用。
静脉注射或肌肉注射 (IM)。
其他名称：
静脉注射或皮下注射 (SQ)。
其他名称：
鉴于采购订单。
其他名称：
鉴于采购订单。
其他名称：
鉴于IV。
其他名称：
鉴于IV。
其他名称：
鉴于采购订单。
其他名称：
患有巯基嘌呤相关性胰腺炎的参与者。
鉴于采购订单。
其他名称：
用于对 Pegaspargase 过敏或不耐受的情况，或者如果 Pegaspargase 不可用。
肌肉注射 (IM)。
其他名称：
用于对 Pegaspargase 过敏或不耐受的情况，或者如果 Pegaspargase 不可用。
鉴于IV。
其他名称：
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实验性的：B-ALL 和 B-LLy，标准风险
诱导（6 周）、早期强化（4 周）、巩固（8 周）和延续（120 周）。 缓解诱导：泼尼松剂量为 40mg/m^2 并给予 2 剂柔红霉素。 达沙替尼：用于 Ph+ 患者和 ABL 类融合患者。 Ruxolitinib：用于 JAK-STAT 信号激活的患者；第 15 天或第 22 天 MRD ≥ 5% 的所有患者，在缓解诱导结束时不符合完全反应条件的 LLy 患者以及所有 ETP 和 T/M MPAL 患者。 硼替佐米给予无靶向病灶且第 15 天或第 22 天 MRD >5% 的患者。 Blinatumomab 将给予诱导结束时有残留疾病的患者（≥0.01% 和 干预措施：强的松、长春新碱、柔红霉素、培门冬酶（或 Erwinase®、Rylaze™ 或 Calaspargase pegol）、环磷酰胺、阿糖胞苷、巯基嘌呤、达沙替尼、硼替佐米、ruxolitinib、blinatumomab、硫鸟嘌呤、甲氨蝶呤、地塞米松、多柔比星 |
鉴于IV。
其他名称：
静脉内给药 (IV)。
其他名称：
口服 (PO)。
其他名称：
鉴于IV。
其他名称：
静脉注射或肌内注射 (IM)。
其他名称：
用于对 Pegaspargase 过敏或不耐受的情况，或者如果 Pegaspargase 不可用。
静脉注射或肌肉注射 (IM)。
其他名称：
静脉注射或皮下注射 (SQ)。
其他名称：
鉴于采购订单。
其他名称：
鉴于采购订单。
其他名称：
鉴于IV。
其他名称：
鉴于IV。
其他名称：
鉴于采购订单。
其他名称：
患有巯基嘌呤相关性胰腺炎的参与者。
鉴于采购订单。
其他名称：
用于对 Pegaspargase 过敏或不耐受的情况，或者如果 Pegaspargase 不可用。
肌肉注射 (IM)。
其他名称：
用于对 Pegaspargase 过敏或不耐受的情况，或者如果 Pegaspargase 不可用。
鉴于IV。
其他名称：
鉴于采购订单。
其他名称：
静脉注射或皮下注射 (SQ)。
其他名称：
鉴于IV。
其他名称：
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实验性的：B-ALL 和 B-LLy，高风险
诱导（6 周）、早期强化（4 周）、巩固（8 周）和免疫治疗（嵌合抗原受体 [CAR] T 细胞）。 对免疫疗法无反应的患者将接受强化治疗。 在缓解诱导治疗期间，泼尼松剂量为 40mg/m^2，并给予 2 剂柔红霉素。 达沙替尼、ruxolitinib 和 bortezomib 与标准风险 B-ALL 患者一样给予，但在免疫治疗和再强化治疗中停用。 Blinatumomab 将给予无法接受 CAR T 细胞疗法的患者以及具有某些遗传亚型和唐氏综合症的患者。 干预措施：泼尼松、长春新碱、柔红霉素、培门冬酶（或 Erwinase®、Rylaze™ 或 Calaspargase pegol）、环磷酰胺、阿糖胞苷、巯基嘌呤、达沙替尼、硼替佐米、ruxolitinib、blinatumomab、依托泊苷、地塞米松、氯法拉滨、硫鸟嘌呤、甲氨蝶呤。 |
鉴于IV。
其他名称：
静脉内给药 (IV)。
其他名称：
口服 (PO)。
其他名称：
鉴于IV。
其他名称：
静脉注射或肌内注射 (IM)。
其他名称：
用于对 Pegaspargase 过敏或不耐受的情况，或者如果 Pegaspargase 不可用。
静脉注射或肌肉注射 (IM)。
其他名称：
静脉注射或皮下注射 (SQ)。
其他名称：
鉴于采购订单。
其他名称：
鉴于采购订单。
其他名称：
鉴于IV。
其他名称：
鉴于IV。
其他名称：
鉴于采购订单。
其他名称：
患有巯基嘌呤相关性胰腺炎的参与者。
鉴于采购订单。
其他名称：
用于对 Pegaspargase 过敏或不耐受的情况，或者如果 Pegaspargase 不可用。
肌肉注射 (IM)。
其他名称：
用于对 Pegaspargase 过敏或不耐受的情况，或者如果 Pegaspargase 不可用。
鉴于IV。
其他名称：
鉴于采购订单。
其他名称：
静脉注射或皮下注射 (SQ)。
其他名称：
鉴于IV。
其他名称：
鉴于IV。
其他名称：
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实验性的：T-ALL 和 T-LLy，标准风险
诱导（6 周）、早期强化（4 周）、巩固（8 周）和延续（120 周）。 在缓解诱导治疗期间，强的松剂量为 60mg/m^2 并给予 3 剂柔红霉素。 达沙替尼用于 Ph+ 患者和 ABL 类融合患者。 Ruxolitinib 用于 JAK-STAT 信号激活的患者；第 15 天或第 22 天 MRD ≥ 5% 的所有患者以及所有 ETP 和 T/M MPAL 患者以及在缓解诱导结束时不符合完全反应条件的 LLy 患者。 硼替佐米给予无靶向病灶且第 15 天或第 22 天 MRD ≥ 5% 的患者。 干预措施：强的松、长春新碱、柔红霉素、培门冬酶（或 Erwinase®、Rylaze™ 或 Calaspargase pegol）、环磷酰胺、阿糖胞苷、巯基嘌呤、达沙替尼、硼替佐米、鲁索替尼、甲氨蝶呤、地塞米松、多柔比星、奈拉滨、硫鸟嘌呤。 |
鉴于IV。
其他名称：
静脉内给药 (IV)。
其他名称：
口服 (PO)。
其他名称：
鉴于IV。
其他名称：
静脉注射或肌内注射 (IM)。
其他名称：
用于对 Pegaspargase 过敏或不耐受的情况，或者如果 Pegaspargase 不可用。
静脉注射或肌肉注射 (IM)。
其他名称：
静脉注射或皮下注射 (SQ)。
其他名称：
鉴于采购订单。
其他名称：
鉴于采购订单。
其他名称：
鉴于IV。
其他名称：
鉴于采购订单。
其他名称：
患有巯基嘌呤相关性胰腺炎的参与者。
鉴于采购订单。
其他名称：
用于对 Pegaspargase 过敏或不耐受的情况，或者如果 Pegaspargase 不可用。
肌肉注射 (IM)。
其他名称：
用于对 Pegaspargase 过敏或不耐受的情况，或者如果 Pegaspargase 不可用。
鉴于IV。
其他名称：
鉴于采购订单。
其他名称：
静脉注射或皮下注射 (SQ)。
其他名称：
鉴于IV。
其他名称：
鉴于IV。
其他名称：
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实验性的：T-ALL 和 T-LLy，高风险
诱导（6 周）、早期强化（4 周）、巩固（8 周）和再强化。 在缓解诱导治疗期间，强的松剂量为 60mg/m^2 并给予 3 剂柔红霉素。 达沙替尼、ruxolitinib 和 bortezomib 与标准风险 T-ALL 患者一样给予，但在再强化治疗中停用。 干预措施：泼尼松、长春新碱、柔红霉素、培门冬酶（或 Erwinase®、Rylaze™ 或 Calaspargase pegol）、环磷酰胺、阿糖胞苷、巯基嘌呤、达沙替尼、硼替佐米、芦可替尼、甲氨蝶呤、依托泊苷、地塞米松、氯法拉滨、伏立诺他、伊达比星、奈拉拉滨、硫胍。 |
鉴于IV。
其他名称：
静脉内给药 (IV)。
其他名称：
鉴于IV。
其他名称：
口服 (PO)。
其他名称：
鉴于IV。
其他名称：
静脉注射或肌内注射 (IM)。
其他名称：
用于对 Pegaspargase 过敏或不耐受的情况，或者如果 Pegaspargase 不可用。
静脉注射或肌肉注射 (IM)。
其他名称：
静脉注射或皮下注射 (SQ)。
其他名称：
鉴于采购订单。
其他名称：
鉴于采购订单。
其他名称：
鉴于IV。
其他名称：
鉴于采购订单。
其他名称：
患有巯基嘌呤相关性胰腺炎的参与者。
鉴于采购订单。
其他名称：
用于对 Pegaspargase 过敏或不耐受的情况，或者如果 Pegaspargase 不可用。
肌肉注射 (IM)。
其他名称：
用于对 Pegaspargase 过敏或不耐受的情况，或者如果 Pegaspargase 不可用。
鉴于IV。
其他名称：
鉴于采购订单。
其他名称：
静脉注射或皮下注射 (SQ)。
其他名称：
鉴于IV。
其他名称：
鉴于IV。
其他名称：
鉴于IV。
其他名称：
鉴于采购订单。
其他名称：
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实验性的：ALL, CEP72 T/T, 长春新碱
具有 CEP72 rs904627T/T 基因型的患者（约 16% 的患者）将被随机分配（非盲设计，只有那些评估神经病变的患者是盲的）在继续治疗后接受 1.5 mg/m^2 或 1 mg/m^2 的长春新碱第 1 周。低风险患者将在第 49 周完成长春新碱，标准/高风险患者将在第 101 周完成。 干预：长春新碱。 |
静脉内给药 (IV)。
其他名称：
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实验性的：ALL、CEP72 C/T 或 C/C、长春新碱
具有 CEP72 rs904627 C/T 或 C/C 基因型的患者（约 84% 的患者）将被随机分配（非盲设计，只有那些评估神经病变的患者是盲的）接受长春新碱（每剂 2 mg/m^2，除了在再诱导 I 和再诱导 II，每周给予 3 次 1.5 mg/m^2 的剂量）和地塞米松脉冲持续到继续治疗的第 49 周或持续治疗的第 101 周。 低风险患者将在第 49 周完成长春新碱。 干预措施：长春新碱、地塞米松、甲氨蝶呤、巯基嘌呤。 |
静脉内给药 (IV)。
其他名称：
鉴于采购订单。
其他名称：
鉴于IV。
其他名称：
鉴于采购订单。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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所有患者的无事件生存期 (EFS)
大体时间：最后一名参与者入组后 3.5 年
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5 年 EFS：将计算所有患者 EFS 曲线的 Kaplan-Meier 估计值，并与圣裘德儿童研究医院 (SJCRH) 的 TOTXVI 研究 (NCT00549848) 进行历史比较。
所有进入当前 TOT17 研究的符合条件的患者都将被纳入这些比较。
通过对数秩检验的比较将按风险组进行未分层和分层。
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最后一名参与者入组后 3.5 年
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在继续治疗期间发生两次或更多次 2 级或更高级别神经病变的 CEP72TT 基因型患者的比例
大体时间：在最后一名随机患者完成继续治疗后 6 个月（第 120 周）。
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这将是一个单盲、分层块随机实验。
尽管评估神经病变和神经性疼痛的研究人员以及患者对治疗分配不知情，但治疗临床医生和药房工作人员却不是。
患者将以 1:1 的比例随机分为两个治疗组：1.5 mg/m^2 与 1 mg/m^2 长春新碱 (VCR) 剂量。
随机化将根据已知在继续阶段显着影响神经病变的两个因素进行分层，即继续之前的 2 级或更高级别的神经病变（无，1 次发作，2 次或更多次发作）和种族（黑人，其他）。
在继续治疗期间发生两次或更多次 2 级或更高级别神经病变的患者比例将在两个 VCR 剂量组之间进行比较，对两个样本比例使用 Z 检验。
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在最后一名随机患者完成继续治疗后 6 个月（第 120 周）。
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CEP72 CC 或 CT 基因型患者的 2 级或更高级别神经病变的累积发生率
大体时间：持续治疗第 101 周后对最后一位随机分组的患者进行为期 1 年的随访后
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这将是一个单盲分层块随机实验。
评估神经病和神经性疼痛的研究者和患者对治疗分配不知情。
治疗临床医生和药房工作人员不会被蒙蔽。
标准/高风险患者将在继续治疗的第 49 周以 1:1 的比例随机分为两个治疗组：长春新碱 + 地塞米松 (VCR+DEX) 脉冲或 6-巯基嘌呤 + 甲氨蝶呤 (6MP+MTX)。
主要分析将通过分层格雷检验比较 2 级或更高级别神经病变或神经性疼痛（终点）首次发作的累积发生率。
使患者在继续第 49 周后退出的终点以外的不良事件被视为竞争事件。
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持续治疗第 101 周后对最后一位随机分组的患者进行为期 1 年的随访后
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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与历史对照相比，ALL 患者的 5 年总生存期 (OS)
大体时间：最后一位患者入组后 3.5 年
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将计算所有患者 OS 曲线的 Kaplan-Meier 估计值，并与圣裘德儿童研究医院 (SJCRH) 的 TOTXVI 研究 (NCT00549848) 进行历史比较。
所有进入当前 TOT17 研究的符合条件的患者都将被纳入这些比较。
通过对数秩检验的比较将按风险组进行未分层和分层。
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最后一位患者入组后 3.5 年
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LLy 患者的 EFS
大体时间：最后一位患者入组后 3.5 年
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5 年 EFS：将计算 LLy 患者 EFS 曲线的 Kaplan-Meier 估计值。
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最后一位患者入组后 3.5 年
|
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LLy 患者的 5 年 OS
大体时间：最后一位患者入组后 3.5 年
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将计算 LLy 患者 OS 曲线的 Kaplan-Meier 估计值。
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最后一位患者入组后 3.5 年
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博纳吐单抗对 B-ALL 患者的疗效
大体时间：最后一位患者入组后 3.5 年
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将通过对数秩检验与历史对照进行比较。
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最后一位患者入组后 3.5 年
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流式细胞术和测序之间 MRD 测量的比较
大体时间：从诱导缓解后第 8 天到第 42 天（在入组 40^t^h 可评估患者后 6 个月）
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对于此比较，将收集 40 名患者的第 8 天、第 15 天和第 42 天 MRD，如果有足够的细胞可用，则主要评估两种方法在这些时间点之间的相关性和一致性，然后分析第 22 天和 MRD 水平缓解诱导后获得。
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从诱导缓解后第 8 天到第 42 天（在入组 40^t^h 可评估患者后 6 个月）
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低 MRD 水平与治疗结果关联的对数风险比
大体时间：最后一位患者入组后 3.5 年
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研究人员将分析下一代测序确定的 MRD 水平（作为连续变量）与骨髓和其他可能部位（骨髓或联合复发）复发风险的关联。
精细灰色回归模型将用于估计复发的风险比作为 MRD 水平增加的函数。
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最后一位患者入组后 3.5 年
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骨髓和外周血MRD比较
大体时间：从诱导缓解和治疗结束的第 15 天到第 42 天（最后一名可评估患者入组后 6 个月）
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将拟合参数（线性）或非参数（如有必要）回归模型，以分析通过测序方法在外周血中的 MRD 水平与在骨髓中的 MRD 水平（通过测序或流式细胞术）之间的关系。
然后通过求解外周血MRD水平的（回归）方程得到对应于骨髓中0.01%的外周血MRD水平。
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从诱导缓解和治疗结束的第 15 天到第 42 天（最后一名可评估患者入组后 6 个月）
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CNS1b 患者孤立的 CNS 复发
大体时间：最后一位患者入组后 3.5 年
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TdT 阴性和下一代测序结果阴性的传统 CNS2 患者将在 TOT17 接受 CNS1 治疗。
使用分层（按方案）格雷检验，将这部分患者的孤立 CNS 复发风险与接受 TOTXV 和 TOTXVI 治疗的 CNS2 患者的风险进行比较。
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最后一位患者入组后 3.5 年
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治疗期间克隆多样性的水平和白血病克隆的增加
大体时间：从第 1 天到继续治疗的第 120 周（在最后一名入组患者完成第 120 周后的 6 个月）
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在这项研究中，研究人员将使用单细胞、无细胞和大量群体测序来监测患者接受治疗时外周血中的体细胞突变，这将与诊断时的克隆多样性、体外化疗耐药性、MRD 和患者结果。
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从第 1 天到继续治疗的第 120 周（在最后一名入组患者完成第 120 周后的 6 个月）
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与耐药性相关的种系或体细胞基因组变异的数量和类型
大体时间：最后一位参与者注册后 3.5 年
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将给出在非临床研究环境中与 ALL 细胞对常规和更新的靶向抗白血病药物耐药性相关的种系或体细胞基因组变异的数量和类型。
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最后一位参与者注册后 3.5 年
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ALL细胞在体外和体内诊断和复发药敏比较
大体时间：最后一名参与者注册后 5 年
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在体外和体内比较 ALL 细胞从诊断到复发的药物敏感性，并确定对特定药物的获得性耐药性是否与特定的体细胞基因组变异有关，这些变异在初始诊断时未检测到或仅在较小的克隆中发现
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最后一名参与者注册后 5 年
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胫骨骨密度 (BMD) 的变化
大体时间：从基线到第 49 周继续治疗（最后一名患者完成第 49 周继续治疗后最多 6 个月）
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主要结果是在基线和干预结束时测量的胫骨 BMD。
将比较治疗组和对照组之间从基线到干预结束的变化。
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从基线到第 49 周继续治疗（最后一名患者完成第 49 周继续治疗后最多 6 个月）
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骨转换标志物的变化
大体时间：从基线到第 49 周继续治疗（最后一名患者完成第 49 周继续治疗后最多 6 个月）
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将使用线性混合模型或其他方法来评估此结果。
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从基线到第 49 周继续治疗（最后一名患者完成第 49 周继续治疗后最多 6 个月）
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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治疗结果（宿主毒性或体内功效）的药物遗传学预测因子的对数比值比
大体时间：最后一名参与者注册后 5 年
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将给出治疗结果的药物遗传学预测因子的对数比值比。
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最后一名参与者注册后 5 年
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治疗结果（宿主毒性或体内疗效）的药代动力学预测因子的对数比值比
大体时间：最后一名参与者注册后 5 年
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将给出治疗结果的药代动力学预测因子的对数比值比。
|
最后一名参与者注册后 5 年
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治疗结果（宿主毒性或体内功效）的药效学预测因子的对数比值比
大体时间：最后一名参与者注册后 5 年
|
将给出治疗结果的药效学预测因子的对数比值比。
|
最后一名参与者注册后 5 年
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硫嘌呤代谢
大体时间：最后一位参与者注册后 3.5 年
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将对硫嘌呤代谢进行详细评估，并将其与 6-巯基嘌呤 (6MP) 耐受性、毒性和治疗结果相关联。
|
最后一位参与者注册后 3.5 年
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经历特定治疗相关感染事件的参与者人数
大体时间：最后一位入组患者完成治疗后 1 年（入组后最多 3.5 年）
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所有注册的参与者都将有资格获得此组件。
将针对突破性感染、抗生素耐药性感染、发热性中性粒细胞减少发作和不良事件总结描述性统计数据，例如频率和比例。
还将探讨突破性感染、发热性中性粒细胞减少症和不良事件的累积发生率，并适当调整竞争风险和/或复发事件。
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最后一位入组患者完成治疗后 1 年（入组后最多 3.5 年）
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MPAL 患者的 5 年 EFS
大体时间：最后一位患者入组后 3.5 年
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将计算 MPAL 患者 EFS 曲线的 Kaplan-Meier 估计值。
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最后一位患者入组后 3.5 年
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MPAL 患者的 5 年 OS
大体时间：最后一位患者入组后 3.5 年
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将计算 MPAL 患者 OS 曲线的 Kaplan-Meier 估计值。
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最后一位患者入组后 3.5 年
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Hiroto Inaba, MD, PhD、St. Jude Children's Research Hospital
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
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最后更新发布 (估计的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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其他研究编号
- TOT17
- NCI-2017-00582 (注册表标识符：NCI Clinical Trial Registration Program)
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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