Totalterapi XVII för nydiagnostiserade patienter med akut lymfoblastisk leukemi och lymfom
Det övergripande målet med denna studie är att använda nya precisionsmedicinstrategier baserade på ärftliga och förvärvade leukemispecifika genomiska egenskaper och riktade behandlingsmetoder för att förbättra botningshastigheten och livskvaliteten för barn med akut lymfoblastisk leukemi (ALL) och akut lymfoblastiskt lymfom ( LLy).
Primära terapeutiska mål:
- För att förbättra den händelsefria överlevnaden för provisoriska standard- eller högriskpatienter med genetiskt eller immunologiskt målbara lesioner eller minimal restsjukdom (MRD) ≥ 5 % på dag 15 eller dag 22 eller ≥ 1 % vid slutet av remissionsinduktion, genom att tillägg av molekylära och immunoterapeutiska metoder inklusive tyrosinkinashämmare eller chimär antigenreceptor (CAR) T-cell/blinatumomab för refraktär B-akut lymfatisk leukemi (B-ALL) eller B-lymfoblastisk lymfom (B-LLy), och proteasomhämmaren bortezomib för de som saknar målbara lesioner.
- För att förbättra det övergripande behandlingsresultatet av T-akut lymfoblastisk leukemi (T-ALL) och T-lymfoblastisk lymfom (T-LLy) genom att optimera behandling med pegaspargas och cyklofosfamid och genom tillsats av nya medel hos patienter med genomiska abnormiteter (t.ex. aktiverade tyrosinkinaser) eller JAK/STAT-mutationer) eller genom tillägg av bortezomib för dem som har ett dåligt tidigt svar på behandlingen men inga målbara lesioner, och genom att administrera nelarabin till T-ALL- och T-LLy-patienter med leukemi/lymfomceller i cerebrospinalvätska vid diagnos eller MRD ≥0,01 % vid slutet av induktionen.
- Att i en randomiserad studiedesign fastställa huruvida incidensen och/eller svårighetsgraden av akut vinkristininducerad perifer neuropati kan minskas genom att minska dosen av vinkristin hos patienter med högriskgenotypen CEP72 TT eller genom att förkorta varaktigheten av vinkristinbehandling i standard. /högriskpatienter med genotypen CEP72 CC eller CT.
Sekundära terapeutiska mål:
- Att uppskatta den händelsefria överlevnaden och den totala överlevnaden för barn med ALL och att bedöma non-inferiority av TOTXVII jämfört med den historiska kontrollen som ges av TOTXVI.
- Att uppskatta den händelsefria överlevnaden och den totala överlevnaden för barn med LLY när ALLA diagnostiska och behandlingsmetoder används.
- För att utvärdera effekten av blinatumomab hos B-ALL-patienter med MRD i slutet av induktionen ≥0,01 % till
- Att bestämma tolerabiliteten av kombinationsterapi med ruxolitinib och tidig intensiveringsterapi hos patienter med aktivering av JAK-STAT-signalering som kan hämmas av ruxolitinib och dag 15 eller dag 22 MRD ≥5 %, dag 42 MRD ≥1 % eller LLy-patienter utan fullständigt svar vid slutet av induktionen och alla patienter med tidig T-cellprekursor leukemi.
Biologiska mål:
- Att använda data från klinisk genomisk sekvensering av diagnos, könslinje/remission och MRD-prover för att vägleda terapi, inklusive inkorporering av riktade medel och institution för genetisk rådgivning och cancerövervakning.
- Att utvärdera och implementera deoxiribonukleinsyra (DNA) och ribonukleinsyra (RNA) sekvenseringsmetoder för att övervaka nivåer av MRD i benmärg, blod och cerebrospinalvätska.
- Att bedöma klonal mångfald och utveckling av pre-leukemiska och leukemipopulationer med användning av DNA-variantdetektering och encelliga genomiska analyser i en icke-klinisk forskningsmiljö.
- Att identifiera könsceller eller somatiska genomiska varianter associerade med läkemedelsresistens hos ALLA celler mot konventionella och nyare riktade anti-leukemimedel i en icke-klinisk forskningsmiljö.
- Att jämföra läkemedelskänslighet hos ALL-celler från diagnos till återfall in vitro och in vivo och bestämma om förvärvad resistens mot specifika medel är relaterad till specifika somatiska genomvarianter som inte detekteras eller endast finns i en mindre klon vid initial diagnos.
Mål för stödjande vård
- Att utföra seriell neurokognitiv övervakning av patienter för att undersöka den neurokognitiva banan, mekanismer och riskfaktorer.
- För att utvärdera effekten av låg-magnitud högfrekvent mekanisk stimulering på bentäthet och markörer för benomsättning.
Det finns flera undersökande mål.
Studieöversikt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
- Läkemedel: Cyklofosfamid
- Läkemedel: Vincristine
- Läkemedel: Idarubicin
- Läkemedel: Prednison
- Läkemedel: Daunorubicin
- Läkemedel: Pegaspargas
- Läkemedel: Erwinase®
- Läkemedel: Cytarabin
- Läkemedel: Merkaptopurin
- Läkemedel: Dasatinib
- Läkemedel: Metotrexat
- Läkemedel: Blinatumomab
- Läkemedel: Dexametason
- Läkemedel: Tioguanin
- Läkemedel: Asparaginas Erwinia chrysanthemi (rekombinant)-rywn
- Läkemedel: Calaspargase Pegol
- Läkemedel: Ruxolitinib
- Läkemedel: Bortezomib
- Läkemedel: Doxorubicin
- Läkemedel: Etoposid
- Läkemedel: Clofarabin
- Läkemedel: Nelarabin
- Läkemedel: Vorinostat
Detaljerad beskrivning
Deltagarna kommer att klassificeras i en av tre kategorier (låg-, standard- eller högrisk) baserat på aktuell ålder, antal leukocyter/lymfomstadieindelning, närvaro eller frånvaro av CNS-3-status eller testikelsjukdom, immunfenotyp, molekylär genetik, DNA-index och tidigt svar på terapi.
Behandlingen kommer att bestå av tre huvudfaser: Remissionsinduktion, Konsolidering och Fortsättning. Tidig intensiveringsterapi kommer att ges före konsolidering till patienter med provisorisk standardrisk eller högrisk ALL/LLy eller någon provisorisk lågriskpatient med dag 15 MRD ≥1 % samt provisoriska lågriskpatienter med LLy som inte får fullständigt svar i slutet av induktionen. Patienter med blandad fenotyp akut leukemi (MPAL) behandlas genom att använda samma behandlingsstratifiering som används i ALL även om analys utförs separat från ALL- eller LLy-kohorter.
Kort beskrivning av behandlingsplanen:
Patienter kommer att tilldelas behandling baserad på riskgrupp: Låg-risk, Standard-risk och Hög-risk och celltyp (T- eller B-cell).
Remissionsinduktion består initialt av prednison (28 dagar), vinkristin (4 veckodoser), daunorubicin (1 till 3 veckodoser) och pegaspargas 1 dos för alla patienter och 2 doser för de med Dag 15 MRD 1 % eller högre. Den andra delen (som ges under 2 veckor och överlappar den sista veckan av den första delen av induktionen) består av kombinationer av cyklofosfamid, cytarabin och merkaptopurin. Dasatinib kommer att läggas till för patienter med Ph+ och Ph-liknande ABL-klassfusioner och bortezomib kommer att ges till patienter utan målbara lesioner och Dag 15 eller Dag 22 minimal restsjukdom (MRD) ≥ 5 % på dag 29 och 32.
Tidig intensivering kommer att ges före konsolidering till patienter med provisorisk standardrisk eller högrisk ALL/LLy eller alla provisoriska lågriskpatienter med dag 15 MRD ≥1 % samt provisoriska lågriskpatienter med LLy som inte får fullständig svar i slutet av induktionen. För patienter med Ph-liknande ALL som är målbart med JAK-hämmare och Dag 15 eller Dag 22 MRD-nivå ≥5 % eller slutet av remissionsinduktion ≥1 % samt alla patienter med tidig T-cellprekursor (ETP) ALL och T/M MPAL, ruxolitinib kommer att användas. Detta inkluderar men är inte begränsat till CRLF2, JAK2 och EPOR omarrangemang och sekvens/strukturella förändringar i JAK1/2, TYK2, IL7R och SH2B3. Ruxolitinib kommer att tillsättas till Lly-patienter med aktivering av JAK-STAT-signalering som kan hämmas av ruxolitinib vars svar inte kvalificerar fullständigt svar i slutet av remissionsinduktion. Dasatinib kommer att fortsätta för patienter med ABL-klassfusioner. Bortezomib kommer att läggas till för patienter utan målbara lesioner och Dag 15 eller Dag 22 MRD ≥ 5 % eller Lly patienter utan fullständigt svar vid slutet av induktionen.
Konsolideringsbehandling kommer att bestå av högdos metotrexat (HDMTX) (varannan vecka i 4 doser); daglig merkaptopurin och IT-kemoterapi på samma datum för HDMTX. Dasatinib kommer att fortsätta för patienter med ABL-klassfusioner. Ruxolitinib kommer att fortsätta för patienter med aktivering av JAK-STAT-signalering som kan hämmas av ruxolitinib och Dag 15 eller Dag 22 MRD ≥5 % eller Dag 42 MRD ≥1 % (eller för Lly-patienter som inte kvalificerar sig för fullständigt svar i slutet av Remission Induction) och alla fall med ETP ALL och T/M MPAL.
Immunterapi: CAR T-cellsterapi kommer att övervägas för B-ALL- och B-LLy-patienter med hög risk. Blinatumomab kommer att ges till patienter med standardrisk B-ALL och B-LLy med kvarvarande sjukdom i slutet av induktionen och högrisk B-ALL och B-LLy patienter som inte kan få CAR T-cellsbehandling. Blinatumomab ges också till patienter med följande genetiska subtyper (BCR-ABL1, ABL-klassfusion, JAK-STAT-aktiverande mutation, hypodiploid, iAMP21, ETV6-RUNX1-liknande, MEF2D, TCF3/HLF eller BCL2/MYC) eller med Downs syndrom, oavsett MRD-nivå och/eller Total 17 riskkategori.
Reintensifieringsterapi kommer att erbjudas till vissa högriskpatienter med ihållande MRD efter immunterapi (B-ALL och B-LLy) eller tidig intensivering (T-ALL och T-LLy), eller de som inte kan få immunterapi.
Fortsatt behandling kommer att bestå av 120 veckors riskinriktad terapi. Dasatinib kommer att fortsätta hos patienter med ABL-klassfusion. Ruxolitinib kommer att fortsätta hos patienter med aktivering av JAK-STAT-signalering som kan hämmas av ruxolitinib och Dag 15 eller Dag 22 MRD ≥5 % eller Dag 42 MRD ≥1 % (eller för Lly-patienter som inte kvalificerar sig för fullständigt svar i slutet av Remission Induction) och alla fall med ETP ALL. T-ALL- och T-LLy-patienter med leukemi/lymfomceller i cerebrospinalvätska vid diagnos eller MRD ≥0,01 % i slutet av induktion kommer att få nelarabin. ALL/LLy Patienter med genotypen CEP72 rs904627T/T (16 % av patienterna) kommer att randomiseras (oblindad design förutom de som utvärderar neuropatier) för att få antingen 1,5 mg/m2 eller 1 mg/m2 vinkristin efter fortsättningsvecka 1. Patienter i lågrisk kommer att slutföra vincristine i vecka 49 och de i standard/högrisk kommer att slutföra i vecka 101. Standard-/högriskpatienter med antingen en CEP72 rs904627 C/T- eller C/C-genotyp (84 % av patienterna) kommer att randomiseras för att få vinkristin- och dexametasonpulser under vecka 49 av fortsatt behandling eller till och med vecka 101 av fortsatt behandling. Lågriskpatienter kommer att slutföra vinkristin i vecka 49.
Intratekal terapi ges under hela behandlingen. Antalet intratekal terapi baseras på riskfaktorerna för återfall i centrala nervsystemet.
Studietyp
Inskrivning (Faktisk)
Fas
- Fas 2
- Fas 3
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
Victoria
-
Parkville, Victoria, Australien, 3052
- The Royal Children's Hospital Melbourne
-
-
-
-
California
-
Palo Alto, California, Förenta staterna, 94305
- Lucile Packard Children's Hospital Stanford University
-
San Diego, California, Förenta staterna, 92123
- Rady Children's Hospital San Diego
-
-
Illinois
-
Peoria, Illinois, Förenta staterna, 61637
- Children's Hospital of Illinois at OSF-Saint Francis Medical Center (St. Jude Midwest Affiliate - Peoria)
-
-
Michigan
-
Detroit, Michigan, Förenta staterna, 48201
- Children's Hospital of Michigan
-
-
North Carolina
-
Charlotte, North Carolina, Förenta staterna, 28204
- St. Jude Affiliate Clinic - Novant Health Hemby Children's Hospital
-
-
Tennessee
-
Memphis, Tennessee, Förenta staterna, 38105
- St. Jude Children's Research Hospital
-
-
Texas
-
Fort Worth, Texas, Förenta staterna, 76104
- Cook Children's Medical Center
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Diagnos av B- eller T-ALL eller Lly genom immunfenotypning:
- LLy-deltagare måste ha < 25 % tumörceller i benmärg och perifert blod genom morfologi och flödescytometri. Om någon av dessa visar ≥25 % blaster kommer patienten att anses ha leukemi. Patienter med MPAL är berättigade.
- Ålder 1-18 år (inklusive).
- Ingen tidigare terapi, eller begränsad tidigare terapi, inklusive systemiska glukokortikoider under en vecka eller mindre, en dos vinkristin, akut strålbehandling (t.ex. mot mediastinum, huvud och hals, omloppsbana, etc.) och en dos intratekal kemoterapi.
- Skriftligt, informerat samtycke och samtycke enligt riktlinjerna för Institutional Review Board (IRB), National Cancer Institute (NCI), Food and Drug Administration (FDA) och Office of Human Research Protections (OHRP).
Exklusions kriterier:
- Deltagare som är gravida eller ammar. Hanar eller kvinnor med reproduktionspotential måste gå med på att använda effektiv preventivmedel under hela studiedeltagandet.
- Oförmåga eller ovilja hos forskningsdeltagare eller målsman/representant att ge skriftligt informerat samtycke.
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: Randomiserad
- Interventionsmodell: Parallellt uppdrag
- Maskning: Enda
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: B-ALL och B-LLy, Låg risk
Patienter med lågrisk B ALL och LLy kommer att ha induktion (6 veckor), konsolidering (8 veckor) och fortsättning (120 veckor). Under remissionsinduktionsterapi är prednisondosen 40 mg/m^2 och 1-2 doser av daunorubicin (baserat på dag 8 perifert blod MRD hos patienter med ETV6-RUNX1 eller hyperdiploid) ges. Dasatinib ges till patienter med ABL-klassfusion. Blinatumomab kommer att ges till patienter med vissa genetiska subtyper och de med Downs syndrom. Interventioner: Prednison, vinkristin, daunorubicin, pegaspargas (eller Erwinase®, Rylaze™ eller Calaspargase pegol), cyklofosfamid, cytarabin, merkaptopurin, dasatinib, tioguanin, metotrexat, dexametason, blinatumomab. |
Givet IV.
Andra namn:
Ges intravenöst (IV).
Andra namn:
Ges oralt (PO).
Andra namn:
Givet IV.
Andra namn:
Ges IV eller intramuskulärt (IM) .
Andra namn:
Används vid överkänslighet eller intolerans mot Pegaspargase eller om Pegaspargase inte är tillgängligt.
Ges IV eller intramuskulärt (IM).
Andra namn:
Ges IV eller genom subkutan injektion (SQ).
Andra namn:
Givet PO.
Andra namn:
Givet PO.
Andra namn:
Givet IV.
Andra namn:
Givet IV.
Andra namn:
Givet PO.
Andra namn:
Deltagare med merkaptopurinrelaterad pankreatit.
Givet PO.
Andra namn:
Används vid överkänslighet eller intolerans mot Pegaspargase eller om Pegaspargase inte är tillgängligt.
Ges intramuskulärt (IM).
Andra namn:
Används vid överkänslighet eller intolerans mot Pegaspargase eller om Pegaspargase inte är tillgängligt.
Givet IV.
Andra namn:
|
|
Experimentell: B-ALL och B-LLy, Standard-risk
Induktion (6 veckor), tidig intensivering (4 veckor), konsolidering (8 veckor) och fortsättning (120 veckor). Remissionsinduktion: Prednisondosen är 40 mg/m^2 och 2 doser daunorubicin ges. Dasatinib: ges till patienter med Ph+ och de med ABL-klassfusion. Ruxolitinib: ges till patienter med aktivering av JAK-STAT-signalering; ALLA patienter med Dag 15 eller Dag 22 MRD ≥5 %, Lly-patienter som inte kvalificerar sig för fullständigt svar vid slutet av remissionsinduktion och alla patienter med ETP och T/M MPAL. Bortezomib ges till patienter utan målbara lesioner och dag 15 eller dag 22 MRD >5%. Blinatumomab kommer att ges till patienter med kvarvarande sjukdom i slutet av induktionen (≥0,01 % och Interventioner: prednison, vinkristin, daunorubicin, pegaspargase (eller Erwinase®, Rylaze™ eller Calaspargase pegol), cyklofosfamid, cytarabin, merkaptopurin, dasatinib, bortezomib, ruxolitinib, blinatumomab, tioguanin, methoxruxin, dexoatrexin, |
Givet IV.
Andra namn:
Ges intravenöst (IV).
Andra namn:
Ges oralt (PO).
Andra namn:
Givet IV.
Andra namn:
Ges IV eller intramuskulärt (IM) .
Andra namn:
Används vid överkänslighet eller intolerans mot Pegaspargase eller om Pegaspargase inte är tillgängligt.
Ges IV eller intramuskulärt (IM).
Andra namn:
Ges IV eller genom subkutan injektion (SQ).
Andra namn:
Givet PO.
Andra namn:
Givet PO.
Andra namn:
Givet IV.
Andra namn:
Givet IV.
Andra namn:
Givet PO.
Andra namn:
Deltagare med merkaptopurinrelaterad pankreatit.
Givet PO.
Andra namn:
Används vid överkänslighet eller intolerans mot Pegaspargase eller om Pegaspargase inte är tillgängligt.
Ges intramuskulärt (IM).
Andra namn:
Används vid överkänslighet eller intolerans mot Pegaspargase eller om Pegaspargase inte är tillgängligt.
Givet IV.
Andra namn:
Givet PO.
Andra namn:
Ges IV eller subkutant (SQ).
Andra namn:
Givet IV.
Andra namn:
|
|
Experimentell: B-ALL och B-LLy, högrisk
Induktion (6 veckor), tidig intensivering (4 veckor), konsolidering (8 veckor) och immunterapi (chimär antigenreceptor [CAR] T-celler). Patienter som inte svarar på immunterapi kommer att få reintensiveringsbehandling. Under remissionsinduktionsbehandling är prednisondosen 40 mg/m^2 och 2 doser daunorubicin ges. Dasatinib, ruxolitinib och bortezomib ges som gjort för patienter med standardrisk B-ALL men avbryts i immunterapi och reintensifieringsterapi. Blinatumomab kommer att ges till patienter som inte kan få CAR T-cellsbehandling och patienter med vissa genetiska subtyper och de med Downs syndrom. Interventioner: prednison, vinkristin, daunorubicin, pegaspargas (eller Erwinase®, Rylaze™ eller Calaspargase pegol), cyklofosfamid, cytarabin, merkaptopurin, dasatinib, bortezomib, ruxolitinib, blinatumomab, etoposid, dexaametre, methometre, methoxin, methoxin. |
Givet IV.
Andra namn:
Ges intravenöst (IV).
Andra namn:
Ges oralt (PO).
Andra namn:
Givet IV.
Andra namn:
Ges IV eller intramuskulärt (IM) .
Andra namn:
Används vid överkänslighet eller intolerans mot Pegaspargase eller om Pegaspargase inte är tillgängligt.
Ges IV eller intramuskulärt (IM).
Andra namn:
Ges IV eller genom subkutan injektion (SQ).
Andra namn:
Givet PO.
Andra namn:
Givet PO.
Andra namn:
Givet IV.
Andra namn:
Givet IV.
Andra namn:
Givet PO.
Andra namn:
Deltagare med merkaptopurinrelaterad pankreatit.
Givet PO.
Andra namn:
Används vid överkänslighet eller intolerans mot Pegaspargase eller om Pegaspargase inte är tillgängligt.
Ges intramuskulärt (IM).
Andra namn:
Används vid överkänslighet eller intolerans mot Pegaspargase eller om Pegaspargase inte är tillgängligt.
Givet IV.
Andra namn:
Givet PO.
Andra namn:
Ges IV eller subkutant (SQ).
Andra namn:
Givet IV.
Andra namn:
Givet IV.
Andra namn:
|
|
Experimentell: T-ALL och T-LLy, Standard-risk
Induktion (6 veckor), tidig intensivering (4 veckor), konsolidering (8 veckor) och fortsättning (120 veckor). Under remissionsinduktionsbehandling är prednisondosen 60 mg/m^2 och 3 doser daunorubicin ges. Dasatinib ges till patienter med Ph+ och de med ABL-klassfusion. Ruxolitinib ges till patienter med aktivering av JAK-STAT-signalering; ALLA patienter med Dag 15 eller Dag 22 MRD ≥5 % och alla patienter med ETP och T/M MPAL och Lly patienter som inte kvalificerar sig för fullständigt svar vid slutet av remissionsinduktion. Bortezomib ges till patienter utan målbara lesioner och dag 15 eller dag 22 MRD ≥ 5 %. Interventioner: prednison, vinkristin, daunorubicin, pegaspargas (eller Erwinase®, Rylaze™ eller Calaspargase pegol), cyklofosfamid, cytarabin, merkaptopurin, dasatinib, bortezomib, ruxolitinib, metotrexat, dexametason, tinelogrubinecin. |
Givet IV.
Andra namn:
Ges intravenöst (IV).
Andra namn:
Ges oralt (PO).
Andra namn:
Givet IV.
Andra namn:
Ges IV eller intramuskulärt (IM) .
Andra namn:
Används vid överkänslighet eller intolerans mot Pegaspargase eller om Pegaspargase inte är tillgängligt.
Ges IV eller intramuskulärt (IM).
Andra namn:
Ges IV eller genom subkutan injektion (SQ).
Andra namn:
Givet PO.
Andra namn:
Givet PO.
Andra namn:
Givet IV.
Andra namn:
Givet PO.
Andra namn:
Deltagare med merkaptopurinrelaterad pankreatit.
Givet PO.
Andra namn:
Används vid överkänslighet eller intolerans mot Pegaspargase eller om Pegaspargase inte är tillgängligt.
Ges intramuskulärt (IM).
Andra namn:
Används vid överkänslighet eller intolerans mot Pegaspargase eller om Pegaspargase inte är tillgängligt.
Givet IV.
Andra namn:
Givet PO.
Andra namn:
Ges IV eller subkutant (SQ).
Andra namn:
Givet IV.
Andra namn:
Givet IV.
Andra namn:
|
|
Experimentell: T-ALL och T-LLy, högrisk
Induktion (6 veckor), tidig intensifiering (4 veckor), konsolidering (8 veckor) och återförstärkning. Under remissionsinduktionsbehandling är prednisondosen 60 mg/m^2 och 3 doser daunorubicin ges. Dasatinib, ruxolitinib och bortezomib ges som gjort för patienter med standardrisk-T-ALL men avbryts i reintensiveringsbehandling. Interventioner: prednison, vinkristin, daunorubicin, pegaspargase (eller Erwinase®, Rylaze™ eller Calaspargase pegol), cyklofosfamid, cytarabin, merkaptopurin, dasatinib, bortezomib, ruxolitinib, metotrexat, etoposid, dexatabinabin, dexabin. |
Givet IV.
Andra namn:
Ges intravenöst (IV).
Andra namn:
Givet IV.
Andra namn:
Ges oralt (PO).
Andra namn:
Givet IV.
Andra namn:
Ges IV eller intramuskulärt (IM) .
Andra namn:
Används vid överkänslighet eller intolerans mot Pegaspargase eller om Pegaspargase inte är tillgängligt.
Ges IV eller intramuskulärt (IM).
Andra namn:
Ges IV eller genom subkutan injektion (SQ).
Andra namn:
Givet PO.
Andra namn:
Givet PO.
Andra namn:
Givet IV.
Andra namn:
Givet PO.
Andra namn:
Deltagare med merkaptopurinrelaterad pankreatit.
Givet PO.
Andra namn:
Används vid överkänslighet eller intolerans mot Pegaspargase eller om Pegaspargase inte är tillgängligt.
Ges intramuskulärt (IM).
Andra namn:
Används vid överkänslighet eller intolerans mot Pegaspargase eller om Pegaspargase inte är tillgängligt.
Givet IV.
Andra namn:
Givet PO.
Andra namn:
Ges IV eller subkutant (SQ).
Andra namn:
Givet IV.
Andra namn:
Givet IV.
Andra namn:
Givet IV.
Andra namn:
Givet PO.
Andra namn:
|
|
Experimentell: ALL, CEP72 T/T, Vincristine
Patienter med genotypen CEP72 rs904627T/T (~16 % av patienterna) kommer att randomiseras (oblindad design, endast de som utvärderar neuropati är blinda) för att få antingen 1,5 mg/m^2 eller 1 mg/m^2 vinkristin efter fortsättning Vecka 1. Patienter med låg risk kommer att slutföra vinkristin i vecka 49 och de i standard/högrisk kommer att slutföra i vecka 101. Intervention: vinkristin. |
Ges intravenöst (IV).
Andra namn:
|
|
Experimentell: ALL, CEP72 C/T eller C/C, Vincristine
Patienter med antingen en CEP72 rs904627 C/T eller C/C genotyp (~84 % av patienterna) kommer att randomiseras (oblindad design, endast de som utvärderar neuropati är blinda) för att få vinkristin (2 mg/m^2 per dos utom under Återinduktion I och Återinduktion II när 3 veckodoser på 1,5 mg/m^2 kommer att ges) och dexametasonpulser till och med vecka 49 av fortsatt behandling eller till och med vecka 101 av fortsatt behandling. Patienter med låg risk kommer att slutföra vinkristin i vecka 49. Interventioner: vinkristin, dexametason, metotrexat, merkaptopurin. |
Ges intravenöst (IV).
Andra namn:
Givet PO.
Andra namn:
Givet IV.
Andra namn:
Givet PO.
Andra namn:
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Händelsefri överlevnad av ALLA patienter (EFS)
Tidsram: Vid 3,5 år efter registrering av den sista deltagaren
|
5-års EFS: Kaplan-Meiers uppskattningar av EFS-kurvan för ALLA patienter kommer att beräknas och jämföras historiskt med de från St. Jude Children's Research Hospitals (SJCRH) TOTXVI-studie (NCT00549848).
Alla kvalificerade patienter som ingår i den aktuella TOT17-studien kommer att inkluderas i dessa jämförelser.
Jämförelser med log-rank tester kommer att göras både ostratifierade och stratifierade efter riskgrupper.
|
Vid 3,5 år efter registrering av den sista deltagaren
|
|
Andel patienter med CEP72TT genotyp som utvecklar två eller flera episoder av grad 2 eller högre neuropati under fortsättning
Tidsram: 6 månader efter att den sista randomiserade patienten slutfört fortsatt behandling (vecka 120).
|
Detta kommer att vara ett enkelblindt, stratifierat blockexperiment.
Även om utredarna som utvärderar neuropati och neuropatisk smärta och patienterna är blinda för behandlingsuppdrag, är det inte behandlande läkare och apotekspersonal.
Patienterna kommer att randomiseras i förhållandet 1:1 i två behandlingsgrupper: 1,5 mg/m^2 vs. 1 mg/m^2 vinkristin (VCR) dos.
Randomisering kommer att stratifieras av två faktorer som är kända för att signifikant påverka neuropati under fortsättningsfasen, nämligen neuropati av grad 2 eller högre före fortsättning (ingen, 1 episod, 2 eller fler episoder) och ras (svart, andra).
Andelen patienter som utvecklar två eller flera episoder av grad 2 eller högre neuropati under fortsatt behandling kommer att jämföras mellan de två VCR-dosgrupperna med hjälp av ett Z-test för två provproportioner.
|
6 månader efter att den sista randomiserade patienten slutfört fortsatt behandling (vecka 120).
|
|
Kumulativ incidens av grad 2 eller högre neuropati hos patienter med CEP72 CC eller CT genotyp
Tidsram: Efter den sista randomiserade patienten följs i 1 år efter vecka 101 av fortsatt behandling
|
Detta kommer att vara ett randomiserat enda blind stratifierat blockexperiment.
Utredarna som utvärderar neuropati och neuropatisk smärta och patienterna är förblindade för behandlingsuppdrag.
Behandlande läkare och apotekspersonal kommer inte att förblindas.
Standard-/högriskpatienter kommer att randomiseras i förhållandet 1:1 i två behandlingsgrupper vid vecka 49 av fortsättningsbehandlingen: till vinkristin + dexametason (VCR+DEX) pulser eller till 6-merkaptopurin + metotrexat (6MP+MTX).
Den primära analysen kommer att jämföra den kumulativa förekomsten av den första episoden av grad 2 eller högre neuropati eller neuropatisk smärta (slutpunkten) med stratifierat Grays test.
Andra biverkningar än endpointen som gör att en patient hoppar av efter fortsättningsvecka 49 betraktas som konkurrerande händelser.
|
Efter den sista randomiserade patienten följs i 1 år efter vecka 101 av fortsatt behandling
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
5-års total överlevnad (OS) för ALLA patienter jämfört med historiska kontroller
Tidsram: 3,5 år efter inskrivning av den sista patienten
|
Kaplan-Meiers uppskattningar av OS-kurvan för ALLA patienter kommer att beräknas och jämföras historiskt med de från St. Jude Children's Research Hospitals (SJCRH) TOTXVI-studie (NCT00549848).
Alla kvalificerade patienter som ingår i den aktuella TOT17-studien kommer att inkluderas i dessa jämförelser.
Jämförelser med log-rank tester kommer att göras både ostratifierade och stratifierade efter riskgrupper.
|
3,5 år efter inskrivning av den sista patienten
|
|
EFS hos Lly-patienter
Tidsram: 3,5 år efter inskrivning av den sista patienten
|
5-årig EFS: Kaplan-Meiers uppskattningar av EFS-kurvan hos patienter med LLy kommer att beräknas.
|
3,5 år efter inskrivning av den sista patienten
|
|
5-års OS för Lly-patienter
Tidsram: 3,5 år efter inskrivning av den sista patienten
|
Kaplan-Meier uppskattningar av OS-kurvan hos patienter med LLy kommer att beräknas.
|
3,5 år efter inskrivning av den sista patienten
|
|
Effekten av blinatumomab hos B-ALL-patienter
Tidsram: 3,5 år efter inskrivning av den sista patienten
|
Jämförelse med historisk kontroll genom log-rank tester kommer att utföras.
|
3,5 år efter inskrivning av den sista patienten
|
|
Jämförelse av MRD-mätningar mellan flödescytometri och sekvensering
Tidsram: Från dag 8 till dag 42 efter remissionsinduktion (6 månader efter inskrivning av den 40^t^h utvärderbara patienten)
|
För denna jämförelse kommer 40 patienter att samlas för dag 8, dag 15 och dag 42 MRD, och i första hand bedöma korrelationen och överensstämmelsen mellan de två metoderna vid dessa tidpunkter om tillräckligt med celler är tillgängliga, och sekundärt analysera för dag 22 och MRD-nivåer erhålls efter remissionsinduktion.
|
Från dag 8 till dag 42 efter remissionsinduktion (6 månader efter inskrivning av den 40^t^h utvärderbara patienten)
|
|
Logga riskkvot för sambandet mellan låg nivå av MRD och behandlingsresultat
Tidsram: 3,5 år efter inskrivning av den sista patienten
|
Utredarna kommer att analysera sambandet mellan nästa generations sekvensbestämda MRD-nivå (som en kontinuerlig variabel) med risken för återfall i benmärg och möjligen andra platser (benmärg eller kombinerade återfall).
Fine-Gray regressionsmodell kommer att tillämpas för att uppskatta riskkvoten för återfall som en funktion av ökningen av MRD-nivån.
|
3,5 år efter inskrivning av den sista patienten
|
|
Jämförelse av benmärg och perifert blod MRD
Tidsram: Från dag 15 till och med dag 42 av remissionsinduktion och slutet av behandlingen (6 månader efter inskrivning av den sista utvärderbara patienten)
|
Parametriska (linjära) eller icke-parametriska (om nödvändigt) regressionsmodeller kommer att anpassas för att analysera sambandet mellan MRD-nivåerna i perifert blod genom sekvenseringsmetoder och MRD-nivåer i benmärgen (genom sekvensering eller flödescytometri).
MRD-nivån i perifert blod motsvarande 0,01 % i benmärgen erhålls sedan genom att lösa (regressions)ekvationen för MRD-nivån i perifert blod.
|
Från dag 15 till och med dag 42 av remissionsinduktion och slutet av behandlingen (6 månader efter inskrivning av den sista utvärderbara patienten)
|
|
Isolerade CNS-återfall hos CNS1b-patienter
Tidsram: 3,5 år efter inskrivning av den sista patienten
|
Traditionella CNS2-patienter med negativa TdT och negativa nästa generations sekvenseringsresultat kommer att få CNS1-behandling på TOT17.
Risken för isolerat CNS-återfall i denna undergrupp av patienter kommer att jämföras med risken hos CNS2-patienter som behandlas med TOTXV och TOTXVI, med användning av stratifierat (enligt protokoll) Grays test.
|
3,5 år efter inskrivning av den sista patienten
|
|
Nivå av klonal mångfald och ökning av leukemikloner under behandling
Tidsram: Från dag 1 till och med vecka 120 av fortsättningen (6 månader efter att den senast inskrivna patienten slutfört vecka 120)
|
I denna studie kommer utredarna att använda encells-, cellfri och bulkpopulationssekvensering för att övervaka somatiska mutationer i perifert blod när patienter genomgår behandling, som kommer att korreleras med klonal mångfald vid diagnos, in vitro kemoterapiresistens, MRD och patient resultat.
|
Från dag 1 till och med vecka 120 av fortsättningen (6 månader efter att den senast inskrivna patienten slutfört vecka 120)
|
|
Antal och typ av könslinje eller somatiska genomiska varianter associerade med läkemedelsresistens
Tidsram: 3,5 år efter inskrivning av den sista deltagaren
|
Antalet och typen av könsceller eller somatiska genomiska varianter associerade med läkemedelsresistens hos ALL-celler mot konventionella och nyare riktade antileukemiska medel i en icke-klinisk forskningsmiljö kommer att anges.
|
3,5 år efter inskrivning av den sista deltagaren
|
|
Jämförelse av läkemedelskänslighet hos ALLA celler mellan diagnos och återfall in vitro och in vivo
Tidsram: 5 år efter inskrivning av den sista deltagaren
|
Att jämföra läkemedelskänslighet hos ALLA-celler från diagnos till återfall in vitro och in vivo och bestämma om förvärvad resistens mot specifika medel är relaterad till specifika somatiska genomvarianter som inte detekteras eller bara finns i en mindre klon vid initial diagnos
|
5 år efter inskrivning av den sista deltagaren
|
|
Förändring i benmineraltäthet (BMD) i skenbenet
Tidsram: Från baslinje till vecka 49 Fortsättningsbehandling (upp till 6 månader efter att sista patienten avslutat vecka 49 fortsättning)
|
Det primära resultatet är BMD i skenbenet, mätt vid baslinjen och slutet av interventionen.
Förändringarna från baslinjen till slutet av interventionen mellan behandlings- och kontrollgruppen kommer att jämföras.
|
Från baslinje till vecka 49 Fortsättningsbehandling (upp till 6 månader efter att sista patienten avslutat vecka 49 fortsättning)
|
|
Förändring i markörer för benomsättning
Tidsram: Från baslinje till vecka 49 Fortsättningsbehandling (upp till 6 månader efter att sista patienten avslutat vecka 49 fortsättning)
|
Linjära blandade modeller eller andra metoder kommer att användas för att utvärdera detta resultat.
|
Från baslinje till vecka 49 Fortsättningsbehandling (upp till 6 månader efter att sista patienten avslutat vecka 49 fortsättning)
|
Andra resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Log odds ratio av farmakogenetiska prediktorer för behandlingsresultat (värdtoxicitet eller in vivo-effekt)
Tidsram: 5 år efter inskrivning av den sista deltagaren
|
Logoddsförhållandet för farmakogenetiska prediktorer för behandlingsresultat kommer att ges.
|
5 år efter inskrivning av den sista deltagaren
|
|
Log odds ratio av farmakokinetiska prediktorer för behandlingsresultat (värdtoxicitet eller in vivo-effekt)
Tidsram: 5 år efter inskrivning av den sista deltagaren
|
Logoddsförhållandet för farmakokinetiska prediktorer för behandlingsresultat kommer att anges.
|
5 år efter inskrivning av den sista deltagaren
|
|
Log odds ratio av farmakodynamiska prediktorer för behandlingsresultat (värdtoxicitet eller in vivo-effekt)
Tidsram: 5 år efter inskrivning av den sista deltagaren
|
Logoddsförhållandet för farmakodynamiska prediktorer för behandlingsresultat kommer att ges.
|
5 år efter inskrivning av den sista deltagaren
|
|
Tiopurinmetabolism
Tidsram: 3,5 år efter inskrivning av den sista deltagaren
|
En detaljerad bedömning av tiopurinmetabolism kommer att göras och korreleras med 6-merkaptopurin (6MP) tolerans, toxicitet och behandlingsresultat.
|
3,5 år efter inskrivning av den sista deltagaren
|
|
Antal deltagare som upplever specifika behandlingsrelaterade infektionshändelser
Tidsram: 1 år efter avslutad behandling för senast inskrivna patient (upp till 3,5 år efter inskrivning)
|
Alla anmälda deltagare kommer att vara berättigade till denna komponent.
Beskrivande statistik, såsom frekvens och andel, kommer att sammanfattas för genombrottsinfektioner, antibiotikaresistenta infektioner, febrila neutropeniepisoder och biverkningar.
Kumulativ förekomst av genombrottsinfektion, febril neutropeni och biverkningar kommer också att undersökas, med konkurrerande risker och/eller återkommande händelser anpassade på lämpligt sätt.
|
1 år efter avslutad behandling för senast inskrivna patient (upp till 3,5 år efter inskrivning)
|
|
5-års EFS av MPAL-patienter
Tidsram: 3,5 år efter inskrivning av den sista patienten
|
Kaplan-Meiers uppskattningar av EFS-kurvan hos patienter med MPAL kommer att beräknas.
|
3,5 år efter inskrivning av den sista patienten
|
|
5-års OS för MPAL-patienter
Tidsram: 3,5 år efter inskrivning av den sista patienten
|
Kaplan-Meiers uppskattningar av OS-kurvan hos patienter med MPAL kommer att beräknas.
|
3,5 år efter inskrivning av den sista patienten
|
Samarbetspartners och utredare
Utredare
- Huvudutredare: Hiroto Inaba, MD, PhD, St. Jude Children's Research Hospital
Publikationer och användbara länkar
Användbara länkar
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
Primärt slutförande (Beräknad)
Avslutad studie (Beräknad)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Faktisk)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Nyckelord
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
- Immunsystemets sjukdomar
- Neoplasmer efter histologisk typ
- Neoplasmer
- Lymfoproliferativa störningar
- Lymfatiska sjukdomar
- Immunproliferativa störningar
- Hematologiska sjukdomar
- Lymfom
- Leukemi
- Prekursorcellslymfoblastisk leukemi-lymfom
- Leukemi, lymfoid
- Läkemedels fysiologiska effekter
- Molekylära mekanismer för farmakologisk verkan
- Anti-infektionsmedel
- Autonoma agenter
- Agenter från det perifera nervsystemet
- Antivirala medel
- Nukleinsyrasynteshämmare
- Enzyminhibitorer
- Antiinflammatoriska medel
- Antireumatiska medel
- Antimetaboliter, antineoplastiska
- Antimetaboliter
- Antineoplastiska medel
- Immunsuppressiva medel
- Immunologiska faktorer
- Tubulin modulatorer
- Antimitotiska medel
- Mitosmodulatorer
- Antiemetika
- Gastrointestinala medel
- Glukokortikoider
- Hormoner
- Hormoner, hormonsubstitut och hormonantagonister
- Antineoplastiska medel, hormonella
- Antineoplastiska medel, Alkylering
- Alkyleringsmedel
- Myeloablativa agonister
- Antineoplastiska medel, fytogena
- Topoisomeras II-hämmare
- Topoisomerasinhibitorer
- Dermatologiska medel
- Proteinkinashämmare
- Antibiotika, antineoplastiska
- Reproduktionskontrollmedel
- Abortframkallande medel, icke-steroida
- Abortmedel
- Folsyraantagonister
- Histon deacetylashämmare
- Tyrosinkinashämmare
- Dexametason
- Prednisolon
- Cyklofosfamid
- Etoposid
- Etoposid fosfat
- Clofarabin
- Prednison
- Bortezomib
- Doxorubicin
- Cytarabin
- Metotrexat
- Vincristine
- Daunorubicin
- Asparaginas
- Idarubicin
- Merkaptopurin
- Vorinostat
- Blinatumomab
- Dasatinib
- Tioguanin
- Pegaspargas
- Asparaginase erwinia chrysanthemi, rekombinant-rywn
Andra studie-ID-nummer
- TOT17
- NCI-2017-00582 (Registeridentifierare: NCI Clinical Trial Registration Program)
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .
Kliniska prövningar på Akut lymfoblastisk leukemi
-
Massachusetts General HospitalCelgene CorporationAvslutadAkut myelogen leukemi | Akut myeloid leukemi (AML) | Akut myelocytisk leukemi | Akut granulocytisk leukemi | Akut icke-lymfocytisk leukemiFörenta staterna
-
Institute of Hematology & Blood Diseases HospitalBejing Institute for Stem Cell and Regenerative Medicine; Institute for...RekryteringRefraktär leukemi | Återfallande leukemi | Akut myeloid leukemi, barndomKina
-
Betta Pharmaceuticals Co., Ltd.Har inte rekryterat ännuAkut Myeloid Leukemi LeukemiKina
-
GlaxoSmithKlineAvslutadLeukemi, Myelocytisk, AkutFörenta staterna, Australien, Kanada
-
Hybrigenics CorporationOkändAkut myelogen leukemiFörenta staterna, Frankrike
-
Center for International Blood and Marrow Transplant...National Marrow Donor Program; St. Baldrick's FoundationAktiv, inte rekryterandeAkut myelogen leukemiFörenta staterna
-
Massachusetts General HospitalAvslutad
-
Beijing Boren HospitalRekryteringAkut myeloid leukemi | Refraktär Akut Myeloid Leukemi | Återfall leukemiKina
-
Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns...AvslutadAkut lymfoblastisk leukemi | Akut myelogen leukemi (AML) | Akut lymfatisk leukemi (ALL) | Akut promyelocytisk leukemi (APL)Förenta staterna
-
Kinex Pharmaceuticals Inc.AvslutadAkut myelogen leukemiFörenta staterna
Kliniska prövningar på Cyklofosfamid
-
National Institute of Blood and Marrow Transplant...OkändAplastisk anemi IdiopatiskPakistan