Terapia totale XVII per pazienti con nuova diagnosi di leucemia linfoblastica acuta e linfoma
L'obiettivo generale di questo studio è utilizzare nuove strategie di medicina di precisione basate su caratteristiche genomiche ereditarie e acquisite specifiche della leucemia e approcci terapeutici mirati per migliorare il tasso di guarigione e la qualità della vita dei bambini con leucemia linfoblastica acuta (ALL) e linfoma linfoblastico acuto. Lly).
Obiettivi terapeutici primari:
- Per migliorare la sopravvivenza libera da eventi dei pazienti provvisori standard o ad alto rischio con lesioni geneticamente o immunologicamente mirate o malattia residua minima (MRD) ≥ 5% al giorno 15 o al giorno 22 o ≥1% alla fine dell'induzione della remissione, mediante l'aggiunta di approcci molecolari e immunoterapeutici tra cui inibitori della tirosin-chinasi o cellule T del recettore dell'antigene chimerico (CAR) / blinatumomab per la leucemia linfoblastica acuta B refrattaria (B-ALL) o linfoma linfoblastico B (B-LLy) e l'inibitore del proteasoma bortezomib per coloro che mancano di lesioni targetable.
- Per migliorare l'esito complessivo del trattamento della leucemia linfoblastica acuta T (T-ALL) e del linfoma linfoblastico T (T-LLy) ottimizzando il trattamento con pegaspargasi e ciclofosfamide e mediante l'aggiunta di nuovi agenti in pazienti con anomalie genomiche mirate (ad es. o mutazioni JAK/STAT) o mediante l'aggiunta di bortezomib per coloro che hanno una scarsa risposta precoce al trattamento ma nessuna lesione mirata, e somministrando nelarabina a pazienti T-ALL e T-LLy con cellule di leucemia/linfoma nel liquido cerebrospinale alla diagnosi o MRD ≥0,01% alla fine dell'induzione.
- Determinare in un disegno di studio randomizzato se l'incidenza e/o la gravità della neuropatia periferica acuta indotta da vincristina può essere ridotta diminuendo il dosaggio di vincristina in pazienti con genotipo CEP72 TT ad alto rischio o accorciando la durata della terapia con vincristina in pazienti con /pazienti ad alto rischio con genotipo CEP72 CC o CT.
Obiettivi Terapeutici Secondari:
- Stimare la sopravvivenza libera da eventi e la sopravvivenza globale dei bambini con ALL e valutare la non inferiorità di TOTXVII rispetto al controllo storico fornito da TOTXVI.
- Per stimare la sopravvivenza libera da eventi e la sopravvivenza globale dei bambini con LLy quando vengono utilizzati TUTTI gli approcci diagnostici e terapeutici.
- Per valutare l'efficacia di blinatumomab nei pazienti con LLA-B con MRD alla fine dell'induzione ≥0,01% a
- Determinare la tollerabilità della terapia di associazione con ruxolitinib e terapia di intensificazione precoce nei pazienti con attivazione della segnalazione JAK-STAT che può essere inibita da ruxolitinib e nei pazienti al giorno 15 o al giorno 22 MRD ≥5%, al giorno 42 MRD ≥1% o LLy senza risposta completa alla fine dell'induzione e tutti i pazienti con leucemia da precursori delle cellule T in fase iniziale.
Obiettivi biologici:
- Utilizzare i dati del sequenziamento genomico clinico della diagnosi, della linea germinale/remissione e dei campioni MRD per guidare la terapia, inclusa l'incorporazione di agenti mirati e l'istituzione di consulenza genetica e sorveglianza del cancro.
- Valutare e implementare metodi basati sul sequenziamento dell'acido desossiribonucleico (DNA) e dell'acido ribonucleico (RNA) per monitorare i livelli di MRD nel midollo osseo, nel sangue e nel liquido cerebrospinale.
- Valutare la diversità clonale e l'evoluzione delle popolazioni pre-leucemiche e leucemiche utilizzando il rilevamento delle varianti del DNA e le analisi genomiche a cellula singola in un contesto di ricerca non clinico.
- Identificare le varianti genomiche germinali o somatiche associate alla resistenza ai farmaci di TUTTE le cellule agli agenti antileucemici mirati convenzionali e più recenti in un contesto di ricerca non clinico.
- Confrontare la sensibilità ai farmaci di TUTTE le cellule dalla diagnosi alla recidiva in vitro e in vivo e determinare se la resistenza acquisita ad agenti specifici è correlata a specifiche varianti del genoma somatico che non vengono rilevate o trovate solo in un clone minore alla diagnosi iniziale.
Obiettivi della terapia di supporto
- Condurre un monitoraggio neurocognitivo seriale dei pazienti per indagare la traiettoria neurocognitiva, i meccanismi e i fattori di rischio.
- Valutare l'impatto della stimolazione meccanica ad alta frequenza di bassa intensità sulla densità minerale ossea e sui marcatori del turnover osseo.
Ci sono diversi obiettivi esplorativi.
Panoramica dello studio
Stato
Intervento / Trattamento
- Droga: Ciclofosfamide
- Droga: Vincristina
- Droga: Idarubicina
- Droga: Prednisone
- Droga: Daunorubicina
- Droga: Pegaspargasi
- Droga: Erwinase®
- Droga: Citarabina
- Droga: Mercaptopurina
- Droga: Dasatinib
- Droga: Metotrexato
- Droga: Blinatumomab
- Droga: Desametasone
- Droga: Tioguanina
- Droga: Asparaginase Erwinia chrysanthemi (ricombinante)-rywn
- Droga: Calaspargasi Pegol
- Droga: Ruxolitinib
- Droga: Bortezomib
- Droga: Doxorubicina
- Droga: Etoposide
- Droga: Clofarabina
- Droga: Nelarabina
- Droga: Vorinostat
Descrizione dettagliata
I partecipanti saranno classificati in una delle tre categorie (basso, standard o alto rischio) in base all'età di presentazione, conta leucocitaria/stadiazione del linfoma, presenza o assenza di stato CNS-3 o malattia testicolare, immunofenotipo, genetica molecolare, Indice del DNA e risposta precoce alla terapia.
Il trattamento consisterà in tre fasi principali: induzione della remissione, consolidamento e continuazione. La terapia di intensificazione precoce verrà somministrata prima del consolidamento ai pazienti con LLA/LLy provvisoria a rischio standard o ad alto rischio o a qualsiasi paziente provvisorio a basso rischio con MRD al giorno 15 ≥1%, nonché ai pazienti con LLA a basso rischio provvisorio che non ottengono risposta completa alla fine dell'induzione. I pazienti con leucemia acuta a fenotipo misto (MPAL) sono trattati utilizzando la stessa stratificazione del trattamento utilizzata in ALL sebbene l'analisi venga eseguita separatamente dalle coorti di ALL o LLy.
Breve schema del piano di trattamento:
I pazienti verranno assegnati al trattamento in base al gruppo di rischio: a basso rischio, rischio standard e ad alto rischio e tipo di cellula (cellula T o B).
L'induzione della remissione consiste inizialmente in prednisone (28 giorni), vincristina (4 dosi settimanali), daunorubicina (da 1 a 3 dosi settimanali) e pegaspargasi 1 dose per tutti i pazienti e 2 dosi per quelli con MRD al giorno 15 1% o superiore. La seconda parte (somministrata nell'arco di 2 settimane e sovrapposta all'ultima settimana della prima parte dell'induzione) consiste in combinazioni di ciclofosfamide, citarabina e mercaptopurina. Dasatinib verrà aggiunto per i pazienti con fusioni di classe ABL Ph+ e Ph-like e bortezomib verrà somministrato a pazienti senza lesioni mirabili e malattia minima residua (MRD) al giorno 15 o al giorno 22 ≥ 5% nei giorni 29 e 32.
L'intensificazione precoce verrà somministrata prima del consolidamento ai pazienti con LLA/LLy provvisoria a rischio standard o ad alto rischio o a qualsiasi paziente provvisorio a basso rischio con MRD al giorno 15 ≥1%, nonché ai pazienti con LLA a basso rischio provvisorio che non ottengono un trattamento completo risposta alla fine dell'induzione. Per i pazienti con LLA Ph-like mirabile con inibitore JAK e livello di MRD al giorno 15 o al giorno 22 ≥5% o alla fine dell'induzione della remissione ≥1% nonché per tutti i pazienti con LLA da precursori delle cellule T precoci (ETP) e T/M MPAL, verrà utilizzato ruxolitinib. Ciò include, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, i riarrangiamenti di CRLF2, JAK2 e EPOR e i cambiamenti di sequenza/struttura in JAK1/2, TYK2, IL7R e SH2B3. Ruxolitinib verrà aggiunto nei pazienti LLy con attivazione della segnalazione JAK-STAT che può essere inibita da ruxolitinib le cui risposte non qualificano la risposta completa alla fine dell'induzione della remissione. Dasatinib continuerà per i pazienti con fusioni di classe ABL. Bortezomib verrà aggiunto per i pazienti senza lesioni target e per i pazienti con MRD ≥ 5% o LLy al giorno 15 o al giorno 22 senza risposta completa alla fine dell'induzione.
Il trattamento di consolidamento consisterà in metotrexato ad alte dosi (HDMTX) (a settimane alterne per 4 dosi); mercaptopurina giornaliera e chemioterapia IT nelle stesse date di HDMTX. Dasatinib continuerà per i pazienti con fusioni di classe ABL. Ruxolitinib continuerà per i pazienti con attivazione della segnalazione JAK-STAT che può essere inibita da ruxolitinib e al giorno 15 o al giorno 22 MRD ≥5% o al giorno 42 MRD ≥1% (o per i pazienti LLy che non soddisfano una risposta completa alla fine del Induzione della remissione) e tutti i casi con ETP ALL e T/M MPAL.
Immunoterapia: la terapia con cellule CAR-T sarà presa in considerazione per i pazienti ad alto rischio B-ALL e B-LLy. Blinatumomab verrà somministrato a pazienti con B-ALL e B-LLy a rischio standard con malattia residua alla fine dell'induzione e pazienti con B-ALL e B-LLy ad alto rischio che non sono in grado di ricevere la terapia con cellule CAR-T. Blinatumomab viene somministrato anche a pazienti con i seguenti sottotipi genetici (BCR-ABL1, fusione di classe ABL, mutazione attivante JAK-STAT, ipodiploide, iAMP21, ETV6-RUNX1-simile, MEF2D, TCF3/HLF o BCL2/MYC) o con Sindrome di Down, indipendentemente dal livello di MRD e/o dalla categoria di rischio Total 17.
La terapia di reintensificazione verrà offerta a determinati pazienti ad alto rischio con MRD persistente dopo immunoterapia (B-ALL e B-LLy) o intensificazione precoce (T-ALL e T-LLy) o coloro che non possono ricevere l'immunoterapia.
Continuazione Il trattamento consisterà in 120 settimane di terapia orientata al rischio. Dasatinib continuerà nei pazienti con fusione di classe ABL. Ruxolitinib continuerà nei pazienti con attivazione della segnalazione JAK-STAT che può essere inibita da ruxolitinib e al giorno 15 o al giorno 22 MRD ≥5% o al giorno 42 MRD ≥1% (o per i pazienti LLy che non soddisfano una risposta completa alla fine del Induzione della remissione) e tutti i casi con ETP ALL. I pazienti T-ALL e T-LLy con cellule di leucemia/linfoma nel liquido cerebrospinale alla diagnosi o MRD ≥0,01% alla fine dell'induzione riceveranno nelarabina. ALL/LLy I pazienti con il genotipo CEP72 rs904627T/T (16% dei pazienti) saranno randomizzati (disegno senza cieco tranne quelli che valutano le neuropatie) per ricevere 1,5 mg/m2 o 1 mg/m2 di vincristina dopo la settimana di continuazione 1. Pazienti in a basso rischio completeranno la vincristina nella settimana 49 e quelli a rischio standard/alto completeranno nella settimana 101. I pazienti standard/ad alto rischio con genotipo CEP72 rs904627 C/T o C/C (84% dei pazienti) saranno randomizzati a ricevere impulsi di vincristina e desametasone fino alla settimana 49 del trattamento di proseguimento o fino alla settimana 101 del trattamento di proseguimento. I pazienti a basso rischio completeranno la vincristina nella settimana 49.
La terapia intratecale viene somministrata durante tutto il trattamento. Il numero di terapie intratecali si basa sui fattori di rischio di recidiva del sistema nervoso centrale.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 2
- Fase 3
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
-
-
Victoria
-
Parkville, Victoria, Australia, 3052
- The Royal Children's Hospital Melbourne
-
-
-
-
California
-
Palo Alto, California, Stati Uniti, 94305
- Lucile Packard Children's Hospital Stanford University
-
San Diego, California, Stati Uniti, 92123
- Rady Children's Hospital San Diego
-
-
Illinois
-
Peoria, Illinois, Stati Uniti, 61637
- Children's Hospital of Illinois at OSF-Saint Francis Medical Center (St. Jude Midwest Affiliate - Peoria)
-
-
Michigan
-
Detroit, Michigan, Stati Uniti, 48201
- Children's Hospital of Michigan
-
-
North Carolina
-
Charlotte, North Carolina, Stati Uniti, 28204
- St. Jude Affiliate Clinic - Novant Health Hemby Children's Hospital
-
-
Tennessee
-
Memphis, Tennessee, Stati Uniti, 38105
- St. Jude Children's Research Hospital
-
-
Texas
-
Fort Worth, Texas, Stati Uniti, 76104
- Cook Children's Medical Center
-
-
Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Diagnosi di B- o T-ALL o LLy mediante immunofenotipizzazione:
- I partecipanti LLy devono avere <25% di cellule tumorali nel midollo osseo e nel sangue periferico per morfologia e citometria a flusso. Se qualcuno di questi mostra ≥25% di blasti, il paziente sarà considerato affetto da leucemia. I pazienti con MPAL sono ammissibili.
- Età 1-18 anni (inclusi).
- Nessuna terapia precedente o terapia precedente limitata, inclusi glucocorticoidi sistemici per una settimana o meno, una dose di vincristina, radioterapia di emergenza (ad esempio, al mediastino, testa e collo, orbita, ecc.) e una dose di chemioterapia intratecale.
- Consenso scritto e informato e assenso seguendo le linee guida dell'Institutional Review Board (IRB), del National Cancer Institute (NCI), della Food and Drug Administration (FDA) e dell'Office of Human Research Protections (OHRP).
Criteri di esclusione:
- Partecipanti in gravidanza o in allattamento. I maschi o le femmine con potenziale riproduttivo devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace per la durata della partecipazione allo studio.
- Incapacità o riluttanza del partecipante alla ricerca o del tutore/rappresentante legale a fornire il consenso informato scritto.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Separare
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
|---|---|
|
Sperimentale: B-ALL e B-LLy, a basso rischio
I pazienti con LLA B e LLy a basso rischio avranno induzione (6 settimane), consolidamento (8 settimane) e continuazione (120 settimane). Durante la terapia di induzione della remissione, la dose di prednisone è di 40 mg/m^2 e vengono somministrate 1-2 dosi di daunorubicina (sulla base della MRD del sangue periferico del giorno 8 nei pazienti con ETV6-RUNX1 o iperdiploide). Dasatinib viene somministrato per i pazienti con fusione di classe ABL. Blinatumomab verrà somministrato a pazienti con determinati sottotipi genetici e a quelli con sindrome di Down. Interventi: Prednisone, vincristina, daunorubicina, pegaspargase (o Erwinase®, Rylaze™ o Calaspargase pegol), ciclofosfamide, citarabina, mercaptopurina, dasatinib, tioguanina, metotrexato, desametasone, blinatumomab. |
Dato IV.
Altri nomi:
Dato per via endovenosa (IV).
Altri nomi:
Dato oralmente (PO).
Altri nomi:
Dato IV.
Altri nomi:
Dato EV o intramuscolare (IM).
Altri nomi:
Da utilizzare in caso di ipersensibilità o intolleranza a Pegaspargase o se Pegaspargase non è disponibile.
Dato IV o intramuscolare (IM).
Altri nomi:
Somministrato EV o per iniezione sottocutanea (SQ).
Altri nomi:
Dato PO.
Altri nomi:
Dato PO.
Altri nomi:
Dato IV.
Altri nomi:
Dato IV.
Altri nomi:
Dato PO.
Altri nomi:
Partecipanti con pancreatite correlata alla mercaptopurina.
Dato PO.
Altri nomi:
Da utilizzare in caso di ipersensibilità o intolleranza a Pegaspargase o se Pegaspargase non è disponibile.
Dato per via intramuscolare (IM).
Altri nomi:
Da utilizzare in caso di ipersensibilità o intolleranza a Pegaspargase o se Pegaspargase non è disponibile.
Dato IV.
Altri nomi:
|
|
Sperimentale: B-ALL e B-LLy, rischio standard
Induzione (6 settimane), Intensificazione precoce (4 settimane), Consolidamento (8 settimane) e Continuazione (120 settimane). Induzione della remissione: la dose di prednisone è di 40 mg/m^2 e vengono somministrate 2 dosi di daunorubicina. Dasatinib: somministrato a pazienti con Ph+ e a quelli con fusione di classe ABL. Ruxolitinib: somministrato per pazienti con attivazione della segnalazione JAK-STAT; Pazienti TUTTI con MRD al giorno 15 o al giorno 22 ≥5%, pazienti LLy che non si qualificano per una risposta completa alla fine dell'induzione della remissione e tutti i pazienti con ETP e T/M MPAL. Bortezomib viene somministrato a pazienti senza lesioni target e al giorno 15 o al giorno 22 MRD >5%. Blinatumomab verrà somministrato ai pazienti con malattia residua alla fine dell'induzione (≥0,01% e Interventi: prednisone, vincristina, daunorubicina, pegaspargase (o Erwinase®, Rylaze™ o Calaspargase pegol), ciclofosfamide, citarabina, mercaptopurina, dasatinib, bortezomib, ruxolitinib, blinatumomab, tioguanina, metotrexato, desametasone, doxorubicina |
Dato IV.
Altri nomi:
Dato per via endovenosa (IV).
Altri nomi:
Dato oralmente (PO).
Altri nomi:
Dato IV.
Altri nomi:
Dato EV o intramuscolare (IM).
Altri nomi:
Da utilizzare in caso di ipersensibilità o intolleranza a Pegaspargase o se Pegaspargase non è disponibile.
Dato IV o intramuscolare (IM).
Altri nomi:
Somministrato EV o per iniezione sottocutanea (SQ).
Altri nomi:
Dato PO.
Altri nomi:
Dato PO.
Altri nomi:
Dato IV.
Altri nomi:
Dato IV.
Altri nomi:
Dato PO.
Altri nomi:
Partecipanti con pancreatite correlata alla mercaptopurina.
Dato PO.
Altri nomi:
Da utilizzare in caso di ipersensibilità o intolleranza a Pegaspargase o se Pegaspargase non è disponibile.
Dato per via intramuscolare (IM).
Altri nomi:
Da utilizzare in caso di ipersensibilità o intolleranza a Pegaspargase o se Pegaspargase non è disponibile.
Dato IV.
Altri nomi:
Dato PO.
Altri nomi:
Somministrato EV o per via sottocutanea (SQ).
Altri nomi:
Dato IV.
Altri nomi:
|
|
Sperimentale: B-ALL e B-LLy, ad alto rischio
Induzione (6 settimane), Intensificazione precoce (4 settimane), Consolidamento (8 settimane) e Immunoterapia (cellule T del recettore dell'antigene chimerico [CAR]). I pazienti che non rispondono all'immunoterapia riceveranno la terapia di reintensificazione. Durante la terapia di induzione della remissione, la dose di prednisone è di 40 mg/m^2 e vengono somministrate 2 dosi di daunorubicina. Dasatinib, ruxolitinib e bortezomib vengono somministrati come fatto per i pazienti con LLA-B a rischio standard, ma vengono interrotti durante l'immunoterapia e la terapia di reintensificazione. Blinatumomab verrà somministrato a pazienti che non sono in grado di ricevere la terapia con cellule CAR T e pazienti con determinati sottotipi genetici e quelli con sindrome di Down. Interventi: prednisone, vincristina, daunorubicina, pegaspargase (o Erwinase®, Rylaze™ o Calaspargase pegol), ciclofosfamide, citarabina, mercaptopurina, dasatinib, bortezomib, ruxolitinib, blinatumomab, etoposide, desametasone, clofarabina, tioguanina, metotrexato. |
Dato IV.
Altri nomi:
Dato per via endovenosa (IV).
Altri nomi:
Dato oralmente (PO).
Altri nomi:
Dato IV.
Altri nomi:
Dato EV o intramuscolare (IM).
Altri nomi:
Da utilizzare in caso di ipersensibilità o intolleranza a Pegaspargase o se Pegaspargase non è disponibile.
Dato IV o intramuscolare (IM).
Altri nomi:
Somministrato EV o per iniezione sottocutanea (SQ).
Altri nomi:
Dato PO.
Altri nomi:
Dato PO.
Altri nomi:
Dato IV.
Altri nomi:
Dato IV.
Altri nomi:
Dato PO.
Altri nomi:
Partecipanti con pancreatite correlata alla mercaptopurina.
Dato PO.
Altri nomi:
Da utilizzare in caso di ipersensibilità o intolleranza a Pegaspargase o se Pegaspargase non è disponibile.
Dato per via intramuscolare (IM).
Altri nomi:
Da utilizzare in caso di ipersensibilità o intolleranza a Pegaspargase o se Pegaspargase non è disponibile.
Dato IV.
Altri nomi:
Dato PO.
Altri nomi:
Somministrato EV o per via sottocutanea (SQ).
Altri nomi:
Dato IV.
Altri nomi:
Dato IV.
Altri nomi:
|
|
Sperimentale: T-ALL e T-LLy, rischio standard
Induzione (6 settimane), Intensificazione precoce (4 settimane), Consolidamento (8 settimane) e Continuazione (120 settimane). Durante la terapia di induzione della remissione, la dose di prednisone è di 60 mg/m^2 e vengono somministrate 3 dosi di daunorubicina. Dasatinib viene somministrato ai pazienti con Ph+ e a quelli con fusione di classe ABL. Ruxolitinib viene somministrato per i pazienti con attivazione della segnalazione JAK-STAT; TUTTI i pazienti con MRD al giorno 15 o al giorno 22 ≥5% e tutti i pazienti con ETP e T/M MPAL e pazienti LLY che non si qualificano per una risposta completa al termine dell'induzione della remissione. Bortezomib viene somministrato a pazienti senza lesioni target e al giorno 15 o al giorno 22 MRD ≥ 5%. Interventi: prednisone, vincristina, daunorubicina, pegaspargase (o Erwinase®, Rylaze™ o Calaspargase pegol), ciclofosfamide, citarabina, mercaptopurina, dasatinib, bortezomib, ruxolitinib, metotrexato, desametasone, doxorubicina, nelarabina, tioguanina. |
Dato IV.
Altri nomi:
Dato per via endovenosa (IV).
Altri nomi:
Dato oralmente (PO).
Altri nomi:
Dato IV.
Altri nomi:
Dato EV o intramuscolare (IM).
Altri nomi:
Da utilizzare in caso di ipersensibilità o intolleranza a Pegaspargase o se Pegaspargase non è disponibile.
Dato IV o intramuscolare (IM).
Altri nomi:
Somministrato EV o per iniezione sottocutanea (SQ).
Altri nomi:
Dato PO.
Altri nomi:
Dato PO.
Altri nomi:
Dato IV.
Altri nomi:
Dato PO.
Altri nomi:
Partecipanti con pancreatite correlata alla mercaptopurina.
Dato PO.
Altri nomi:
Da utilizzare in caso di ipersensibilità o intolleranza a Pegaspargase o se Pegaspargase non è disponibile.
Dato per via intramuscolare (IM).
Altri nomi:
Da utilizzare in caso di ipersensibilità o intolleranza a Pegaspargase o se Pegaspargase non è disponibile.
Dato IV.
Altri nomi:
Dato PO.
Altri nomi:
Somministrato EV o per via sottocutanea (SQ).
Altri nomi:
Dato IV.
Altri nomi:
Dato IV.
Altri nomi:
|
|
Sperimentale: T-ALL e T-LLy, ad alto rischio
Induzione (6 settimane), Intensificazione precoce (4 settimane), Consolidamento (8 settimane) e Reintensificazione. Durante la terapia di induzione della remissione, la dose di prednisone è di 60 mg/m^2 e vengono somministrate 3 dosi di daunorubicina. Dasatinib, ruxolitinib e bortezomib somministrati come fatto per i pazienti con T-ALL a rischio standard, ma vengono interrotti nella terapia di reintensificazione. Interventi: prednisone, vincristina, daunorubicina, pegaspargase (o Erwinase®, Rylaze™ o Calaspargase pegol), ciclofosfamide, citarabina, mercaptopurina, dasatinib, bortezomib, ruxolitinib, metotrexato, etoposide, desametasone, clofarabina, vorinostat, idarubicina, nelarabina, tioguanina. |
Dato IV.
Altri nomi:
Dato per via endovenosa (IV).
Altri nomi:
Dato IV.
Altri nomi:
Dato oralmente (PO).
Altri nomi:
Dato IV.
Altri nomi:
Dato EV o intramuscolare (IM).
Altri nomi:
Da utilizzare in caso di ipersensibilità o intolleranza a Pegaspargase o se Pegaspargase non è disponibile.
Dato IV o intramuscolare (IM).
Altri nomi:
Somministrato EV o per iniezione sottocutanea (SQ).
Altri nomi:
Dato PO.
Altri nomi:
Dato PO.
Altri nomi:
Dato IV.
Altri nomi:
Dato PO.
Altri nomi:
Partecipanti con pancreatite correlata alla mercaptopurina.
Dato PO.
Altri nomi:
Da utilizzare in caso di ipersensibilità o intolleranza a Pegaspargase o se Pegaspargase non è disponibile.
Dato per via intramuscolare (IM).
Altri nomi:
Da utilizzare in caso di ipersensibilità o intolleranza a Pegaspargase o se Pegaspargase non è disponibile.
Dato IV.
Altri nomi:
Dato PO.
Altri nomi:
Somministrato EV o per via sottocutanea (SQ).
Altri nomi:
Dato IV.
Altri nomi:
Dato IV.
Altri nomi:
Dato IV.
Altri nomi:
Dato PO.
Altri nomi:
|
|
Sperimentale: TUTTI, CEP72 T/T, Vincristina
I pazienti con il genotipo CEP72 rs904627T/T (~16% dei pazienti) saranno randomizzati (design non in cieco, solo coloro che valutano la neuropatia sono in cieco) per ricevere 1,5 mg/m^2 o 1 mg/m^2 di vincristina dopo la continuazione Settimana 1. I pazienti a basso rischio completeranno la vincristina nella settimana 49 e quelli a rischio standard/alto completeranno nella settimana 101. Intervento: vincristina. |
Dato per via endovenosa (IV).
Altri nomi:
|
|
Sperimentale: TUTTI, CEP72 C/T o C/C, Vincristina
I pazienti con genotipo CEP72 rs904627 C/T o C/C (~84% dei pazienti) saranno randomizzati (design non in cieco, solo quelli che valutano la neuropatia sono in cieco) per ricevere vincristina (2 mg/m^2 per dose eccetto durante Reinduzione I e Reinduzione II quando verranno somministrate 3 dosi settimanali di 1,5 mg/m^2) e impulsi di desametasone fino alla settimana 49 del trattamento di proseguimento o fino alla settimana 101 del trattamento di proseguimento. I pazienti a basso rischio completeranno la vincristina nella settimana 49. Interventi: vincristina, desametasone, metotrexato, mercaptopurina. |
Dato per via endovenosa (IV).
Altri nomi:
Dato PO.
Altri nomi:
Dato IV.
Altri nomi:
Dato PO.
Altri nomi:
|
Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
|
Sopravvivenza libera da eventi di TUTTI i pazienti (EFS)
Lasso di tempo: A 3,5 anni dall'iscrizione dell'ultimo partecipante
|
EFS a 5 anni: le stime di Kaplan-Meier della curva EFS dei pazienti con ALL saranno calcolate e confrontate storicamente con quelle dello studio TOTXVI del St. Jude Children's Research Hospital (SJCRH) (NCT00549848).
Tutti i pazienti eleggibili inseriti nell'attuale studio TOT17 saranno inclusi in questi confronti.
I confronti per log-rank test saranno effettuati sia non stratificati che stratificati per gruppi di rischio.
|
A 3,5 anni dall'iscrizione dell'ultimo partecipante
|
|
Percentuale di pazienti con genotipo CEP72TT che sviluppano due o più episodi di neuropatia di grado 2 o superiore durante il proseguimento
Lasso di tempo: 6 mesi dopo che l'ultimo paziente randomizzato ha completato il trattamento di continuazione (settimana 120).
|
Questo sarà un esperimento randomizzato a blocchi stratificati in singolo cieco.
Sebbene i ricercatori che valutano la neuropatia e il dolore neuropatico ei pazienti siano in cieco per l'assegnazione del trattamento, i medici curanti e il personale della farmacia non lo sono.
I pazienti saranno randomizzati con un rapporto 1:1 in due gruppi di trattamento: dose di 1,5 mg/m^2 vs. 1 mg/m^2 di vincristina (VCR).
La randomizzazione sarà stratificata in base a due fattori noti per influenzare in modo significativo la neuropatia durante la fase di continuazione, vale a dire neuropatia di grado 2 o superiore prima della continuazione (nessuno, 1 episodio, 2 o più episodi) e razza (neri, altri).
La proporzione di pazienti che sviluppano due o più episodi di neuropatia di grado 2 o superiore durante il trattamento di continuazione verrà confrontata tra i due gruppi di dose VCR, utilizzando un test Z per due proporzioni di campione.
|
6 mesi dopo che l'ultimo paziente randomizzato ha completato il trattamento di continuazione (settimana 120).
|
|
Incidenza cumulativa di neuropatia di grado 2 o superiore in pazienti con genotipo CEP72 CC o CT
Lasso di tempo: Dopo che l'ultimo paziente randomizzato è stato seguito per 1 anno dopo la Settimana 101 di Continuazione della terapia
|
Questo sarà un singolo esperimento randomizzato a blocchi stratificati alla cieca.
Gli investigatori che valutano la neuropatia e il dolore neuropatico e i pazienti sono in cieco per l'assegnazione del trattamento.
I medici curanti e il personale della farmacia non saranno accecati.
I pazienti a rischio standard/alto saranno randomizzati con un rapporto 1:1 in due gruppi di trattamento alla settimana 49 di terapia di proseguimento: a impulsi di vincristina + desametasone (VCR+DEX) o a 6-mercaptopurina + metotrexato (6MP+MTX).
L'analisi primaria confronterà l'incidenza cumulativa del primo episodio di neuropatia o dolore neuropatico di grado 2 o superiore (l'end point) mediante il test di Gray stratificato.
Gli eventi avversi diversi dall'endpoint che comportano l'abbandono del paziente dopo la settimana di proseguimento 49 sono considerati eventi concorrenti.
|
Dopo che l'ultimo paziente randomizzato è stato seguito per 1 anno dopo la Settimana 101 di Continuazione della terapia
|
Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
|
Sopravvivenza globale (OS) a 5 anni dei pazienti con ALL rispetto ai controlli storici
Lasso di tempo: 3,5 anni dopo l'arruolamento dell'ultimo paziente
|
Le stime di Kaplan-Meier della curva OS dei pazienti con ALL saranno calcolate e confrontate storicamente con quelle dello studio TOTXVI del St. Jude Children's Research Hospital (SJCRH) (NCT00549848).
Tutti i pazienti eleggibili inseriti nell'attuale studio TOT17 saranno inclusi in questi confronti.
I confronti per log-rank test saranno effettuati sia non stratificati che stratificati per gruppi di rischio.
|
3,5 anni dopo l'arruolamento dell'ultimo paziente
|
|
EFS dei pazienti Lly
Lasso di tempo: 3,5 anni dopo l'arruolamento dell'ultimo paziente
|
EFS a 5 anni: saranno calcolate le stime di Kaplan-Meier della curva EFS nei pazienti con LLy.
|
3,5 anni dopo l'arruolamento dell'ultimo paziente
|
|
OS a 5 anni dei pazienti Lly
Lasso di tempo: 3,5 anni dopo l'arruolamento dell'ultimo paziente
|
Verranno calcolate le stime di Kaplan-Meier della curva OS nei pazienti con LLy.
|
3,5 anni dopo l'arruolamento dell'ultimo paziente
|
|
L'efficacia di blinatumomab nei pazienti B-ALL
Lasso di tempo: 3,5 anni dopo l'arruolamento dell'ultimo paziente
|
Verrà effettuato il confronto con il controllo storico mediante log-rank test.
|
3,5 anni dopo l'arruolamento dell'ultimo paziente
|
|
Confronto delle misurazioni MRD tra citometria a flusso e sequenziamento
Lasso di tempo: Dal giorno 8 al giorno 42 dopo l'induzione della remissione (a 6 mesi dall'arruolamento del paziente valutabile 40^t^h)
|
Per questo confronto, 40 pazienti verranno accumulati per il giorno 8, il giorno 15 e il giorno 42 MRD e valuteranno principalmente la correlazione e la concordanza tra i due metodi in questi punti temporali se sono disponibili cellule sufficienti e in secondo luogo analizzeranno per i livelli del giorno 22 e MRD ottenuto dopo l'induzione della remissione.
|
Dal giorno 8 al giorno 42 dopo l'induzione della remissione (a 6 mesi dall'arruolamento del paziente valutabile 40^t^h)
|
|
Log hazard ratio dell'associazione tra basso livello di MRD e risultato del trattamento
Lasso di tempo: 3,5 anni dopo l'arruolamento dell'ultimo paziente
|
Gli investigatori analizzeranno l'associazione del livello di MRD determinato dal sequenziamento di nuova generazione (come variabile continua) con il rischio di recidive nel midollo osseo e possibilmente in altri siti (midollo osseo o recidive combinate).
Verrà applicato il modello di regressione Fine-Gray per stimare l'hazard ratio di recidiva in funzione dell'aumento del livello di MRD.
|
3,5 anni dopo l'arruolamento dell'ultimo paziente
|
|
Confronto tra midollo osseo e sangue periferico MRD
Lasso di tempo: Dal giorno 15 al giorno 42 di induzione della remissione e fine della terapia (a 6 mesi dall'arruolamento dell'ultimo paziente valutabile)
|
Modelli di regressione parametrici (lineari) o non parametrici (se necessario) saranno adattati per analizzare la relazione tra i livelli di MRD nel sangue periferico mediante metodi di sequenziamento ei livelli di MRD nel midollo osseo (mediante sequenziamento o citometria a flusso).
Il livello di MRD nel sangue periferico corrispondente allo 0,01% nel midollo osseo viene quindi ottenuto risolvendo l'equazione (di regressione) per il livello di MRD nel sangue periferico.
|
Dal giorno 15 al giorno 42 di induzione della remissione e fine della terapia (a 6 mesi dall'arruolamento dell'ultimo paziente valutabile)
|
|
Recidiva isolata del SNC nei pazienti con CNS1b
Lasso di tempo: 3,5 anni dopo l'arruolamento dell'ultimo paziente
|
I pazienti CNS2 tradizionali con TdT negativo e risultati negativi di sequenziamento di nuova generazione riceveranno la terapia CNS1 su TOT17.
Il rischio di recidiva isolata del SNC in questo sottogruppo di pazienti sarà confrontato con quello nei pazienti CNS2 trattati con TOTXV e TOTXVI, utilizzando il test di Gray stratificato (per protocollo).
|
3,5 anni dopo l'arruolamento dell'ultimo paziente
|
|
Livello di diversità clonale e aumento dei cloni leucemici durante il trattamento
Lasso di tempo: Dal giorno 1 fino alla settimana 120 di continuazione (a 6 mesi dopo che l'ultimo paziente arruolato ha completato la settimana 120)
|
In questo studio gli investigatori utilizzeranno il sequenziamento della popolazione a cellula singola, senza cellule e di massa per monitorare le mutazioni somatiche nel sangue periferico mentre i pazienti vengono sottoposti a trattamento, che sarà correlato con la diversità clonale alla diagnosi, resistenza alla chemioterapia in vitro, MRD e paziente risultato.
|
Dal giorno 1 fino alla settimana 120 di continuazione (a 6 mesi dopo che l'ultimo paziente arruolato ha completato la settimana 120)
|
|
Numero e tipo di varianti genomiche germinali o somatiche associate alla resistenza ai farmaci
Lasso di tempo: 3,5 anni dopo l'iscrizione dell'ultimo partecipante
|
Verranno forniti il numero e il tipo di varianti genomiche della linea germinale o somatica associate alla resistenza ai farmaci di TUTTE le cellule agli agenti antileucemici mirati convenzionali e più recenti in un contesto di ricerca non clinico.
|
3,5 anni dopo l'iscrizione dell'ultimo partecipante
|
|
Confronto della sensibilità ai farmaci di TUTTE le cellule tra diagnosi e recidiva in vitro e in vivo
Lasso di tempo: 5 anni dopo l'iscrizione dell'ultimo partecipante
|
Confrontare la sensibilità ai farmaci delle cellule ALL dalla diagnosi alla recidiva in vitro e in vivo e determinare se la resistenza acquisita ad agenti specifici è correlata a specifiche varianti del genoma somatico che non vengono rilevate o trovate solo in un clone minore alla diagnosi iniziale
|
5 anni dopo l'iscrizione dell'ultimo partecipante
|
|
Variazione della densità minerale ossea (BMD) nella tibia
Lasso di tempo: Dal basale alla settimana 49 Continuazione del trattamento (fino a 6 mesi dopo che l'ultimo paziente ha completato la settimana 49 Continuazione)
|
L'esito primario è la BMD nella tibia, misurata al basale e alla fine dell'intervento.
Verranno confrontate le modifiche dal basale alla fine dell'intervento tra il gruppo di trattamento e quello di controllo.
|
Dal basale alla settimana 49 Continuazione del trattamento (fino a 6 mesi dopo che l'ultimo paziente ha completato la settimana 49 Continuazione)
|
|
Modifica dei marcatori del ricambio osseo
Lasso di tempo: Dal basale alla settimana 49 Continuazione del trattamento (fino a 6 mesi dopo che l'ultimo paziente ha completato la settimana 49 Continuazione)
|
Per valutare questo risultato verranno utilizzati modelli misti lineari o altri metodi.
|
Dal basale alla settimana 49 Continuazione del trattamento (fino a 6 mesi dopo che l'ultimo paziente ha completato la settimana 49 Continuazione)
|
Altre misure di risultato
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
|
Log odds ratio dei predittori farmacogenetici dell'esito del trattamento (tossicità dell'ospite o efficacia in vivo)
Lasso di tempo: 5 anni dopo l'iscrizione dell'ultimo partecipante
|
Verrà fornito il log odds ratio dei predittori farmacogenetici dell'esito del trattamento.
|
5 anni dopo l'iscrizione dell'ultimo partecipante
|
|
Log odds ratio dei predittori farmacocinetici dell'esito del trattamento (tossicità dell'ospite o efficacia in vivo)
Lasso di tempo: 5 anni dopo l'iscrizione dell'ultimo partecipante
|
Verrà fornito il log odds ratio dei predittori farmacocinetici dell'esito del trattamento.
|
5 anni dopo l'iscrizione dell'ultimo partecipante
|
|
Log odds ratio dei predittori farmacodinamici dell'esito del trattamento (tossicità dell'ospite o efficacia in vivo)
Lasso di tempo: 5 anni dopo l'iscrizione dell'ultimo partecipante
|
Verrà fornito il log odds ratio dei predittori farmacodinamici dell'esito del trattamento.
|
5 anni dopo l'iscrizione dell'ultimo partecipante
|
|
Metabolismo della tiopurina
Lasso di tempo: 3,5 anni dopo l'iscrizione dell'ultimo partecipante
|
Verrà effettuata una valutazione dettagliata del metabolismo della tiopurina e correlata con la tolleranza, la tossicità e l'esito del trattamento della 6-mercaptopurina (6MP).
|
3,5 anni dopo l'iscrizione dell'ultimo partecipante
|
|
Numero di partecipanti che hanno manifestato specifici eventi di infezione correlati alla terapia
Lasso di tempo: 1 anno dopo il completamento della terapia per l'ultimo paziente arruolato (fino a 3,5 anni dopo l'arruolamento)
|
Tutti i partecipanti iscritti saranno idonei per questo componente.
Le statistiche descrittive, come la frequenza e la proporzione, saranno riassunte per le infezioni da rottura, le infezioni resistenti agli antibiotici, gli episodi di neutropenia febbrile e gli eventi avversi.
Sarà anche esplorata l'incidenza cumulativa di infezioni da breakout, neutropenia febbrile ed eventi avversi, con rischi concorrenti e/o eventi ricorrenti opportunamente aggiustati.
|
1 anno dopo il completamento della terapia per l'ultimo paziente arruolato (fino a 3,5 anni dopo l'arruolamento)
|
|
EFS a 5 anni di pazienti affetti da MPAL
Lasso di tempo: 3,5 anni dopo l'arruolamento dell'ultimo paziente
|
Verranno calcolate le stime di Kaplan-Meier della curva EFS nei pazienti con MPAL.
|
3,5 anni dopo l'arruolamento dell'ultimo paziente
|
|
OS a 5 anni dei pazienti affetti da MPAL
Lasso di tempo: 3,5 anni dopo l'arruolamento dell'ultimo paziente
|
Verranno calcolate le stime di Kaplan-Meier della curva OS nei pazienti con MPAL.
|
3,5 anni dopo l'arruolamento dell'ultimo paziente
|
Collaboratori e investigatori
Investigatori
- Investigatore principale: Hiroto Inaba, MD, PhD, St. Jude Children's Research Hospital
Pubblicazioni e link utili
Collegamenti utili
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Stimato)
Completamento dello studio (Stimato)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Stimato)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Neoplasie
- Malattie del sistema immunitario
- Neoplasie per tipo istologico
- Malattie ematologiche
- Malattie linfatiche
- Malattie linfoproliferative
- Disturbi immunoproliferativi
- Leucemia, linfoide
- Malattie emiche e linfatiche
- Leucemia
- Linfoma
- Leucemia-linfoma linfoblastico a cellule precursori
- Composti di zolfo
- Prodotti chimici organici
- Composti eterociclici, 1-anello
- Composti eterociclici
- Composti eterociclici, 2 anelli
- Composti eterociclici, anello fuso
- Tiazoli
- Azoli
- Acidi nucleici, nucleotidi e nucleosidi
- Idrocarburi
- Idrocarburi, ciclici
- Carboidrati
- Acidi carbossilici
- Idrossi acidi
- Alcaloidi
- Podofillotossina
- Tetraidonaftalene
- Naftalene
- Idrocarburi policiclici aromatici
- Idrocarburi, aromatici
- Composti policiclici
- Glucosidi
- Glicosidi
- Anilides
- Amides
- Composti di anilina
- Ammine
- Idrolasi
- Enzimi
- Enzimi e coenzimi
- Indoli
- Prodotti chimici inorganici
- Purine
- Citidina
- Nucleosidi di pirimidina
- Pirimidine
- Incinta
- In gravidanza
- Steroidi
- Composti anelli fusi
- Steroidi, fluorurati
- Derivati di benzene
- Acidi solfonici
- Acidi zolfo
- Senape di fosforamide
- Composti di senape di azoto
- Composti di senape
- Idrocarburi, alogenati
- Fosforamidi
- Composti organofosfori
- Nucleosidi
- Pterins
- Pteridine
- Incintadienetrioli
- Incintadienediols
- Amidoidrolasi
- Vinca Alkaloids
- Alcaloidi di triptamina di secologia
- Alcaloidi indolo
- Indolizidine
- Indolizine
- Arabinonucleosidi
- Aminopterino
- Antracicline
- Naftaceni
- Aminoglicosidi
- Acidi boronic
- Acidi, non carbossilici
- Acidi
- Composti di boro
- Pirazine
- Benzenesolfonati
- Arilsulfonati
- Acidi arilsolfonici
- Acidi idrossamici
- Idrossilammine
- Ribonucleotidi
- Nucleotidi
- Composti solfidrilici
- Nucleotidi di adenina
- Nucleotidi purine
- Clofarabina
- Bortezomib
- Vorinostat
- Dasatinib
- Desametasone
- Metotrexato
- Prednisone
- Prednisolone
- Ciclofosfamide
- Citarabina
- Etoposide
- Doxorubicina
- Vincristina
- Daunorubicina
- Asparaginasi
- Mercaptopurina
- Tioguanina
- Idarubicina
- Dobesilato di calcio
- Blinatumomab
- ruxolitinib
- Calaspargase Pegol
- pegaspargase
- etoposide fosfato
- asparaginasi Erwinia chrysanthemi ricombinante
- nelarabina
- fosfato di prednisolone
Altri numeri di identificazione dello studio
- TOT17
- NCI-2017-00582 (Identificatore di registro: NCI Clinical Trial Registration Program)
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .
Prove cliniche su Leucemia linfoblastica acuta
-
People's Hospital of Guangxi Zhuang Autonomous...CompletatoLesioni polmonari acute (ALI)Cina
-
Fenerbahce UniversityIscrizione su invitoUstioni acuteTurchia (Türkiye)
-
BioMérieuxReclutamentoInfezioni respiratorie acute (ARI)Stati Uniti
-
Lumos DiagnosticsReclutamento
-
Lohmann & RauscherReclutamentoFerite acute e cronicheGermania
-
MMSx Authority Institute for Movement Mechanics...CompletatoDolore muscoloscheletrico - Condizioni acute e subacuteStati Uniti, India
-
Aswan UniversityIscrizione su invitoDiagnosi precoce di lesioni renali acuteEgitto
-
Antoni RibasNon ancora reclutamentoLa guarigione delle ferite | Ferite Cutanee AcuteStati Uniti
-
Region of Southern DenmarkOdense Municipality, Denmark; Kerteminde Municipality, Denmark; Svendborg Municipality...Completato
-
Peking University Third HospitalShanghai Jiao Tong University School of MedicineAttivo, non reclutante