Terapia total XVII para pacientes recién diagnosticados con leucemia linfoblástica aguda y linfoma
El objetivo general de este estudio es utilizar nuevas estrategias de medicina de precisión basadas en características genómicas específicas de leucemia hereditarias y adquiridas y enfoques de tratamiento dirigidos para mejorar la tasa de curación y la calidad de vida de los niños con leucemia linfoblástica aguda (LLA) y linfoma linfoblástico agudo ( LLy).
Objetivos terapéuticos primarios:
- Para mejorar la supervivencia libre de eventos de los pacientes provisionales de riesgo estándar o alto con lesiones susceptibles de tratamiento genética o inmunológicamente o enfermedad residual mínima (MRD) ≥ 5 % en el día 15 o el día 22 o ≥ 1 % al final de la inducción a la remisión, mediante la adición de enfoques moleculares e inmunoterapéuticos, incluidos los inhibidores de la tirosina quinasa o el receptor de antígeno quimérico (CAR) de células T/blinatumomab para la leucemia linfoblástica aguda B refractaria (B-ALL) o el linfoma linfoblástico B (B-LLy), y el inhibidor del proteasoma bortezomib para aquellos que carecen de lesiones dirigidas.
- Para mejorar el resultado general del tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda T (T-ALL) y el linfoma linfoblástico T (T-LLy) mediante la optimización del tratamiento con pegaspargasa y ciclofosfamida y mediante la adición de nuevos agentes en pacientes con anomalías genómicas objetivo (p. ej., tirosina quinasas activadas o mutaciones JAK/STAT) o mediante la adición de bortezomib para aquellos que tienen una respuesta temprana deficiente al tratamiento pero sin lesiones susceptibles de tratamiento, y mediante la administración de nelarabina a pacientes con T-ALL y T-LLy con células de leucemia/linfoma en el líquido cefalorraquídeo en el momento del diagnóstico o MRD ≥0,01% al final de la inducción.
- Determinar en un diseño de estudio aleatorio si la incidencia o la gravedad de la neuropatía periférica aguda inducida por vincristina pueden reducirse al disminuir la dosis de vincristina en pacientes con el genotipo TT CEP72 de alto riesgo o al acortar la duración del tratamiento con vincristina en pacientes estándar. /pacientes de alto riesgo con el genotipo CEP72 CC o CT.
Objetivos Terapéuticos Secundarios:
- Estimar la supervivencia libre de eventos y la supervivencia general de los niños con LLA y evaluar la no inferioridad de TOTXVII en comparación con el control histórico proporcionado por TOTXVI.
- Estimar la supervivencia libre de eventos y la supervivencia general de los niños con LLy cuando se utilizan enfoques de diagnóstico y tratamiento de la LLA.
- Evaluar la eficacia de blinatumomab en pacientes con LLA-B con MRD al final de la inducción ≥0,01 % a
- Determinar la tolerabilidad de la terapia combinada con ruxolitinib y la terapia de intensificación temprana en pacientes con activación de la señalización JAK-STAT que puede ser inhibida por ruxolitinib y el día 15 o el día 22 MRD ≥5 %, el día 42 MRD ≥1 % o pacientes con LLy sin respuesta completa al final de la inducción y todos los pacientes con leucemia precursora de células T temprana.
Objetivos biológicos:
- Utilizar datos de secuenciación genómica clínica de muestras de diagnóstico, línea germinal/remisión y MRD para guiar la terapia, incluida la incorporación de agentes específicos y la institución de asesoramiento genético y vigilancia del cáncer.
- Evaluar e implementar métodos basados en secuenciación de ácido desoxirribonucleico (ADN) y ácido ribonucleico (ARN) para monitorear los niveles de MRD en la médula ósea, la sangre y el líquido cefalorraquídeo.
- Evaluar la diversidad clonal y la evolución de poblaciones preleucémicas y leucémicas mediante la detección de variantes de ADN y análisis genómicos de células individuales en un entorno de investigación no clínico.
- Identificar variantes genómicas somáticas o de línea germinal asociadas con la resistencia a los medicamentos de las células de LLA a los agentes antileucémicos dirigidos convencionales y más nuevos en un entorno de investigación no clínico.
- Comparar la sensibilidad a los medicamentos de las células de ALL desde el diagnóstico hasta la recaída in vitro e in vivo y determinar si la resistencia adquirida a agentes específicos está relacionada con variantes genómicas somáticas específicas que no se detectan o se encuentran solo en un clon menor en el diagnóstico inicial.
Objetivos de atención de apoyo
- Realizar un seguimiento neurocognitivo en serie de pacientes para investigar la trayectoria neurocognitiva, los mecanismos y los factores de riesgo.
- Evaluar el impacto de la estimulación mecánica de baja magnitud y alta frecuencia sobre la densidad mineral ósea y los marcadores de recambio óseo.
Hay varios objetivos exploratorios.
Descripción general del estudio
Estado
Intervención / Tratamiento
- Droga: Ciclofosfamida
- Droga: Vincristina
- Droga: Idarubicina
- Droga: Prednisona
- Droga: Daunorrubicina
- Droga: Pegaspargasa
- Droga: Erwinase®
- Droga: Citarabina
- Droga: Mercaptopurina
- Droga: Dasatinib
- Droga: Metotrexato
- Droga: Blinatumomab
- Droga: Dexametasona
- Droga: Tioguanina
- Droga: Asparaginasa Erwinia chrysanthemi (recombinante)-rywn
- Droga: Calaspargasse Pegol
- Droga: Ruxolitinib
- Droga: Bortezomib
- Droga: Doxorrubicina
- Droga: Etopósido
- Droga: Clofarabina
- Droga: Nelarabina
- Droga: Vorinostat
Descripción detallada
Los participantes se clasificarán en una de tres categorías (riesgo bajo, estándar o alto) en función de la edad de presentación, recuento de leucocitos/estadificación del linfoma, presencia o ausencia de estado del SNC-3 o enfermedad testicular, inmunofenotipo, genética molecular, índice de ADN y respuesta temprana a la terapia.
El tratamiento constará de tres fases principales: inducción a la remisión, consolidación y continuación. La terapia de intensificación temprana se administrará antes de la consolidación a los pacientes con LLA/LLy provisional de riesgo estándar o de alto riesgo o a cualquier paciente provisional de bajo riesgo con EMR ≥1 % en el día 15, así como a los pacientes provisionales con LLA de riesgo bajo que no obtengan respuesta completa al final de la inducción. Los pacientes con leucemia aguda de fenotipo mixto (MPAL) se tratan con la misma estratificación de tratamiento utilizada en ALL, aunque el análisis se realiza por separado de las cohortes de ALL o LLy.
Breve descripción del plan de tratamiento:
Los pacientes serán asignados al tratamiento según el grupo de riesgo: bajo riesgo, riesgo estándar y alto riesgo y el tipo de célula (célula T o B).
La inducción a la remisión consta inicialmente de prednisona (28 días), vincristina (4 dosis semanales), daunorrubicina (1 a 3 dosis semanales) y pegaspargasa 1 dosis para todos los pacientes y 2 dosis para aquellos con EMR del día 15 del 1 % o superior. La segunda parte (administrada durante 2 semanas y superpuesta con la última semana de la primera parte de la inducción) consta de combinaciones de ciclofosfamida, citarabina y mercaptopurina. Se agregará dasatinib para pacientes con fusiones de clase ABL Ph+ y Ph-like y se administrará bortezomib a pacientes sin lesiones susceptibles de tratamiento y enfermedad residual mínima (MRD) el día 15 o el día 22 ≥ 5 % en los días 29 y 32.
La intensificación temprana se administrará antes de la consolidación a los pacientes con LLA/LLy provisional de riesgo estándar o de alto riesgo o a cualquier paciente provisional de bajo riesgo con EMR ≥1 % en el día 15, así como a los pacientes provisionales con LLA de riesgo bajo que no obtengan la LLA completa. respuesta al final de la inducción. Para pacientes con LLA similar a Ph que es un objetivo con el inhibidor de JAK y un nivel de MRD del día 15 o el día 22 ≥5 % o final de la inducción de la remisión ≥1 %, así como todos los pacientes con LLA de precursores de células T tempranas (ETP) y T/M Se utilizará MPAL, ruxolitinib. Esto incluye, entre otros, reordenamientos de CRLF2, JAK2 y EPOR y cambios estructurales/de secuencia en JAK1/2, TYK2, IL7R y SH2B3. Se agregará ruxolitinib en pacientes con LLy con activación de la señalización JAK-STAT que puede ser inhibida por ruxolitinib cuyas respuestas no califican como respuesta completa al final de la Inducción a la Remisión. Dasatinib continuará para pacientes con fusiones de clase ABL. Se agregará bortezomib para pacientes sin lesiones susceptibles de tratamiento y MRD ≥ 5 % el día 15 o el día 22 o pacientes con LLy sin respuesta completa al final de la inducción.
El tratamiento de consolidación consistirá en dosis altas de metotrexato (HDMTX) (cada dos semanas durante 4 dosis); mercaptopurina diaria y quimioterapia IT en las mismas fechas de HDMTX. Dasatinib continuará para pacientes con fusiones de clase ABL. Ruxolitinib continuará para los pacientes con activación de la señalización JAK-STAT que puede ser inhibida por ruxolitinib y el Día 15 o el Día 22 MRD ≥5 % o el Día 42 MRD ≥1 % (o para pacientes con LLy que no califican como respuesta completa al final del Inducción a la remisión) y todos los casos con ETP ALL y T/M MPAL.
Inmunoterapia: se considerará la terapia de células T con CAR para pacientes con B-LLy y B-LLy de alto riesgo. Blinatumomab se administrará a pacientes con B-ALL y B-LLy de riesgo estándar con enfermedad residual al final de la inducción y pacientes con B-LLy y B-LLy de riesgo alto que no pueden recibir terapia con células T CAR. Blinatumomab también se administra a pacientes con los siguientes subtipos genéticos (BCR-ABL1, fusión de clase ABL, mutación activadora de JAK-STAT, hipodiploide, iAMP21, similar a ETV6-RUNX1, MEF2D, TCF3/HLF o BCL2/MYC) o con Síndrome de Down, independientemente del nivel de MRD y/o la categoría de riesgo Total 17.
La terapia de reintensificación se ofrecerá a ciertos pacientes de alto riesgo con ERM persistente después de la inmunoterapia (B-ALL y B-LLy) o intensificación temprana (T-ALL y T-LLy), o aquellos que no pueden recibir inmunoterapia.
El tratamiento de continuación consistirá en 120 semanas de terapia dirigida al riesgo. Dasatinib continuará en pacientes con fusión de clase ABL. Ruxolitinib continuará en pacientes con activación de la señalización JAK-STAT que puede ser inhibida por ruxolitinib y el día 15 o el día 22 MRD ≥5 % o el día 42 MRD ≥1 % (o para pacientes con LLy que no califican como respuesta completa al final del Inducción a la Remisión) y todos los casos con ETP ALL. Los pacientes con T-ALL y T-LLy con células de leucemia/linfoma en el líquido cefalorraquídeo en el momento del diagnóstico o MRD ≥0,01 % al final de la inducción recibirán nelarabina. Los pacientes con LLA/LLy con el genotipo CEP72 rs904627T/T (16 % de los pacientes) serán aleatorizados (diseño no enmascarado, excepto aquellos que evalúan neuropatías) para recibir 1,5 mg/m2 o 1 mg/m2 de vincristina después de la Semana 1 de continuación. los de riesgo bajo completarán la vincristina en la semana 49 y los de riesgo estándar/alto lo completarán en la semana 101. Los pacientes de riesgo estándar/alto con un genotipo CEP72 rs904627 C/T o C/C (84 % de los pacientes) se aleatorizarán para recibir pulsos de vincristina y dexametasona hasta la semana 49 del tratamiento de continuación o hasta la semana 101 del tratamiento de continuación. Los pacientes de bajo riesgo completarán la vincristina en la semana 49.
La terapia intratecal se administra durante todo el tratamiento. El número de terapia intratecal se basa en los factores de riesgo de recaída en el sistema nervioso central.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
- Fase 3
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Victoria
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Parkville, Victoria, Australia, 3052
- The Royal Children's Hospital Melbourne
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California
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Palo Alto, California, Estados Unidos, 94305
- Lucile Packard Children's Hospital Stanford University
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San Diego, California, Estados Unidos, 92123
- Rady Children's Hospital San Diego
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Illinois
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Peoria, Illinois, Estados Unidos, 61637
- Children's Hospital of Illinois at OSF-Saint Francis Medical Center (St. Jude Midwest Affiliate - Peoria)
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Michigan
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Detroit, Michigan, Estados Unidos, 48201
- Children's Hospital of Michigan
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North Carolina
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Charlotte, North Carolina, Estados Unidos, 28204
- St. Jude Affiliate Clinic - Novant Health Hemby Children's Hospital
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Tennessee
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Memphis, Tennessee, Estados Unidos, 38105
- St. Jude Children's Research Hospital
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Texas
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Fort Worth, Texas, Estados Unidos, 76104
- Cook Children's Medical Center
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Diagnóstico de B- o T-ALL o LLy por inmunofenotipificación:
- Los participantes de LLy deben tener <25 % de células tumorales en la médula ósea y sangre periférica por morfología y citometría de flujo. Si alguno de estos muestra ≥25% de blastos, se considerará que el paciente tiene leucemia. Los pacientes con MPAL son elegibles.
- Edad 1-18 años (inclusive).
- Sin terapia previa o terapia previa limitada, incluidos glucocorticoides sistémicos durante una semana o menos, una dosis de vincristina, radioterapia de emergencia (p. ej., al mediastino, cabeza y cuello, órbita, etc.) y una dosis de quimioterapia intratecal.
- Consentimiento y asentimiento informados por escrito siguiendo las pautas de la Junta de Revisión Institucional (IRB), el Instituto Nacional del Cáncer (NCI), la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) y la Oficina de Protección de Investigaciones Humanas (OHRP).
Criterio de exclusión:
- Participantes que están embarazadas o en período de lactancia. Los hombres o mujeres con potencial reproductivo deben estar de acuerdo en usar métodos anticonceptivos efectivos durante la duración de la participación en el estudio.
- Incapacidad o falta de voluntad del participante de la investigación o del tutor/representante legal para dar su consentimiento informado por escrito.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Único
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: B-ALL y B-LLy, Bajo riesgo
Los pacientes con B ALL y LLy de bajo riesgo tendrán Inducción (6 semanas), Consolidación (8 semanas) y Continuación (120 semanas). Durante la terapia de inducción a la remisión, la dosis de prednisona es de 40 mg/m^2 y se administran 1 o 2 dosis de daunorrubicina (según la MRD en sangre periférica del día 8 en pacientes con ETV6-RUNX1 o hiperdiploide). Dasatinib se administra a pacientes con fusión de clase ABL. Blinatumomab se administrará a pacientes con ciertos subtipos genéticos y aquellos con síndrome de Down. Intervenciones: Prednisona, vincristina, daunorrubicina, pegaspargasa (o Erwinase®, Rylaze™ o Calaspargase pegol), ciclofosfamida, citarabina, mercaptopurina, dasatinib, tioguanina, metotrexato, dexametasona, blinatumomab. |
Dado IV.
Otros nombres:
Administrado por vía intravenosa (IV).
Otros nombres:
Administrado oralmente (PO).
Otros nombres:
Dado IV.
Otros nombres:
Administrado IV o intramuscularmente (IM) .
Otros nombres:
Para ser utilizado en caso de hipersensibilidad o intolerancia a la pegaspargasa o si no se dispone de pegaspargasa.
Administrado IV o intramuscularmente (IM).
Otros nombres:
Administrado IV o por inyección subcutánea (SQ).
Otros nombres:
Dada PO.
Otros nombres:
Dada PO.
Otros nombres:
Dado IV.
Otros nombres:
Dado IV.
Otros nombres:
Dada PO.
Otros nombres:
Participantes con pancreatitis relacionada con mercaptopurina.
Dada PO.
Otros nombres:
Para ser utilizado en caso de hipersensibilidad o intolerancia a la pegaspargasa o si no se dispone de pegaspargasa.
Administrado por vía intramuscular (IM).
Otros nombres:
Para ser utilizado en caso de hipersensibilidad o intolerancia a la pegaspargasa o si no se dispone de pegaspargasa.
Dado IV.
Otros nombres:
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Experimental: B-ALL y B-LLy, Riesgo estándar
Inducción (6 semanas), Intensificación temprana (4 semanas), Consolidación (8 semanas) y Continuación (120 semanas). Inducción a la remisión: la dosis de prednisona es de 40 mg/m^2 y se administran 2 dosis de daunorrubicina. Dasatinib: administrado para pacientes con Ph+ y aquellos con fusión de clase ABL. Ruxolitinib: administrado para pacientes con activación de la señalización JAK-STAT; TODOS los pacientes con MRD en el día 15 o en el día 22 ≥5 %, pacientes con LLy que no reúnen los requisitos para una respuesta completa al final de la inducción a la remisión y todos los pacientes con ETP y T/M MPAL. El bortezomib se administra a pacientes sin lesiones susceptibles de tratamiento y el día 15 o el día 22 MRD >5 %. Blinatumomab se administrará a pacientes con enfermedad residual al final de la inducción (≥0,01 % y Intervenciones: prednisona, vincristina, daunorrubicina, pegaspargasa (o Erwinase®, Rylaze™ o Calaspargase pegol), ciclofosfamida, citarabina, mercaptopurina, dasatinib, bortezomib, ruxolitinib, blinatumomab, tioguanina, metotrexato, dexametasona, doxorrubicina |
Dado IV.
Otros nombres:
Administrado por vía intravenosa (IV).
Otros nombres:
Administrado oralmente (PO).
Otros nombres:
Dado IV.
Otros nombres:
Administrado IV o intramuscularmente (IM) .
Otros nombres:
Para ser utilizado en caso de hipersensibilidad o intolerancia a la pegaspargasa o si no se dispone de pegaspargasa.
Administrado IV o intramuscularmente (IM).
Otros nombres:
Administrado IV o por inyección subcutánea (SQ).
Otros nombres:
Dada PO.
Otros nombres:
Dada PO.
Otros nombres:
Dado IV.
Otros nombres:
Dado IV.
Otros nombres:
Dada PO.
Otros nombres:
Participantes con pancreatitis relacionada con mercaptopurina.
Dada PO.
Otros nombres:
Para ser utilizado en caso de hipersensibilidad o intolerancia a la pegaspargasa o si no se dispone de pegaspargasa.
Administrado por vía intramuscular (IM).
Otros nombres:
Para ser utilizado en caso de hipersensibilidad o intolerancia a la pegaspargasa o si no se dispone de pegaspargasa.
Dado IV.
Otros nombres:
Dada PO.
Otros nombres:
Administrado IV o subcutáneamente (SQ).
Otros nombres:
Dado IV.
Otros nombres:
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Experimental: B-ALL y B-LLy, Alto riesgo
Inducción (6 semanas), Intensificación temprana (4 semanas), Consolidación (8 semanas) e Inmunoterapia (células T con receptor de antígeno quimérico [CAR]). Los pacientes que no respondan a la inmunoterapia recibirán terapia de reintensificación. Durante la terapia de inducción a la remisión, la dosis de prednisona es de 40 mg/m^2 y se administran 2 dosis de daunorrubicina. Dasatinib, ruxolitinib y bortezomib se administran como se hace para pacientes con B-ALL de riesgo estándar, pero se interrumpen en inmunoterapia y terapia de reintensificación. Blinatumomab se administrará a pacientes que no puedan recibir terapia con células CAR T y pacientes con ciertos subtipos genéticos y aquellos con síndrome de Down. Intervenciones: prednisona, vincristina, daunorrubicina, pegaspargasa (o Erwinase®, Rylaze™ o Calaspargase pegol), ciclofosfamida, citarabina, mercaptopurina, dasatinib, bortezomib, ruxolitinib, blinatumomab, etopósido, dexametasona, clofarabina, tioguanina, metotrexato. |
Dado IV.
Otros nombres:
Administrado por vía intravenosa (IV).
Otros nombres:
Administrado oralmente (PO).
Otros nombres:
Dado IV.
Otros nombres:
Administrado IV o intramuscularmente (IM) .
Otros nombres:
Para ser utilizado en caso de hipersensibilidad o intolerancia a la pegaspargasa o si no se dispone de pegaspargasa.
Administrado IV o intramuscularmente (IM).
Otros nombres:
Administrado IV o por inyección subcutánea (SQ).
Otros nombres:
Dada PO.
Otros nombres:
Dada PO.
Otros nombres:
Dado IV.
Otros nombres:
Dado IV.
Otros nombres:
Dada PO.
Otros nombres:
Participantes con pancreatitis relacionada con mercaptopurina.
Dada PO.
Otros nombres:
Para ser utilizado en caso de hipersensibilidad o intolerancia a la pegaspargasa o si no se dispone de pegaspargasa.
Administrado por vía intramuscular (IM).
Otros nombres:
Para ser utilizado en caso de hipersensibilidad o intolerancia a la pegaspargasa o si no se dispone de pegaspargasa.
Dado IV.
Otros nombres:
Dada PO.
Otros nombres:
Administrado IV o subcutáneamente (SQ).
Otros nombres:
Dado IV.
Otros nombres:
Dado IV.
Otros nombres:
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Experimental: T-ALL y T-LLy, Riesgo estándar
Inducción (6 semanas), Intensificación temprana (4 semanas), Consolidación (8 semanas) y Continuación (120 semanas). Durante la terapia de inducción a la remisión, la dosis de prednisona es de 60 mg/m^2 y se administran 3 dosis de daunorrubicina. Dasatinib se administra a pacientes con Ph+ y aquellos con fusión de clase ABL. Ruxolitinib se administra a pacientes con activación de la señalización JAK-STAT; TODOS los pacientes con MRD del día 15 o el día 22 ≥5% y todos los pacientes con ETP y T/M MPAL y LLy que no califican para una respuesta completa al final de la inducción a la remisión. Bortezomib se administra a pacientes sin lesiones susceptibles de tratamiento y MRD en el día 15 o el día 22 ≥ 5 %. Intervenciones: prednisona, vincristina, daunorrubicina, pegaspargasa (o Erwinase®, Rylaze™ o Calaspargase pegol), ciclofosfamida, citarabina, mercaptopurina, dasatinib, bortezomib, ruxolitinib, metotrexato, dexametasona, doxorrubicina, nelarabina, tioguanina. |
Dado IV.
Otros nombres:
Administrado por vía intravenosa (IV).
Otros nombres:
Administrado oralmente (PO).
Otros nombres:
Dado IV.
Otros nombres:
Administrado IV o intramuscularmente (IM) .
Otros nombres:
Para ser utilizado en caso de hipersensibilidad o intolerancia a la pegaspargasa o si no se dispone de pegaspargasa.
Administrado IV o intramuscularmente (IM).
Otros nombres:
Administrado IV o por inyección subcutánea (SQ).
Otros nombres:
Dada PO.
Otros nombres:
Dada PO.
Otros nombres:
Dado IV.
Otros nombres:
Dada PO.
Otros nombres:
Participantes con pancreatitis relacionada con mercaptopurina.
Dada PO.
Otros nombres:
Para ser utilizado en caso de hipersensibilidad o intolerancia a la pegaspargasa o si no se dispone de pegaspargasa.
Administrado por vía intramuscular (IM).
Otros nombres:
Para ser utilizado en caso de hipersensibilidad o intolerancia a la pegaspargasa o si no se dispone de pegaspargasa.
Dado IV.
Otros nombres:
Dada PO.
Otros nombres:
Administrado IV o subcutáneamente (SQ).
Otros nombres:
Dado IV.
Otros nombres:
Dado IV.
Otros nombres:
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Experimental: T-ALL y T-LLy, Alto riesgo
Inducción (6 semanas), Intensificación temprana (4 semanas), Consolidación (8 semanas) y Reintensificación. Durante la terapia de inducción a la remisión, la dosis de prednisona es de 60 mg/m^2 y se administran 3 dosis de daunorrubicina. Dasatinib, ruxolitinib y bortezomib se administran como se hace para pacientes con LLA-T de riesgo estándar, pero se descontinúan en la terapia de reintensificación. Intervenciones: prednisona, vincristina, daunorrubicina, pegaspargasa (o Erwinase®, Rylaze™ o Calaspargase pegol), ciclofosfamida, citarabina, mercaptopurina, dasatinib, bortezomib, ruxolitinib, metotrexato, etopósido, dexametasona, clofarabina, vorinostat, idarrubicina, nelarabina, tioguanina. |
Dado IV.
Otros nombres:
Administrado por vía intravenosa (IV).
Otros nombres:
Dado IV.
Otros nombres:
Administrado oralmente (PO).
Otros nombres:
Dado IV.
Otros nombres:
Administrado IV o intramuscularmente (IM) .
Otros nombres:
Para ser utilizado en caso de hipersensibilidad o intolerancia a la pegaspargasa o si no se dispone de pegaspargasa.
Administrado IV o intramuscularmente (IM).
Otros nombres:
Administrado IV o por inyección subcutánea (SQ).
Otros nombres:
Dada PO.
Otros nombres:
Dada PO.
Otros nombres:
Dado IV.
Otros nombres:
Dada PO.
Otros nombres:
Participantes con pancreatitis relacionada con mercaptopurina.
Dada PO.
Otros nombres:
Para ser utilizado en caso de hipersensibilidad o intolerancia a la pegaspargasa o si no se dispone de pegaspargasa.
Administrado por vía intramuscular (IM).
Otros nombres:
Para ser utilizado en caso de hipersensibilidad o intolerancia a la pegaspargasa o si no se dispone de pegaspargasa.
Dado IV.
Otros nombres:
Dada PO.
Otros nombres:
Administrado IV o subcutáneamente (SQ).
Otros nombres:
Dado IV.
Otros nombres:
Dado IV.
Otros nombres:
Dado IV.
Otros nombres:
Dada PO.
Otros nombres:
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Experimental: TODOS, CEP72 T/T, Vincristina
Los pacientes con el genotipo CEP72 rs904627T/T (~16 % de los pacientes) serán aleatorizados (diseño no enmascarado, solo aquellos que evalúan la neuropatía están enmascarados) para recibir 1,5 mg/m^2 o 1 mg/m^2 de vincristina después de la Continuación Semana 1. Los pacientes de bajo riesgo completarán la vincristina en la Semana 49 y los de riesgo estándar/alto la completarán en la Semana 101. Intervención: vincristina. |
Administrado por vía intravenosa (IV).
Otros nombres:
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Experimental: TODOS, CEP72 C/T o C/C, Vincristina
Los pacientes con un genotipo CEP72 rs904627 C/T o C/C (~84% de los pacientes) serán aleatorizados (diseño no ciego, solo aquellos que evalúan la neuropatía están ciegos) para recibir vincristina (2 mg/m^2 por dosis excepto durante Reinducción I y Reinducción II cuando se administrarán 3 dosis semanales de 1,5 mg/m^2) y pulsos de dexametasona hasta la semana 49 del tratamiento de continuación o hasta la semana 101 del tratamiento de continuación. Los pacientes de bajo riesgo completarán la vincristina en la semana 49. Intervenciones: vincristina, dexametasona, metotrexato, mercaptopurina. |
Administrado por vía intravenosa (IV).
Otros nombres:
Dada PO.
Otros nombres:
Dado IV.
Otros nombres:
Dada PO.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Supervivencia libre de eventos de todos los pacientes (EFS)
Periodo de tiempo: A los 3,5 años después de la inscripción del último participante
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SSC a 5 años: las estimaciones de Kaplan-Meier de la curva de SSC de TODOS los pacientes se calcularán y compararán históricamente con las del estudio TOTXVI del St. Jude Children's Research Hospital (SJCRH) (NCT00549848).
Todos los pacientes elegibles ingresados en el estudio TOT17 actual se incluirán en estas comparaciones.
Las comparaciones por log-rank test se realizarán tanto no estratificadas como estratificadas por grupos de riesgo.
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A los 3,5 años después de la inscripción del último participante
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Proporción de pacientes con genotipo CEP72TT que desarrollan dos o más episodios de neuropatía de Grado 2 o superior durante Continuación
Periodo de tiempo: A los 6 meses después de que el último paciente aleatorizado complete el tratamiento de continuación (semana 120).
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Este será un experimento aleatorizado de bloque estratificado simple ciego.
Aunque los investigadores que evalúan la neuropatía y el dolor neuropático y los pacientes están cegados para la asignación del tratamiento, los médicos tratantes y el personal de farmacia no lo están.
Los pacientes serán aleatorizados en una proporción de 1:1 en dos grupos de tratamiento: dosis de vincristina (VCR) de 1,5 mg/m^2 frente a 1 mg/m^2.
La aleatorización se estratificará según dos factores que se sabe que afectan significativamente a la neuropatía durante la fase de continuación, a saber, neuropatía de grado 2 o superior antes de la continuación (ninguno, 1 episodio, 2 o más episodios) y raza (negro, otros).
La proporción de pacientes que desarrollan dos o más episodios de neuropatía de grado 2 o superior durante el tratamiento de continuación se comparará entre los dos grupos de dosis de VCR, utilizando una prueba Z para dos proporciones de muestra.
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A los 6 meses después de que el último paciente aleatorizado complete el tratamiento de continuación (semana 120).
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Incidencia acumulada de neuropatía de grado 2 o superior en pacientes con genotipo CEP72 CC o CT
Periodo de tiempo: Después de que el último paciente aleatorizado sea seguido durante 1 año después de la semana 101 de la terapia de continuación
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Este será un experimento aleatorizado de bloque estratificado simple ciego.
Los investigadores que evalúan la neuropatía y el dolor neuropático y los pacientes no conocen la asignación del tratamiento.
Los médicos tratantes y el personal de farmacia no estarán cegados.
Los pacientes de riesgo estándar/alto se aleatorizarán en una proporción de 1:1 en dos grupos de tratamiento en la semana 49 de la terapia de continuación: a pulsos de vincristina + dexametasona (VCR+DEX) o a 6-mercaptopurina + metotrexato (6MP+MTX).
El análisis principal comparará la incidencia acumulada del primer episodio de neuropatía o dolor neuropático de Grado 2 o superior (el criterio de valoración) mediante la prueba de Gray estratificada.
Los eventos adversos que no sean el criterio de valoración que hace que un paciente abandone después de la semana de continuación 49 se consideran eventos competitivos.
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Después de que el último paciente aleatorizado sea seguido durante 1 año después de la semana 101 de la terapia de continuación
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Supervivencia general (SG) a 5 años de pacientes con LLA en comparación con controles históricos
Periodo de tiempo: 3,5 años después de la inscripción del último paciente
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Las estimaciones de Kaplan-Meier de la curva OS de TODOS los pacientes se calcularán y compararán históricamente con las del estudio TOTXVI del St. Jude Children's Research Hospital (SJCRH) (NCT00549848).
Todos los pacientes elegibles ingresados en el estudio TOT17 actual se incluirán en estas comparaciones.
Las comparaciones por log-rank test se realizarán tanto no estratificadas como estratificadas por grupos de riesgo.
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3,5 años después de la inscripción del último paciente
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SLE de pacientes con LLy
Periodo de tiempo: 3,5 años después de la inscripción del último paciente
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SSC a 5 años: se calcularán las estimaciones de Kaplan-Meier de la curva de SSC en pacientes con LLy.
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3,5 años después de la inscripción del último paciente
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SG a 5 años de pacientes con LLy
Periodo de tiempo: 3,5 años después de la inscripción del último paciente
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Se calcularán las estimaciones de Kaplan-Meier de la curva OS en pacientes con LLy.
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3,5 años después de la inscripción del último paciente
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La eficacia de blinatumomab en pacientes con LLA-B
Periodo de tiempo: 3,5 años después de la inscripción del último paciente
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Se realizará la comparación con el control histórico mediante pruebas de rango logarítmico.
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3,5 años después de la inscripción del último paciente
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Comparación de mediciones de MRD entre citometría de flujo y secuenciación
Periodo de tiempo: Desde el día 8 hasta el día 42 después de la inducción a la remisión (6 meses después de la inscripción del paciente evaluable 40^t^h)
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Para esta comparación, se acumularán 40 pacientes para el día 8, el día 15 y el día 42 MRD, y principalmente se evaluará la correlación y la concordancia entre los dos métodos en estos puntos de tiempo si hay suficientes células disponibles y, en segundo lugar, se analizarán los niveles del día 22 y MRD. obtenido después de la inducción a la remisión.
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Desde el día 8 hasta el día 42 después de la inducción a la remisión (6 meses después de la inscripción del paciente evaluable 40^t^h)
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Logaritmo de la razón de riesgo de la asociación de un nivel bajo de MRD y el resultado del tratamiento
Periodo de tiempo: 3,5 años después de la inscripción del último paciente
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Los investigadores analizarán la asociación del nivel de MRD determinado por secuenciación de próxima generación (como una variable continua) con el riesgo de recaídas en la médula ósea y posiblemente en otros sitios (médula ósea o recaídas combinadas).
Se aplicará el modelo de regresión de Gray fino para estimar la tasa de riesgo de recaída en función del aumento en el nivel de MRD.
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3,5 años después de la inscripción del último paciente
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Comparación de MRD de médula ósea y sangre periférica
Periodo de tiempo: Desde el día 15 hasta el día 42 de la inducción de la remisión y el final de la terapia (6 meses después de la inscripción del último paciente evaluable)
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Se ajustarán modelos de regresión paramétricos (lineales) o no paramétricos (si es necesario) para analizar la relación entre los niveles de MRD en sangre periférica mediante métodos de secuenciación y los niveles de MRD en médula ósea (mediante secuenciación o citometría de flujo).
El nivel de MRD en sangre periférica correspondiente al 0,01% en la médula ósea se obtiene luego resolviendo la ecuación (de regresión) para el nivel de MRD en sangre periférica.
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Desde el día 15 hasta el día 42 de la inducción de la remisión y el final de la terapia (6 meses después de la inscripción del último paciente evaluable)
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Recaída aislada del SNC en pacientes con SNC1b
Periodo de tiempo: 3,5 años después de la inscripción del último paciente
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Los pacientes CNS2 tradicionales con TdT negativo y resultados negativos de secuenciación de próxima generación recibirán terapia CNS1 en TOT17.
El riesgo de recaída aislada en el SNC en este subgrupo de pacientes se comparará con el de los pacientes del SNC2 tratados con TOTXV y TOTXVI, utilizando la prueba de Gray estratificada (por protocolo).
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3,5 años después de la inscripción del último paciente
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Nivel de diversidad clonal y aumento de clones leucémicos durante el tratamiento
Periodo de tiempo: Desde el día 1 hasta la semana 120 de continuación (a los 6 meses después de que el último paciente inscrito complete la semana 120)
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En este estudio, los investigadores utilizarán la secuenciación de poblaciones unicelulares, libres de células y en masa para controlar las mutaciones somáticas en la sangre periférica a medida que los pacientes se someten al tratamiento, lo que se correlacionará con la diversidad clonal en el momento del diagnóstico, la resistencia a la quimioterapia in vitro, la MRD y el estado del paciente. Salir.
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Desde el día 1 hasta la semana 120 de continuación (a los 6 meses después de que el último paciente inscrito complete la semana 120)
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Número y tipo de variantes genómicas somáticas o de línea germinal asociadas con la resistencia a los medicamentos
Periodo de tiempo: 3,5 años después de la inscripción del último participante
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Se proporcionará el número y el tipo de variantes genómicas somáticas o de línea germinal asociadas con la resistencia a los medicamentos de las células de ALL a los agentes antileucémicos dirigidos convencionales y más nuevos en un entorno de investigación no clínico.
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3,5 años después de la inscripción del último participante
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Comparación de la sensibilidad a los medicamentos de las células de ALL entre el diagnóstico y la recaída in vitro e in vivo
Periodo de tiempo: 5 años después de la inscripción del último participante
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Comparar la sensibilidad a los medicamentos de las células de ALL desde el diagnóstico hasta la recaída in vitro e in vivo y determinar si la resistencia adquirida a agentes específicos está relacionada con variantes genómicas somáticas específicas que no se detectan o se encuentran solo en un clon menor en el diagnóstico inicial
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5 años después de la inscripción del último participante
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Cambio en la densidad mineral ósea (DMO) en la tibia
Periodo de tiempo: Desde el inicio hasta la semana 49 de continuación del tratamiento (hasta 6 meses después de que el último paciente complete la semana 49 de continuación)
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El resultado primario es la DMO en la tibia, medida al inicio y al final de la intervención.
Se compararán los cambios desde el inicio hasta el final de la intervención entre los grupos de tratamiento y control.
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Desde el inicio hasta la semana 49 de continuación del tratamiento (hasta 6 meses después de que el último paciente complete la semana 49 de continuación)
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Cambio en los marcadores de recambio óseo
Periodo de tiempo: Desde el inicio hasta la semana 49 de continuación del tratamiento (hasta 6 meses después de que el último paciente complete la semana 49 de continuación)
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Se utilizarán modelos mixtos lineales u otros métodos para evaluar este resultado.
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Desde el inicio hasta la semana 49 de continuación del tratamiento (hasta 6 meses después de que el último paciente complete la semana 49 de continuación)
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Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Log odds ratio de predictores farmacogenéticos del resultado del tratamiento (toxicidad del huésped o eficacia in vivo)
Periodo de tiempo: 5 años después de la inscripción del último participante
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Se dará el logaritmo de la razón de probabilidades de los predictores farmacogenéticos del resultado del tratamiento.
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5 años después de la inscripción del último participante
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Log odds ratio de predictores farmacocinéticos del resultado del tratamiento (toxicidad del huésped o eficacia in vivo)
Periodo de tiempo: 5 años después de la inscripción del último participante
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Se dará el logaritmo de la razón de probabilidades de los predictores farmacocinéticos del resultado del tratamiento.
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5 años después de la inscripción del último participante
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Log odds ratio de predictores farmacodinámicos del resultado del tratamiento (toxicidad del huésped o eficacia in vivo)
Periodo de tiempo: 5 años después de la inscripción del último participante
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Se dará el logaritmo de la razón de probabilidades de los predictores farmacodinámicos del resultado del tratamiento.
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5 años después de la inscripción del último participante
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Metabolismo de las tiopurinas
Periodo de tiempo: 3,5 años después de la inscripción del último participante
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Se realizará una evaluación detallada del metabolismo de la tiopurina y se la correlacionará con la tolerancia, la toxicidad y el resultado del tratamiento de la 6-mercaptopurina (6MP).
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3,5 años después de la inscripción del último participante
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Número de participantes que experimentaron eventos de infección específicos relacionados con la terapia
Periodo de tiempo: 1 año después de completar la terapia para el último paciente inscrito (hasta 3,5 años después de la inscripción)
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Todos los participantes inscritos serán elegibles para este componente.
Se resumirán las estadísticas descriptivas, como la frecuencia y la proporción, para las infecciones recurrentes, las infecciones resistentes a los antibióticos, los episodios de neutropenia febril y los eventos adversos.
También se explorará la incidencia acumulada de infecciones intercurrentes, neutropenia febril y eventos adversos, con riesgos competitivos y/o eventos recurrentes ajustados adecuadamente.
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1 año después de completar la terapia para el último paciente inscrito (hasta 3,5 años después de la inscripción)
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SSC a 5 años de pacientes con MPAL
Periodo de tiempo: 3,5 años después de la inscripción del último paciente
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Se calcularán las estimaciones de Kaplan-Meier de la curva de EFS en pacientes con MPAL.
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3,5 años después de la inscripción del último paciente
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SG a 5 años de pacientes con MPAL
Periodo de tiempo: 3,5 años después de la inscripción del último paciente
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Se calcularán las estimaciones de Kaplan-Meier de la curva OS en pacientes con MPAL.
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3,5 años después de la inscripción del último paciente
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Hiroto Inaba, MD, PhD, St. Jude Children's Research Hospital
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- Inhibidores de la topoisomerasa
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- Fosfato de etopósido
- Clofarabina
- Prednisona
- Bortezomib
- Doxorrubicina
- Citarabina
- Metotrexato
- Vincristina
- Daunorrubicina
- Asparaginasa
- Idarubicina
- Mercaptopurina
- Vorinostat
- Blinatumomab
- Dasatinib
- Tioguanina
- Pegaspargasa
- Asparaginasa erwinia chrysanthemi, rywn recombinante
Otros números de identificación del estudio
- TOT17
- NCI-2017-00582 (Identificador de registro: NCI Clinical Trial Registration Program)
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .