Комплексная терапия XVII для впервые диагностированных пациентов с острым лимфобластным лейкозом и лимфомой
Главной целью этого исследования является использование новых стратегий точной медицины, основанных на унаследованных и приобретенных геномных особенностях, специфичных для лейкемии, и целенаправленных подходов к лечению для улучшения показателей излечения и качества жизни детей с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) и острой лимфобластной лимфомой. ЛЛи).
Основные терапевтические цели:
- Для улучшения бессобытийной выживаемости пациентов с предварительным стандартным или высоким риском с генетически или иммунологически целевыми поражениями или минимальной остаточной болезнью (МОБ) ≥ 5% на 15-й или 22-й день или ≥1% в конце индукции ремиссии путем добавление молекулярных и иммунотерапевтических подходов, включая ингибиторы тирозинкиназы или Т-клетки химерного антигенного рецептора (CAR) / блинатумомаб при рефрактерном B-остром лимфобластном лейкозе (B-ALL) или B-лимфобластной лимфоме (B-LLy), а также протеасомный ингибитор бортезомиб для тех, у кого отсутствуют целевые поражения.
- Улучшить общий результат лечения острого Т-лимфобластного лейкоза (T-ALL) и T-лимфобластной лимфомы (T-LLy) путем оптимизации лечения пегаспаргазой и циклофосфамидом, а также путем добавления новых препаратов у пациентов с целевыми геномными аномалиями (например, активированными тирозинкиназами). или мутации JAK/STAT) или добавлением бортезомиба для тех, у кого плохой ранний ответ на лечение, но нет целевых поражений, и путем введения неларабина пациентам с T-ALL и T-LLy с клетками лейкемии/лимфомы в спинномозговой жидкости при постановке диагноза или MRD ≥0,01% в конце индукции.
- Определить в рандомизированном дизайне исследования, можно ли снизить частоту и/или тяжесть острой винкристиноиндуцированной периферической нейропатии за счет снижения дозы винкристина у пациентов с генотипом CEP72 TT высокого риска или за счет сокращения продолжительности терапии винкристином в стандартной терапии. /пациенты высокого риска с генотипом CEP72 CC или CT.
Вторичные терапевтические цели:
- Оценить бессобытийную выживаемость и общую выживаемость детей с ОЛЛ и оценить не меньшую эффективность TOTXVII по сравнению с историческим контролем, данным TOTXVI.
- Оценить бессобытийную выживаемость и общую выживаемость детей с ЛЛ при использовании ВСЕХ диагностических и лечебных подходов.
- Оценить эффективность блинатумомаба у пациентов с В-ОЛЛ с МОБ в конце индукции от ≥0,01% до
- Определить переносимость комбинированной терапии руксолитинибом и терапии ранней интенсификации у пациентов с активацией JAK-STAT-сигнала, которая может быть ингибирована руксолитинибом, и МОБ на 15-й или 22-й день ≥5%, МОБ на 42-й день ≥1% или LLy у пациентов без полный ответ в конце индукции и у всех пациентов с ранним Т-клеточным лейкозом.
Биологические цели:
- Использовать данные клинического геномного секвенирования диагноза, образцов зародышевой линии/ремиссии и МОБ для руководства терапией, включая включение целевых агентов и организацию генетического консультирования и наблюдения за раком.
- Оценить и внедрить методы секвенирования дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) и рибонуклеиновой кислоты (РНК) для мониторинга уровней MRD в костном мозге, крови и спинномозговой жидкости.
- Оценить клональное разнообразие и эволюцию предлейкемических и лейкемических популяций с использованием обнаружения вариантов ДНК и геномного анализа отдельных клеток в неклинических, исследовательских условиях.
- Выявить зародышевые или соматические геномные варианты, связанные с лекарственной устойчивостью ВСЕХ клеток к обычным и новым таргетным противолейкозным агентам в неклинических условиях исследования.
- Сравнить чувствительность к лекарственным препаратам ВСЕХ клеток от диагноза до рецидива in vitro и in vivo и определить, связана ли приобретенная устойчивость к конкретным агентам со специфическими вариантами соматического генома, которые не обнаруживаются или обнаруживаются только в минорном клоне при первоначальном диагнозе.
Цели поддерживающей терапии
- Провести серийный нейрокогнитивный мониторинг пациентов для изучения нейрокогнитивной траектории, механизмов и факторов риска.
- Оценить влияние высокочастотной механической стимуляции малой амплитуды на минеральную плотность кости и маркеры метаболизма костной ткани.
Есть несколько Исследовательских Целей.
Обзор исследования
Статус
Вмешательство/лечение
- Лекарство: Циклофосфамид
- Лекарство: Винкристин
- Лекарство: Идарубицин
- Лекарство: Преднизолон
- Лекарство: Даунорубицин
- Лекарство: Пегаспаргаза
- Лекарство: Эрвиназа®
- Лекарство: Цитарабин
- Лекарство: Меркаптопурин
- Лекарство: Дазатиниб
- Лекарство: Метотрексат
- Лекарство: Блинатумомаб
- Лекарство: Дексаметазон
- Лекарство: Тиогуанин
- Лекарство: Аспарагиназа Erwinia chrysanthemi (рекомбинантная)-rywn
- Лекарство: Каласпаргас Пегол
- Лекарство: Руксолитиниб
- Лекарство: Бортезомиб
- Лекарство: Доксорубицин
- Лекарство: Этопозид
- Лекарство: Клофарабин
- Лекарство: Неларабин
- Лекарство: Вориностат
Подробное описание
Участники будут классифицированы в одну из трех категорий (низкий, стандартный или высокий риск) в зависимости от возраста, количества лейкоцитов/стадии лимфомы, наличия или отсутствия статуса ЦНС-3 или заболевания яичек, иммунофенотипа, молекулярной генетики, Индекс ДНК и ранний ответ на терапию.
Лечение будет состоять из трех основных этапов: индукция ремиссии, консолидация и продолжение. Ранняя интенсифицирующая терапия будет проводиться до консолидации пациентам с предварительным стандартным риском или высоким риском ALL/LL или любым пациентам с предварительным низким риском с MRD ≥1% на 15-й день, а также пациентам с предварительным низким риском LL, которые не получают полный ответ в конце индукции. Пациентов со смешанным фенотипом острого лейкоза (MPAL) лечат с использованием той же стратификации лечения, что и при ALL, хотя анализ проводится отдельно от когорт ALL или LLy.
Краткое описание плана лечения:
Пациентам будет назначено лечение в зависимости от группы риска: низкий риск, стандартный риск и высокий риск, а также типа клеток (Т- или В-клетки).
Индукция ремиссии первоначально включает преднизолон (28 дней), винкристин (4 дозы в неделю), даунорубицин (1–3 дозы в неделю) и пегаспаргазу по 1 дозе для всех пациентов и 2 дозы для пациентов с МОБ 1% или выше на 15-й день. Вторая часть (вводится в течение 2 недель и совпадает с последней неделей первой части индукции) состоит из комбинаций циклофосфамида, цитарабина и меркаптопурина. Дазатиниб будет добавлен для пациентов с Ph+ и Ph-подобными слияниями ABL-класса, а бортезомиб будет назначаться пациентам без целевых поражений и минимальной остаточной болезнью (MRD) на 15 или 22 день ≥ 5% на 29 и 32 дни.
Ранняя интенсификация будет проводиться до консолидации для пациентов с предварительным стандартным риском или высоким риском ALL/LL или любыми пациентами с предварительным низким риском с MRD ≥1% на 15-й день, а также пациентам с предварительным низким риском LL, которые не получают полного ответ в конце индукции. Для пациентов с Ph-подобным ОЛЛ, на который нацелен ингибитор JAK и с уровнем MRD на 15 или 22 день ≥5% или в конце индукции ремиссии ≥1%, а также для всех пациентов с ОЛЛ на ранних стадиях предшественников Т-клеток (ETP) и T/M Будет использоваться MPAL, руксолитиниб. Это включает, но не ограничивается ими, перестройки CRLF2, JAK2 и EPOR, а также последовательности/структурные изменения в JAK1/2, TYK2, IL7R и SH2B3. Руксолитиниб будет добавлен у пациентов с LLy с активацией передачи сигналов JAK-STAT, которая может быть ингибирована руксолитинибом, чей ответ не соответствует полному ответу в конце индукции ремиссии. Дазатиниб будет продолжен для пациентов со слитыми ABL-классами. Бортезомиб будет добавлен для пациентов без целевых поражений и пациентов с MRD ≥ 5% или LLy на 15-й или 22-й день без полного ответа в конце индукции.
Консолидация Лечение будет состоять из высоких доз метотрексата (HDMTX) (каждые две недели по 4 дозы); ежедневный меркаптопурин и ИТ-химиотерапия в те же даты HDMTX. Дазатиниб будет продолжен для пациентов со слитыми ABL-классами. Руксолитиниб будет продолжен для пациентов с активацией JAK-STAT-сигнала, которая может быть ингибирована руксолитинибом, и МОБ на 15-й или 22-й день ≥5% или МОБ на 42-й день ≥1% (или для пациентов с LLy, которые не соответствуют полному ответу в конце лечения). Индукция ремиссии) и все случаи с ЭТП ОЛЛ и Т/М МПАЛ.
Иммунотерапия: CAR T-клеточная терапия будет рассматриваться для пациентов с B-ALL и B-LLy высокого риска. Блинатумомаб будет назначаться пациентам с B-ALL и B-LLy стандартного риска с остаточным заболеванием в конце индукции, а также пациентам с B-ALL и B-LLy высокого риска, которые не могут получать терапию CAR Т-клетками. Блинатумомаб также назначают пациентам со следующими генетическими подтипами (BCR-ABL1, слияние класса ABL, активирующая мутация JAK-STAT, гиподиплоидный, iAMP21, ETV6-RUNX1-подобный, MEF2D, TCF3/HLF или BCL2/MYC) или с Синдром Дауна, независимо от уровня МОБ и/или категории риска Total 17.
Реинтенсификационная терапия будет предложена некоторым пациентам из группы высокого риска с персистирующей МОБ после иммунотерапии (B-ALL и B-LLy) или ранней интенсификации (T-ALL и T-LLy) или тем, кто не может получить иммунотерапию.
Продолжение лечения будет состоять из 120 недель терапии, ориентированной на риск. Дазатиниб будет продолжен у пациентов со слиянием ABL-класса. Руксолитиниб будет продолжен у пациентов с активацией JAK-STAT-сигнала, которая может быть ингибирована руксолитинибом, и МОБ на 15-й или 22-й день ≥5% или МОБ на 42-й день ≥1% (или для пациентов с LLy, которые не соответствуют полному ответу в конце лечения). Индукция ремиссии) и все случаи с ЭТП ALL. Пациенты с T-ALL и T-LLy с клетками лейкемии/лимфомы в спинномозговой жидкости на момент постановки диагноза или MRD ≥0,01% в конце индукции будут получать неларабин. ALL/LLy Пациенты с генотипом CEP72 rs904627T/T (16% пациентов) будут рандомизированы (слепой дизайн, за исключением тех, у кого оценивают невропатию) для получения либо 1,5 мг/м2, либо 1 мг/м2 винкристина после 1-й недели продолжения. пациенты с низким риском завершат прием винкристина на 49-й неделе, а пациенты со стандартным/высоким риском — на 101-й неделе. Пациенты со стандартным/высоким риском с генотипом CEP72 rs904627 C/T или C/C (84% пациентов) будут рандомизированы для получения импульсных доз винкристина и дексаметазона в течение 49-й недели продолжения лечения или в течение 101-й недели продолжения лечения. Пациенты с низким риском завершат прием винкристина на 49-й неделе.
Интратекальная терапия проводится на протяжении всего лечения. Количество интратекальной терапии зависит от факторов риска рецидива ЦНС.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 2
- Фаза 3
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
Victoria
-
Parkville, Victoria, Австралия, 3052
- The Royal Children's Hospital Melbourne
-
-
-
-
California
-
Palo Alto, California, Соединенные Штаты, 94305
- Lucile Packard Children's Hospital Stanford University
-
San Diego, California, Соединенные Штаты, 92123
- Rady Children's Hospital San Diego
-
-
Illinois
-
Peoria, Illinois, Соединенные Штаты, 61637
- Children's Hospital of Illinois at OSF-Saint Francis Medical Center (St. Jude Midwest Affiliate - Peoria)
-
-
Michigan
-
Detroit, Michigan, Соединенные Штаты, 48201
- Children's Hospital of Michigan
-
-
North Carolina
-
Charlotte, North Carolina, Соединенные Штаты, 28204
- St. Jude Affiliate Clinic - Novant Health Hemby Children's Hospital
-
-
Tennessee
-
Memphis, Tennessee, Соединенные Штаты, 38105
- St. Jude Children's Research Hospital
-
-
Texas
-
Fort Worth, Texas, Соединенные Штаты, 76104
- Cook Children's Medical Center
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Описание
Критерии включения:
- Диагностика B- или T-ALL или LLy с помощью иммунофенотипирования:
- Участники LLy должны иметь < 25% опухолевых клеток в костном мозге и периферической крови по данным морфологии и проточной цитометрии. Если какой-либо из них показывает ≥25% бластов, считается, что у пациента лейкемия. Пациенты с MPAL имеют право.
- Возраст 1-18 лет (включительно).
- Отсутствие предшествующей терапии или ограниченная предшествующая терапия, включая системные глюкокортикоиды в течение одной недели или менее, одну дозу винкристина, неотложную лучевую терапию (например, в средостение, голову и шею, орбиту и т. д.) и одну дозу интратекальной химиотерапии.
- Письменное информированное согласие и согласие в соответствии с рекомендациями Институционального контрольного совета (IRB), Национального института рака (NCI), Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) и Управления по защите исследований человека (OHRP).
Критерий исключения:
- Участники, которые беременны или кормят грудью. Мужчины или женщины репродуктивного возраста должны дать согласие на использование эффективных методов контрацепции на время участия в исследовании.
- Неспособность или нежелание участника исследования или законного опекуна/представителя дать письменное информированное согласие.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Рандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Одинокий
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: B-ALL и B-LLy, низкий риск
У пациентов с B ALL и LLy низкого риска будет индукция (6 недель), консолидация (8 недель) и продолжение (120 недель). Во время терапии индукции ремиссии доза преднизолона составляет 40 мг/м^2 и вводятся 1-2 дозы даунорубицина (в зависимости от МОБ периферической крови на 8-й день у пациентов с ETV6-RUNX1 или гипердиплоидом). Дазатиниб назначается пациентам со слиянием ABL-класса. Блинатумомаб будет назначаться пациентам с определенными генетическими подтипами и пациентам с синдромом Дауна. Вмешательства: преднизолон, винкристин, даунорубицин, пегаспаргаза (или Erwinase®, Rylaze™ или Calaspargase pegol), циклофосфамид, цитарабин, меркаптопурин, дазатиниб, тиогуанин, метотрексат, дексаметазон, блинатумомаб. |
Дано IV.
Другие имена:
Внутривенно (в/в).
Другие имена:
Вводится перорально (PO).
Другие имена:
Дано IV.
Другие имена:
Вводится в/в или внутримышечно (в/м).
Другие имена:
Используется в случае повышенной чувствительности или непереносимости пегаспаргазы или при отсутствии пегаспаргазы.
Вводится внутривенно или внутримышечно (в/м).
Другие имена:
Вводится внутривенно или подкожно (SQ).
Другие имена:
Дано ПО.
Другие имена:
Дано ПО.
Другие имена:
Дано IV.
Другие имена:
Дано IV.
Другие имена:
Дано ПО.
Другие имена:
Участники с меркаптопуриновым панкреатитом.
Дано ПО.
Другие имена:
Используется в случае повышенной чувствительности или непереносимости пегаспаргазы или при отсутствии пегаспаргазы.
Вводится внутримышечно (в/м).
Другие имена:
Используется в случае повышенной чувствительности или непереносимости пегаспаргазы или при отсутствии пегаспаргазы.
Дано IV.
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: B-ALL и B-LLy, стандартный риск
Индукция (6 недель), ранняя интенсификация (4 недели), консолидация (8 недель) и продолжение (120 недель). Индукция ремиссии: доза преднизолона составляет 40 мг/м^2 и вводятся 2 дозы даунорубицина. Дазатиниб: назначается пациентам с Ph+ и пациентам со слиянием ABL-класса. Руксолитиниб: назначается пациентам с активацией передачи сигналов JAK-STAT; ВСЕ пациенты с MRD ≥5% на 15-й или 22-й день, пациенты с LLy, которые не соответствуют требованиям для полного ответа в конце индукции ремиссии, и все пациенты с ETP и T/M MPAL. Бортезомиб назначается пациентам без поражений, на которые можно воздействовать, и МОБ на 15-й или 22-й день > 5%. Блинатумомаб будет вводиться пациентам с остаточной болезнью в конце индукции (≥0,01% и Вмешательства: преднизолон, винкристин, даунорубицин, пегаспаргаза (или Erwinase®, Rylaze™ или Calaspargase pegol), циклофосфамид, цитарабин, меркаптопурин, дазатиниб, бортезомиб, руксолитиниб, блинатумомаб, тиогуанин, метотрексат, дексаметазон, доксорубицин |
Дано IV.
Другие имена:
Внутривенно (в/в).
Другие имена:
Вводится перорально (PO).
Другие имена:
Дано IV.
Другие имена:
Вводится в/в или внутримышечно (в/м).
Другие имена:
Используется в случае повышенной чувствительности или непереносимости пегаспаргазы или при отсутствии пегаспаргазы.
Вводится внутривенно или внутримышечно (в/м).
Другие имена:
Вводится внутривенно или подкожно (SQ).
Другие имена:
Дано ПО.
Другие имена:
Дано ПО.
Другие имена:
Дано IV.
Другие имена:
Дано IV.
Другие имена:
Дано ПО.
Другие имена:
Участники с меркаптопуриновым панкреатитом.
Дано ПО.
Другие имена:
Используется в случае повышенной чувствительности или непереносимости пегаспаргазы или при отсутствии пегаспаргазы.
Вводится внутримышечно (в/м).
Другие имена:
Используется в случае повышенной чувствительности или непереносимости пегаспаргазы или при отсутствии пегаспаргазы.
Дано IV.
Другие имена:
Дано ПО.
Другие имена:
Вводится внутривенно или подкожно (SQ).
Другие имена:
Дано IV.
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: B-ALL и B-LLy, высокий риск
Индукция (6 недель), ранняя интенсификация (4 недели), консолидация (8 недель) и иммунотерапия (Т-клетки с химерным антигенным рецептором [CAR]). Пациенты, которые не реагируют на иммунотерапию, получат реинтенсифицирующую терапию. Во время терапии индукции ремиссии доза преднизолона составляет 40 мг/м^2 и вводятся 2 дозы даунорубицина. Дазатиниб, руксолитиниб и бортезомиб назначаются так же, как и для пациентов с В-ОЛЛ стандартного риска, но отменяются при иммунотерапии и реинтенсификации терапии. Блинатумомаб будет назначаться пациентам, которые не могут получать терапию CAR-Т-клетками, а также пациентам с определенными генетическими подтипами и пациентам с синдромом Дауна. Вмешательства: преднизолон, винкристин, даунорубицин, пегаспаргаза (или Erwinase®, Rylaze™ или Calaspargase pegol), циклофосфамид, цитарабин, меркаптопурин, дазатиниб, бортезомиб, руксолитиниб, блинатумомаб, этопозид, дексаметазон, клофарабин, тиотрексатин, метотрексатин. |
Дано IV.
Другие имена:
Внутривенно (в/в).
Другие имена:
Вводится перорально (PO).
Другие имена:
Дано IV.
Другие имена:
Вводится в/в или внутримышечно (в/м).
Другие имена:
Используется в случае повышенной чувствительности или непереносимости пегаспаргазы или при отсутствии пегаспаргазы.
Вводится внутривенно или внутримышечно (в/м).
Другие имена:
Вводится внутривенно или подкожно (SQ).
Другие имена:
Дано ПО.
Другие имена:
Дано ПО.
Другие имена:
Дано IV.
Другие имена:
Дано IV.
Другие имена:
Дано ПО.
Другие имена:
Участники с меркаптопуриновым панкреатитом.
Дано ПО.
Другие имена:
Используется в случае повышенной чувствительности или непереносимости пегаспаргазы или при отсутствии пегаспаргазы.
Вводится внутримышечно (в/м).
Другие имена:
Используется в случае повышенной чувствительности или непереносимости пегаспаргазы или при отсутствии пегаспаргазы.
Дано IV.
Другие имена:
Дано ПО.
Другие имена:
Вводится внутривенно или подкожно (SQ).
Другие имена:
Дано IV.
Другие имена:
Дано IV.
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: T-ALL и T-LLy, стандартный риск
Индукция (6 недель), ранняя интенсификация (4 недели), консолидация (8 недель) и продолжение (120 недель). Во время терапии индукции ремиссии доза преднизолона составляет 60 мг/м^2 и вводятся 3 дозы даунорубицина. Дазатиниб назначается пациентам с Ph+ и слиянием ABL-класса. Руксолитиниб назначается пациентам с активацией передачи сигналов JAK-STAT; ВСЕ пациенты с MRD ≥5% на 15-й или 22-й день, а также все пациенты с ETP и T/M MPAL и пациенты с LLy, которые не соответствуют требованиям для полного ответа в конце индукции ремиссии. Бортезомиб назначается пациентам без поражений, на которые можно воздействовать, и с МОБ на 15 или 22 день ≥ 5%. Вмешательства: преднизолон, винкристин, даунорубицин, пегаспаргаза (или Erwinase®, Rylaze™ или Calaspargase pegol), циклофосфамид, цитарабин, меркаптопурин, дазатиниб, бортезомиб, руксолитиниб, метотрексат, дексаметазон, доксорубицин, неларабин, тиогуанин. |
Дано IV.
Другие имена:
Внутривенно (в/в).
Другие имена:
Вводится перорально (PO).
Другие имена:
Дано IV.
Другие имена:
Вводится в/в или внутримышечно (в/м).
Другие имена:
Используется в случае повышенной чувствительности или непереносимости пегаспаргазы или при отсутствии пегаспаргазы.
Вводится внутривенно или внутримышечно (в/м).
Другие имена:
Вводится внутривенно или подкожно (SQ).
Другие имена:
Дано ПО.
Другие имена:
Дано ПО.
Другие имена:
Дано IV.
Другие имена:
Дано ПО.
Другие имена:
Участники с меркаптопуриновым панкреатитом.
Дано ПО.
Другие имена:
Используется в случае повышенной чувствительности или непереносимости пегаспаргазы или при отсутствии пегаспаргазы.
Вводится внутримышечно (в/м).
Другие имена:
Используется в случае повышенной чувствительности или непереносимости пегаспаргазы или при отсутствии пегаспаргазы.
Дано IV.
Другие имена:
Дано ПО.
Другие имена:
Вводится внутривенно или подкожно (SQ).
Другие имена:
Дано IV.
Другие имена:
Дано IV.
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: T-ALL и T-LLy, высокий риск
Индукция (6 недель), ранняя интенсификация (4 недели), консолидация (8 недель) и повторная интенсификация. Во время терапии индукции ремиссии доза преднизолона составляет 60 мг/м^2 и вводятся 3 дозы даунорубицина. Дазатиниб, руксолитиниб и бортезомиб назначаются пациентам с Т-ОЛЛ стандартного риска, но отменяются при реинтенсификации терапии. Вмешательства: преднизолон, винкристин, даунорубицин, пегаспаргаза (или Erwinase®, Rylaze™ или Calaspargase pegol), циклофосфамид, цитарабин, меркаптопурин, дазатиниб, бортезомиб, руксолитиниб, метотрексат, этопозид, дексаметазон, клофарабин, вориностат, идарарубицин, тиоларубицин, тиоларубицин. |
Дано IV.
Другие имена:
Внутривенно (в/в).
Другие имена:
Дано IV.
Другие имена:
Вводится перорально (PO).
Другие имена:
Дано IV.
Другие имена:
Вводится в/в или внутримышечно (в/м).
Другие имена:
Используется в случае повышенной чувствительности или непереносимости пегаспаргазы или при отсутствии пегаспаргазы.
Вводится внутривенно или внутримышечно (в/м).
Другие имена:
Вводится внутривенно или подкожно (SQ).
Другие имена:
Дано ПО.
Другие имена:
Дано ПО.
Другие имена:
Дано IV.
Другие имена:
Дано ПО.
Другие имена:
Участники с меркаптопуриновым панкреатитом.
Дано ПО.
Другие имена:
Используется в случае повышенной чувствительности или непереносимости пегаспаргазы или при отсутствии пегаспаргазы.
Вводится внутримышечно (в/м).
Другие имена:
Используется в случае повышенной чувствительности или непереносимости пегаспаргазы или при отсутствии пегаспаргазы.
Дано IV.
Другие имена:
Дано ПО.
Другие имена:
Вводится внутривенно или подкожно (SQ).
Другие имена:
Дано IV.
Другие имена:
Дано IV.
Другие имена:
Дано IV.
Другие имена:
Дано ПО.
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: ВСЕ, CEP72 T/T, винкристин
Пациенты с генотипом CEP72 rs904627T/T (около 16% пациентов) будут рандомизированы (незаслепленный дизайн, ослеплены только те, кто оценивает невропатию) для получения либо 1,5 мг/м^2, либо 1 мг/м^2 винкристина после продолжения. Неделя 1. Пациенты из группы низкого риска завершат прием винкристина на 49-й неделе, а пациенты из группы стандартного/высокого риска — на 101-й неделе. Вмешательство: винкристин. |
Внутривенно (в/в).
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: ALL, CEP72 C/T или C/C, винкристин
Пациенты с генотипом CEP72 rs904627 C/T или C/C (около 84% пациентов) будут рандомизированы (незаслепленный дизайн, слепыми являются только те, кто оценивает невропатию) для получения винкристина (2 мг/м^2 на дозу, за исключением периода Реиндукция I и Реиндукция II, когда будут вводиться 3 еженедельные дозы по 1,5 мг/м^2) и импульсы дексаметазона в течение 49-й недели продолжения лечения или в течение 101-й недели продолжения лечения. Пациенты из группы низкого риска завершат прием винкристина на 49-й неделе. Вмешательства: винкристин, дексаметазон, метотрексат, меркаптопурин. |
Внутривенно (в/в).
Другие имена:
Дано ПО.
Другие имена:
Дано IV.
Другие имена:
Дано ПО.
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Бессобытийная выживаемость ВСЕХ пациентов (EFS)
Временное ограничение: Через 3,5 года после зачисления последнего участника
|
5-летняя БСВ: оценки Каплана-Мейера кривой БСВ ВСЕХ пациентов будут рассчитаны и исторически сравнены с данными исследования TOTXVI Детской исследовательской больницы Св. Иуды (SJCRH) (NCT00549848).
Все подходящие пациенты, включенные в текущее исследование TOT17, будут включены в эти сравнения.
Сравнения с помощью логарифмических ранговых тестов будут проводиться как без стратификации, так и стратификации по группам риска.
|
Через 3,5 года после зачисления последнего участника
|
|
Доля пациентов с генотипом CEP72TT, у которых развились два или более эпизода невропатии степени 2 или выше во время продолжения
Временное ограничение: Через 6 месяцев после того, как последний рандомизированный пациент завершил лечение продолжением (неделя 120).
|
Это будет одиночный слепой стратифицированный блочный рандомизированный эксперимент.
Хотя исследователи, которые оценивают невропатию и невропатическую боль, и пациенты слепы для назначения лечения, лечащие врачи и персонал аптеки этого не делают.
Пациенты будут рандомизированы в соотношении 1:1 на две группы лечения: 1,5 мг/м^2 против 1 мг/м^2 дозы винкристина (VCR).
Рандомизация будет стратифицирована по двум факторам, которые, как известно, значительно влияют на невропатию во время фазы продолжения, а именно, невропатия 2 степени или выше до продолжения (нет, 1 эпизод, 2 или более эпизодов) и раса (черный, другие).
Доля пациентов, у которых развились два или более эпизода невропатии степени 2 или выше во время продолжения лечения, будет сравниваться между двумя группами доз VCR с использованием Z-теста для двух пропорций выборки.
|
Через 6 месяцев после того, как последний рандомизированный пациент завершил лечение продолжением (неделя 120).
|
|
Совокупная частота невропатии степени 2 или выше у пациентов с генотипом CEP72 CC или CT
Временное ограничение: После того, как последний рандомизированный пациент находится под наблюдением в течение 1 года после 101-й недели продолжения терапии
|
Это будет одиночный слепой стратифицированный блочный рандомизированный эксперимент.
Исследователи, которые оценивают невропатию и невропатическую боль, и пациенты слепы для назначения лечения.
Лечащие врачи и персонал аптек не будут ослеплены.
Пациенты со стандартным/высоким риском будут рандомизированы в соотношении 1:1 на две группы лечения на 49-й неделе продолжения терапии: пульс-терапия винкристином + дексаметазоном (VCR+DEX) или 6-меркаптопурин + метотрексат (6MP+MTX).
Первичный анализ будет сравнивать кумулятивную частоту первого эпизода невропатии степени 2 или выше или невропатической боли (конечная точка) с помощью стратифицированного теста Грея.
Нежелательные явления, отличные от конечной точки, приводящей к выбыванию пациента после 49-й недели продолжения, рассматриваются как конкурирующие события.
|
После того, как последний рандомизированный пациент находится под наблюдением в течение 1 года после 101-й недели продолжения терапии
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
5-летняя общая выживаемость (ОВ) ВСЕХ пациентов по сравнению с историческим контролем
Временное ограничение: 3,5 года после регистрации последнего пациента
|
Оценки Каплана-Мейера кривой ОС для ВСЕХ пациентов будут рассчитаны и исторически сравнены с данными исследования TOTXVI Детской исследовательской больницы Св. Иуды (SJCRH) (NCT00549848).
Все подходящие пациенты, включенные в текущее исследование TOT17, будут включены в эти сравнения.
Сравнения с помощью логарифмических ранговых тестов будут проводиться как без стратификации, так и стратификации по группам риска.
|
3,5 года после регистрации последнего пациента
|
|
БСВ пациентов с LLy
Временное ограничение: 3,5 года после регистрации последнего пациента
|
5-летняя БСВ: будут рассчитаны оценки Каплана-Мейера кривой БСВ у пациентов с LLy.
|
3,5 года после регистрации последнего пациента
|
|
5-летняя ОВ пациентов с LLy
Временное ограничение: 3,5 года после регистрации последнего пациента
|
Будут рассчитаны оценки Каплана-Мейера кривой ОС у пациентов с LLy.
|
3,5 года после регистрации последнего пациента
|
|
Эффективность блинатумомаба у пациентов с В-ОЛЛ
Временное ограничение: 3,5 года после регистрации последнего пациента
|
Будет выполнено сравнение с историческим контролем с помощью тестов логарифмического ранга.
|
3,5 года после регистрации последнего пациента
|
|
Сравнение измерений MRD между проточной цитометрией и секвенированием
Временное ограничение: С 8-го по 42-й день после индукции ремиссии (через 6 месяцев после регистрации 40 мкг пациента, поддающегося оценке)
|
Для этого сравнения 40 пациентов будут набраны на 8-й, 15-й и 42-й день MRD и в первую очередь оценят корреляцию и соответствие между двумя методами в эти моменты времени, если доступно достаточное количество клеток, а затем проанализируют уровни MRD на 22-й день и день. полученный после индукции ремиссии.
|
С 8-го по 42-й день после индукции ремиссии (через 6 месяцев после регистрации 40 мкг пациента, поддающегося оценке)
|
|
Логарифмический коэффициент риска связи низкого уровня МОБ и исхода лечения
Временное ограничение: 3,5 года после регистрации последнего пациента
|
Исследователи проанализируют связь уровня MRD, определяемого секвенированием следующего поколения (как непрерывная переменная), с риском рецидивов в костном мозге и, возможно, в других местах (костный мозг или комбинированные рецидивы).
Модель регрессии Fine-Gray будет применяться для оценки отношения риска рецидива в зависимости от повышения уровня MRD.
|
3,5 года после регистрации последнего пациента
|
|
Сравнение МОБ костного мозга и периферической крови
Временное ограничение: С 15-го по 42-й день индукции ремиссии и окончания терапии (через 6 месяцев после регистрации последнего поддающегося оценке пациента)
|
Параметрические (линейные) или непараметрические (при необходимости) регрессионные модели будут приспособлены для анализа взаимосвязи между уровнями МОБ в периферической крови методами секвенирования и уровнями МОБ в костном мозге (путем секвенирования или проточной цитометрии).
Уровень MRD в периферической крови, соответствующий 0,01% в костном мозге, затем получают путем решения уравнения (регрессии) для уровня MRD в периферической крови.
|
С 15-го по 42-й день индукции ремиссии и окончания терапии (через 6 месяцев после регистрации последнего поддающегося оценке пациента)
|
|
Изолированный рецидив ЦНС у пациентов с CNS1b
Временное ограничение: 3,5 года после регистрации последнего пациента
|
Традиционные пациенты с ЦНС2 с отрицательными результатами TdT и отрицательными результатами секвенирования следующего поколения будут получать терапию ЦНС1 на TOT17.
Риск изолированного рецидива ЦНС в этой подгруппе пациентов будет сравниваться с риском у пациентов с ЦНС2, получавших TOTXV и TOTXVI, с использованием стратифицированного (по протоколу) теста Грея.
|
3,5 года после регистрации последнего пациента
|
|
Уровень клонального разнообразия и рост лейкозных клонов во время лечения
Временное ограничение: С 1-го дня до 120-й недели продолжения (через 6 месяцев после того, как последний зарегистрированный пациент завершил 120-ю неделю)
|
В этом исследовании исследователи будут использовать секвенирование отдельных клеток, бесклеточное и массовое популяционное секвенирование для мониторинга соматических мутаций в периферической крови во время лечения пациентов, что будет коррелировать с клональным разнообразием при постановке диагноза, резистентностью к химиотерапии in vitro, MRD и состоянием пациента. исход.
|
С 1-го дня до 120-й недели продолжения (через 6 месяцев после того, как последний зарегистрированный пациент завершил 120-ю неделю)
|
|
Количество и тип зародышевых или соматических геномных вариантов, связанных с лекарственной устойчивостью
Временное ограничение: 3,5 года после зачисления последнего участника
|
Будут указаны количество и тип зародышевых или соматических геномных вариантов, связанных с лекарственной устойчивостью клеток ВСЕХ к обычным и новым таргетным противолейкозным агентам в неклинических условиях исследования.
|
3,5 года после зачисления последнего участника
|
|
Сравнение лекарственной чувствительности клеток ALL между диагнозом и рецидивом in vitro и in vivo
Временное ограничение: 5 лет после зачисления последнего участника
|
Сравнить лекарственную чувствительность ВСЕХ клеток от диагноза до рецидива in vitro и in vivo и определить, связана ли приобретенная устойчивость к конкретным агентам со специфическими вариантами соматического генома, которые не обнаруживаются или обнаруживаются только в минорном клоне при первоначальном диагнозе.
|
5 лет после зачисления последнего участника
|
|
Изменение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) большеберцовой кости
Временное ограничение: От исходного уровня до 49-й недели Продолжение лечения (до 6 месяцев после того, как последний пациент завершил 49-ю неделю продолжения)
|
Первичным результатом является МПК большеберцовой кости, измеренная в начале и в конце вмешательства.
Будут сравниваться изменения от исходного уровня до конца вмешательства между экспериментальной и контрольной группами.
|
От исходного уровня до 49-й недели Продолжение лечения (до 6 месяцев после того, как последний пациент завершил 49-ю неделю продолжения)
|
|
Изменение маркеров костного метаболизма
Временное ограничение: От исходного уровня до 49-й недели Продолжение лечения (до 6 месяцев после того, как последний пациент завершил 49-ю неделю продолжения)
|
Для оценки этого результата будут использоваться линейные смешанные модели или другие методы.
|
От исходного уровня до 49-й недели Продолжение лечения (до 6 месяцев после того, как последний пациент завершил 49-ю неделю продолжения)
|
Другие показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Логарифмическое отношение шансов фармакогенетических предикторов исхода лечения (токсичность для хозяина или эффективность in vivo)
Временное ограничение: 5 лет после зачисления последнего участника
|
Будет приведено логарифмическое отношение шансов фармакогенетических предикторов исхода лечения.
|
5 лет после зачисления последнего участника
|
|
Логарифмическое отношение шансов фармакокинетических предикторов исхода лечения (токсичность для хозяина или эффективность in vivo)
Временное ограничение: 5 лет после зачисления последнего участника
|
Будет приведено логарифмическое отношение шансов фармакокинетических предикторов исхода лечения.
|
5 лет после зачисления последнего участника
|
|
Логарифмическое отношение шансов фармакодинамических предикторов исхода лечения (токсичность для хозяина или эффективность in vivo)
Временное ограничение: 5 лет после зачисления последнего участника
|
Будет приведено логарифмическое отношение шансов фармакодинамических предикторов исхода лечения.
|
5 лет после зачисления последнего участника
|
|
Метаболизм тиопурина
Временное ограничение: 3,5 года после зачисления последнего участника
|
Будет проведена подробная оценка метаболизма тиопурина, которая будет коррелирована с переносимостью 6-меркаптопурина (6MP), токсичностью и результатами лечения.
|
3,5 года после зачисления последнего участника
|
|
Количество участников, переживших определенные инфекционные осложнения, связанные с терапией
Временное ограничение: Через 1 год после завершения терапии для последнего зарегистрированного пациента (до 3,5 лет после включения)
|
Все зарегистрированные участники будут иметь право на участие в этом компоненте.
Описательные статистические данные, такие как частота и пропорция, будут обобщены для прорывных инфекций, инфекций, устойчивых к антибиотикам, эпизодов фебрильной нейтропении и нежелательных явлений.
Также будет изучена кумулятивная частота внезапной инфекции, фебрильной нейтропении и нежелательных явлений с соответствующей корректировкой конкурирующих рисков и/или повторных событий.
|
Через 1 год после завершения терапии для последнего зарегистрированного пациента (до 3,5 лет после включения)
|
|
5-летняя БСВ пациентов с МПАЛ
Временное ограничение: 3,5 года после регистрации последнего пациента
|
Будут рассчитаны оценки Каплана-Мейера для кривой БСВ у пациентов с MPAL.
|
3,5 года после регистрации последнего пациента
|
|
5-летняя ОВ пациентов с МПАЛ
Временное ограничение: 3,5 года после регистрации последнего пациента
|
Будут рассчитаны оценки Каплана-Мейера кривой ОС у пациентов с MPAL.
|
3,5 года после регистрации последнего пациента
|
Соавторы и исследователи
Следователи
- Главный следователь: Hiroto Inaba, MD, PhD, St. Jude Children's Research Hospital
Публикации и полезные ссылки
Полезные ссылки
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Оцененный)
Завершение исследования (Оцененный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Заболевания иммунной системы
- Новообразования по гистологическому типу
- Новообразования
- Лимфопролиферативные заболевания
- Лимфатические заболевания
- Иммунопролиферативные заболевания
- Гематологические заболевания
- Лимфома
- Лейкемия
- Клетки-предшественники лимфобластный лейкоз-лимфома
- Лейкемия, лимфоидная
- Физиологические эффекты лекарств
- Молекулярные механизмы фармакологического действия
- Противоинфекционные агенты
- Автономные агенты
- Агенты периферической нервной системы
- Противовирусные агенты
- Ингибиторы синтеза нуклеиновых кислот
- Ингибиторы ферментов
- Противовоспалительные агенты
- Противоревматические агенты
- Антиметаболиты, Противоопухолевые
- Антиметаболиты
- Противоопухолевые агенты
- Иммунодепрессанты
- Иммунологические факторы
- Модуляторы тубулина
- Антимитотические агенты
- Модуляторы митоза
- Противорвотные средства
- Желудочно-кишечные агенты
- Глюкокортикоиды
- Гормоны
- Гормоны, заменители гормонов и антагонисты гормонов
- Противоопухолевые агенты, гормональные
- Противоопухолевые агенты, алкилирующие
- Алкилирующие агенты
- Миелоаблативные агонисты
- Противоопухолевые агенты растительного происхождения
- Ингибиторы топоизомеразы II
- Ингибиторы топоизомеразы
- Дерматологические агенты
- Ингибиторы протеинкиназы
- Антибиотики, Противоопухолевые
- Агенты репродуктивного контроля
- Абортивные агенты, нестероидные
- Абортивные агенты
- Антагонисты фолиевой кислоты
- Ингибиторы гистондеацетилазы
- Ингибиторы тирозинкиназы
- Дексаметазон
- Преднизолон
- Циклофосфамид
- Этопозид
- Этопозид фосфат
- Клофарабин
- Преднизолон
- Бортезомиб
- Доксорубицин
- Цитарабин
- Метотрексат
- Винкристин
- Даунорубицин
- Аспарагиназа
- Идарубицин
- Меркаптопурин
- Вориностат
- Блинатумомаб
- Дазатиниб
- Тиогуанин
- Пегаспаргаза
- Аспарагиназа erwinia chrysanthemi, рекомбинантная
Другие идентификационные номера исследования
- TOT17
- NCI-2017-00582 (Идентификатор реестра: NCI Clinical Trial Registration Program)
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .