Procaspase Activating Compound-1 (PAC-1) dans le traitement des tumeurs malignes avancées - Composant 2

Critère d'intégration:

1. Homme ou femme ≥ 18 ans
2. Diagnostic d'une tumeur solide avancée ou d'une hémopathie maligne (limitée au lymphome) qui a échoué ou est devenue intolérante au traitement standard (Composant 1 - agent unique PAC-1) Remarque : Les gliomes sont exclus du Composant 1 (voir exclusion #19)
3. Diagnostic de gliome de haut grade : glioblastome multiforme (GBM) ou astrocytome anaplasique après progression suite à un traitement de première ligne standard (Composant 2 - PAC-1 en association avec le témozolomide).
4. A une maladie mesurable, définie comme au moins 1 tumeur qui remplit les critères d'une lésion cible selon RECIST 1.1 (Composant 1).
5. Pour les patients de l'étude Composante 2 maladie mesurable, les critères RANO seront utilisés.
6. A un statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2 (voir annexe 4)
7. A une fonction hépatique adéquate définie comme une bilirubine totale < 1,5 mg/dL, une albumine sérique > 3,0 g/dL, une aspartate aminotransférase (AST) et une alanine aminotransférase (ALT) < 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) ou < 3 x LSN pour les sujets avec métastases hépatiques connues
8. A une fonction rénale adéquate définie comme une créatinine sérique < 1,5 × LSN
9. A une fonction médullaire adéquate définie comme une hémoglobine ≥ 10 g/dL, un nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 109/L et un nombre de plaquettes ≥ 100 × 109/L
10. Les patients prenant des médicaments antiépileptiques (DEA) doivent recevoir des doses stables de DEA pendant au moins deux semaines avant l'enregistrement et n'avoir aucun épisode de crise pendant au moins 14 jours avant l'enregistrement. Étant donné que certains DEA améliorent ou inhibent les enzymes susceptibles d'affecter le métabolisme du PAC-1, ces DEA ne seront pas autorisés dans cette étude. Les DEA qui sont et ne sont pas autorisés sont à l'annexe 6.
11. Le patient doit être en mesure de prendre des médicaments par voie orale et de maintenir un jeûne au besoin pendant 2 heures avant et 1 heure après l'administration de la ou des gélules.
12. Doit être disposé et capable de se conformer aux visites d'étude et aux procédures
13. A lu, compris et signé le formulaire de consentement éclairé (ICF) approuvé par le Comité d'examen institutionnel/Comité d'éthique indépendant (IRB/IEC)
14. Les femmes en âge de procréer (WOCP) ne doivent pas être enceintes (confirmées par un test de grossesse négatif, avec un B-HCG sérique avec une sensibilité de 50 mL U/L dans les 7 jours suivant le traitement à l'étude) ni allaiter. De plus, une méthode de contraception médicalement acceptable doit être utilisée, telle qu'un contraceptif hormonal oral, implantable, injectable ou transdermique, un dispositif intra-utérin (DIU), l'utilisation d'une méthode à double barrière (préservatifs, éponge, diaphragme ou anneau vaginal). gelées ou crèmes spermicides), ou abstinence totale pendant la participation à l'étude et pendant un mois après la dernière dose du ou des médicaments à l'étude. Les femmes ménopausées depuis au moins 1 an ou chirurgicalement stériles (ligature bilatérale des trompes, ovariectomie bilatérale ou hystérectomie) ne sont pas considérées comme WOCP.
15. Les hommes qui ne sont pas chirurgicalement ou médicalement stériles doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception acceptable. Les patients masculins avec des partenaires sexuelles féminines qui sont enceintes, potentiellement enceintes ou qui pourraient devenir enceintes pendant l'étude doivent accepter d'utiliser des préservatifs au moins un mois après la dernière dose du médicament à l'étude. L'abstinence totale pendant la même période d'études est une alternative acceptable.
16. Les traitements systémiques antérieurs pour la maladie métastatique sont autorisés mais peuvent ne pas être en cours, y compris les thérapies ciblées, les modificateurs de la réponse biologique, la chimiothérapie, l'hormonothérapie ou la thérapie expérimentale (voir l'exclusion 20).

17. Volonté de donner du sang pour des études de biomarqueurs liées au type de thérapies utilisées dans cet essai et aux types de tumeurs traités

    Critère d'exclusion:

18. A subi une intervention chirurgicale dans les 4 semaines précédant le traitement de l'étude, à l'exception des interventions mineures (la pose d'un stent biliaire hépatique est autorisée)
19. Pour le composant 1 (PAC-1 seul), les gliomes sont exclus, ainsi que tout antécédent de métastases cérébrales, de convulsions ou de lésion cérébrale sous-jacente (par exemple, lésion cérébrale traumatique ou accident vasculaire cérébral hémorragique ou ischémique)
20. Les patients peuvent ne pas avoir reçu de chimiothérapie cytotoxique, de thérapies ciblées, de modificateurs de la réponse biologique, de chimiothérapie et d'hormonothérapie au cours des 3 dernières semaines, ou de nitrosureas au cours des 6 dernières semaines précédant le traitement de l'étude.
21. Présente une hypersensibilité connue au témozolomide (ce critère ne s'applique qu'au volet 2)
22. A des antécédents de caillots sanguins, d'embolie pulmonaire ou de thrombose veineuse profonde à moins d'être contrôlé par un traitement anticoagulant (le patient doit recevoir une dose stable pendant 2 semaines)
23. A des antécédents d'événement thromboembolique artériel au cours des six mois précédents, y compris un accident vasculaire cérébral, un accident ischémique transitoire, un infarctus du myocarde ou une angine de poitrine instable.
24. A une infection non contrôlée par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (défini comme l'ARN du VIH > 500 copies/ml et le nombre de CD4+ < 200/mm3 sous traitement antirétroviral) ou l'hépatite B (définie comme ALT > 1 x LSN et ADN du VHB > 2 000 UI/ml ) ou hépatite C (définie comme ALT > 1 x LSN, virémie persistante sous traitement antiviral).
25. A une infection cliniquement significative, c'est-à-dire toute infection virale, bactérienne ou fongique aiguë nécessitant un traitement spécifique (le traitement anti-infectieux doit être terminé ≥ 7 jours avant l'entrée à l'étude)
26. A toute autre condition médicale grave et non contrôlée, y compris le diabète sucré non contrôlé (défini comme une hémoglobine A1C ≥ 9% chez les patients ayant des antécédents de diabète, 28 jours avant l'étude) ou des signes cliniques d'insuffisance cardiaque congestive instable (Stade III-IV de la classification fonctionnelle de la New York Heart Association) (annexe 5).
27. Radiothérapie à plus de 25 % de la moelle osseuse. Le rayonnement pelvien entier est considéré comme supérieur à 25 %.
28. Antécédents de greffe allogénique de moelle osseuse ou d'organe.
29. > Neuropathie périphérique de grade 1 dans les 14 jours précédant l'inscription.
30. Enceinte ou allaitante - le témozolomide appartient à la catégorie de grossesse D - peut nuire au fœtus. La confirmation que le sujet n'est pas enceinte doit être établie par un résultat négatif au test de grossesse sérique bêta-gonadotrophine chorionique humaine (bêta-hCG) obtenu lors du dépistage. Le test de grossesse n'est pas requis pour les femmes ménopausées ou stérilisées chirurgicalement.
31. Le patient a reçu d'autres médicaments expérimentaux dans les 14 jours précédant le traitement à l'étude.
32. Autres conditions médicales ou psychiatriques aiguës ou chroniques graves ou anomalie de laboratoire qui peuvent augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du produit expérimental ou qui peuvent interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendraient le patient inapproprié pour l'inscription dans cette étude.
33. Anomalies sur l'électrocardiogramme (ECG) à 12 dérivations considérées par l'investigateur comme étant cliniquement significatives (telles qu'une ischémie aiguë, un bloc de branche gauche, des arythmies ventriculaires) ou un allongement initial de l'intervalle QT corrigé en fréquence (par exemple, démonstration répétée de l'intervalle QTc > 480 millisecondes).
34. Présence de toute plaie, fracture ou ulcère non cicatrisant dans les 28 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
35. A une condition qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait compromettre la sécurité du patient ou interférer avec le respect du protocole
36. A une condition mentale ou médicale qui empêche le patient de donner son consentement éclairé ou de participer à l'essai