Соединение-1, активирующее прокаспазу (PAC-1), в лечении прогрессирующих злокачественных новообразований - Компонент 2

Критерии включения:

1. Мужчина или женщина ≥ 18 лет
2. Диагностика распространенной солидной опухоли или гематологического злокачественного новообразования (ограничивается лимфомой), при которой стандартная терапия оказалась неэффективной или стала непереносимой (Компонент 1 — монопрепарат PAC-1) Примечание. Глиомы исключены из Компонента 1 (см. исключение № 19)
3. Диагноз глиомы высокой степени злокачественности: мультиформная глиобластома (GBM) или анапластическая астроцитома после прогрессирования после лечения стандартной терапией первой линии (Компонент 2 - PAC-1 в сочетании с темозоломидом).
4. Имеет поддающееся измерению заболевание, определяемое как минимум 1 опухоль, которая соответствует критериям целевого поражения в соответствии с RECIST 1.1 (компонент 1).
5. Для пациентов, участвующих в исследовании Компонента 2, будут использоваться критерии RANO для поддающихся измерению заболеваний.
6. Имеет статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0, 1 или 2 (см. Приложение 4)
7. Имеет адекватную функцию печени, определяемую как общий билирубин <1,5 мг/дл, сывороточный альбумин > 3,0 г/дл, аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) <1,5 × верхний предел нормы (ВГН) или <3 × ВГН для субъектов с известными метастазами в печень
8. Имеет адекватную функцию почек, определяемую как уровень креатинина в сыворотке крови < 1,5 × ВГН.
9. Имеет адекватную функцию костного мозга, определяемую как гемоглобин ≥ 10 г/дл, абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 × 109/л и количество тромбоцитов ≥ 100 × 109/л.
10. Пациенты, принимающие противоэпилептические препараты (АЭП), должны принимать стабильные дозы АЭП как минимум за две недели до регистрации и не иметь эпизодов судорог в течение как минимум 14 дней до регистрации. Поскольку некоторые АЭП усиливают или ингибируют ферменты, которые могут влиять на метаболизм PAC-1, эти АЭП не будут разрешены в этом исследовании. Разрешенные и запрещенные АНД указаны в Приложении 6.
11. Пациент должен быть в состоянии принимать пероральные препараты и поддерживать голодание по мере необходимости в течение 2 часов до и 1 часа после приема капсул(ы).
12. Должен быть готов и способен соблюдать учебные визиты и процедуры
13. Прочитал, понял и подписал форму информированного согласия (ICF), одобренную Институциональным наблюдательным советом/Независимым комитетом по этике (IRB/IEC)
14. Женщины детородного возраста (WOCP) не должны быть беременными (подтвержденными отрицательным тестом на беременность, с сывороточным B-HCG с чувствительностью 50 мл ЕД/л в течение 7 дней исследуемого лечения) или кормящими грудью. Кроме того, необходимо использовать приемлемый с медицинской точки зрения метод контроля рождаемости, такой как пероральные, имплантируемые, инъекционные или трансдермальные гормональные контрацептивы, внутриматочное устройство (ВМС), использование метода двойного барьера (презервативы, губка, диафрагма или вагинальное кольцо). со спермицидными желе или кремом), или полное воздержание во время участия в исследовании и в течение одного месяца после последней дозы исследуемого препарата (препаратов). Женщины, находящиеся в постменопаузе не менее 1 года или хирургически бесплодные (двусторонняя перевязка маточных труб, двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия), не считаются женщинами с WOCP.
15. Мужчины, которые не бесплодны хирургически или с медицинской точки зрения, должны дать согласие на использование приемлемого метода контрацепции. Пациенты мужского пола с сексуальными партнерами женского пола, которые беременны, возможно беременны или могут забеременеть во время исследования, должны дать согласие на использование презервативов по крайней мере через месяц после последней дозы исследуемого препарата. Полное воздержание в течение того же периода исследования является приемлемой альтернативой.
16. Предшествующее системное лечение метастатического заболевания разрешено, но может не продолжаться, включая таргетную терапию, модификаторы биологического ответа, химиотерапию, гормональную терапию или экспериментальную терапию (см. Исключение № 20).

17. Готовность сдать кровь для исследований биомаркеров, связанных с типом терапии, используемой в этом испытании, и типами опухолей, которые лечат.

    Критерий исключения:

18. Перенес операцию в течение 4 недель до исследуемого лечения, за исключением незначительных процедур (разрешена установка печеночного билиарного стента)
19. Для Компонента 1 (только PAC-1) исключаются глиомы, а также любые метастазы в головной мозг, судороги или сопутствующее повреждение головного мозга (например, черепно-мозговая травма, геморрагический или ишемический инсульт).
20. Пациенты могли не получать цитотоксическую химиотерапию, таргетную терапию, модификаторы биологического ответа, химиотерапию и гормональную терапию в течение последних 3 недель или нитрозомочевины в течение последних 6 недель до исследуемого лечения.
21. Имеет известную гиперчувствительность к темозоломиду (этот критерий применим только к Компоненту 2)
22. Имеются в анамнезе тромбы, тромбоэмболия легочной артерии или тромбоз глубоких вен, если они не контролируются лечением антикоагулянтами (пациент должен принимать стабильную дозу в течение 2 недель)
23. Имеет в анамнезе артериальную тромбоэмболию в течение предшествующих шести месяцев, включая нарушение мозгового кровообращения, транзиторную ишемическую атаку, инфаркт миокарда или нестабильную стенокардию.
24. Имеет неконтролируемый вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) (определяется как РНК ВИЧ > 500 копий/мл и количество CD4+ <200/мм3 при антиретровирусной терапии) инфекция или гепатит В (определяется как АЛТ > 1 x ВГН и ДНК ВГВ > 2000 МЕ/мл ) или гепатита С (определяется как АЛТ > 1 x ВГН, персистирующая виремия на фоне противовирусной терапии).
25. Имеет любую клинически значимую инфекцию, то есть любую острую вирусную, бактериальную или грибковую инфекцию, требующую специфического лечения (противоинфекционное лечение должно быть завершено за ≥ 7 дней до включения в исследование)
26. Имеет любое другое тяжелое неконтролируемое заболевание, включая неконтролируемый сахарный диабет (определяемый как уровень гемоглобина A1C ≥ 9% у пациентов с диабетом в анамнезе за 28 дней до исследования) или клинические признаки нестабильной застойной сердечной недостаточности (стадия III-IV). функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) (Приложение 5).
27. Лучевая терапия на более чем 25% костного мозга. Облучение всего таза считается более 25%.
28. Предшествующая аллогенная трансплантация костного мозга или органов.
29. > Периферическая невропатия 1 степени в течение 14 дней до включения в исследование.
30. Беременные или кормящие грудью - темозоломид относится к категории D при беременности - может нанести вред плоду. Подтверждение того, что субъект не беременна, должно быть подтверждено отрицательным результатом теста на беременность с бета-человеческим хорионическим гонадотропином (бета-ХГЧ), полученным во время скрининга. Тестирование на беременность не требуется для женщин в постменопаузе или после хирургической стерилизации.
31. Пациент получал другие исследуемые препараты в течение 14 дней до исследуемого лечения.
32. Другие тяжелые острые или хронические медицинские или психиатрические состояния или лабораторные отклонения, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или введением исследуемого продукта, или могут помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, могут сделать пациента неприемлемым для включения в исследование. в этом исследовании.
33. Отклонения на электрокардиограмме (ЭКГ) в 12 отведениях, расцененные исследователем как клинически значимые (такие как острая ишемия, блокада левой ножки пучка Гиса, желудочковые аритмии) или исходное удлинение интервала QT с поправкой на частоту (например, повторная демонстрация интервала QTc > 480 миллисекунд).
34. Наличие любой незаживающей раны, перелома или язвы в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата.
35. Имеет какое-либо состояние, которое, по мнению исследователя, может поставить под угрозу безопасность пациента или помешать соблюдению протокола
36. Имеет какое-либо психическое или медицинское состояние, которое не позволяет пациенту дать информированное согласие или участвовать в исследовании.