Procaspase Activating Compound-1 (PAC-1) i behandling av avanserte maligniteter - Komponent 2

Inklusjonskriterier:

1. Mann eller kvinne ≥ 18 år
2. Diagnose av avansert solid svulst eller hematologisk malignitet (begrenset til lymfom) som har sviktet eller blitt intolerant overfor standardbehandling (komponent 1 - enkeltmiddel PAC-1) Merk: Gliomer er ekskludert fra komponent 1 (se ekskludering #19)
3. Diagnose av høygradig gliom: glioblastoma multiforme (GBM) eller anaplastisk astrocytom etter progresjon etter behandling med standard førstelinjebehandling (komponent 2 - PAC-1 i kombinasjon med temozolomid).
4. Har målbar sykdom, definert som minst 1 svulst som oppfyller kriteriene for en mållesjon i henhold til RECIST 1.1 (komponent 1).
5. For pasienter i studiekomponent 2 vil målbar sykdom RANO-kriterier bli brukt.
6. Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0, 1 eller 2 (se vedlegg 4)
7. Har tilstrekkelig leverfunksjon definert som total bilirubin < 1,5 mg/dL, serumalbumin > 3,0 gm/dL, aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) < 1,5 × øvre normalgrense (ULN) eller < 3 x ULN for forsøkspersoner med kjente levermetastaser
8. Har tilstrekkelig nyrefunksjon definert som serumkreatinin < 1,5 × ULN
9. Har tilstrekkelig benmargsfunksjon definert som hemoglobin ≥ 10 g/dL, absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 × 109/L, og blodplateantall ≥ 100 × 109/L
10. Pasienter som tar antiepileptika (AED) må være på stabile doser av AED i minst to uker før registrering og ikke ha noen episode med anfall i minst 14 dager før registrering. Fordi noen AED-er forsterker eller hemmer enzymer som kan påvirke PAC-1-metabolismen, vil disse AED-ene ikke tillates i denne studien. AED-ene som er og ikke er tillatt er i vedlegg 6.
11. Pasienten må kunne ta orale medisiner og opprettholde en faste etter behov i 2 timer før og 1 time etter kapsel(er) administrering
12. Må være villig og i stand til å etterleve studiebesøk og prosedyrer
13. Har lest, forstått og signert skjemaet for informert samtykke (ICF) godkjent av Institutional Review Board/Independent Ethics Committee (IRB/IEC)
14. Kvinner i fertil alder (WOCP) må ikke være gravide (bekreftet av en negativ graviditetstest, med et serum B-HCG med en sensitivitet på 50 ml U/L innen 7 dager etter studiebehandling) eller ammende. I tillegg må en medisinsk akseptabel prevensjonsmetode brukes som oral, implanterbar, injiserbar eller transdermal hormonell prevensjon, en intrauterin enhet (IUD), bruk av en dobbel barrieremetode (kondomer, svamp, membran eller vaginal ring). med sæddrepende gelé eller krem), eller total avholdenhet under studiedeltakelsen og i en måned etter siste dose av studiemedikament(er). Kvinner som er postmenopausale i minst 1 år eller kirurgisk sterile (bilateral tubal ligering, bilateral ooforektomi eller hysterektomi) anses ikke å være WOCP.
15. Menn som ikke er kirurgisk eller medisinsk sterile må godta å bruke en akseptabel prevensjonsmetode. Mannlige pasienter med kvinnelige seksuelle partnere som er gravide, muligens gravide eller som kan bli gravide i løpet av studien, må samtykke i å bruke kondom minst en måned etter siste dose av studiemedikamentet. Totalavhold i samme studieperiode er et akseptabelt alternativ.
16. Tidligere systemiske behandlinger for metastatisk sykdom er tillatt, men kan ikke pågå, inkludert målrettede terapier, biologiske responsmodifikatorer, kjemoterapi, hormonbehandling eller undersøkelsesterapi (se ekskludering #20).

17. Vilje til å donere blod for biomarkørstudier relatert til typen terapi som brukes i denne studien og svulsttypene som behandles

    Ekskluderingskriterier:

18. Hadde kirurgi innen 4 uker før studiebehandling bortsett fra mindre prosedyrer (plassering av hepatisk gallestent er tillatt)
19. For komponent 1 (PAC-1 alene) er gliomer ekskludert, så vel som enhver historie med hjernemetastaser, anfall eller underliggende hjerneskade (f.eks. traumatisk hjerneskade eller hemorragisk eller iskemisk hjerneslag)
20. Pasienter kan ikke ha mottatt cytotoksisk kjemoterapi, målrettede terapier, biologiske responsmodifikatorer, kjemoterapi og hormonbehandling i løpet av de siste 3 ukene, eller nitrosurea i løpet av de siste 6 ukene før studiebehandlingen.
21. Har en kjent overfølsomhet for temozolomid (dette kriteriet gjelder kun i komponent 2)
22. Har en historie med blodpropp, lungeemboli eller dyp venetrombose med mindre det kontrolleres av antikoagulasjonsbehandling (pasienten må ha stabil dose i 2 uker)
23. Har en historie med en arteriell tromboembolisk hendelse i løpet av de siste seks månedene, inkludert cerebrovaskulær ulykke, forbigående iskemisk angrep, hjerteinfarkt eller ustabil angina.
24. Har ukontrollert humant immunsviktvirus (HIV) (definert som HIV RNA >500 kopier/ml og CD4+ antall <200/mm3 ved antiretroviral behandling) infeksjon eller hepatitt B (definert som ALT > 1 x ULN, og HBV DNA >2000 IE/ml ) eller hepatitt C (definert som ALAT > 1 x ULN, vedvarende viremi ved antiviral terapi) infeksjoner.
25. Har en klinisk signifikant infeksjon, dvs. enhver akutt viral, bakteriell eller soppinfeksjon som krever spesifikk behandling (anti-infeksjonsbehandling må fullføres ≥ 7 dager før studiestart)
26. Har en annen alvorlig, ukontrollert medisinsk tilstand, inkludert ukontrollert diabetes mellitus (definert som hemoglobin A1C≥ 9 % hos pasienter med tidligere diabetes i anamnesen, 28 dager før studien) eller kliniske tegn på ustabil kongestiv hjertesvikt (stadium III-IV av New York Heart Association Functional Classification) (vedlegg 5).
27. Strålebehandling til mer enn 25 % av benmargen. Hele bekkenstrålingen anses å være over 25 %.
28. Tidligere allogen benmargs- eller organtransplantasjon.
29. > Grad 1 perifer nevropati innen 14 dager før påmelding.
30. Gravid eller ammende - temozolomid er graviditetskategori D - kan forårsake fosterskader. Bekreftelse på at forsøkspersonen ikke er gravid må fastslås ved et negativt serum beta-humant koriongonadotropin (beta-hCG) graviditetstestresultat oppnådd under screening. Graviditetstesting er ikke nødvendig for postmenopausale eller kirurgisk steriliserte kvinner.
31. Pasienten har mottatt andre undersøkelsesmedisiner innen 14 dager før studiebehandlingen.
32. Andre alvorlige akutte eller kroniske medisinske eller psykiatriske tilstander eller laboratorieavvik som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller administrasjon av undersøkelsesprodukt eller kan forstyrre tolkningen av studieresultater og, etter utforskerens vurdering, vil gjøre pasienten uegnet for registrering I denne studien.
33. Abnormaliteter på 12-avlednings elektrokardiogram (EKG) ansett av etterforskeren å være klinisk signifikante (som akutt iskemi, venstre grenblokk, ventrikulære arytmier) eller baseline-forlengelse av det frekvenskorrigerte QT-intervallet (f.eks. gjentatt demonstrasjon av QTc-intervall > 480 millisekunder).
34. Tilstedeværelse av ikke-helende sår, brudd eller sår innen 28 dager før den første dosen av studiemedikamentet.
35. Har noen tilstand som, etter etterforskerens mening, kan sette sikkerheten til pasienten i fare eller forstyrre protokolloverholdelse
36. Har en psykisk eller medisinsk tilstand som hindrer pasienten i å gi informert samtykke eller delta i rettssaken