Procaspase Activating Compound-1 (PAC-1) bei der Behandlung von fortgeschrittenen malignen Erkrankungen – Komponente 2

Einschlusskriterien:

1. Männlich oder weiblich ≥ 18 Jahre alt
2. Diagnose eines fortgeschrittenen soliden Tumors oder einer hämatologischen Malignität (beschränkt auf Lymphome), bei denen die Standardtherapie versagt hat oder die die Standardtherapie nicht verträgt (Komponente 1 – Einzelwirkstoff PAC-1) Hinweis: Gliome sind von Komponente 1 ausgeschlossen (siehe Ausschluss Nr. 19)
3. Diagnose eines hochgradigen Glioms: Glioblastoma multiforme (GBM) oder anaplastisches Astrozytom nach Progression nach Behandlung mit einer Standard-Erstlinientherapie (Komponente 2 – PAC-1 in Kombination mit Temozolomid).
4. Hat eine messbare Erkrankung, definiert als mindestens 1 Tumor, der die Kriterien für eine Zielläsion gemäß RECIST 1.1 (Komponente 1) erfüllt.
5. Für Patienten in Studienkomponente 2 werden messbare Krankheits-RANO-Kriterien verwendet.
6. Hat einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0, 1 oder 2 (siehe Anhang 4)
7. Hat eine angemessene Leberfunktion, definiert als Gesamtbilirubin < 1,5 mg/dl, Serumalbumin > 3,0 g/dl, Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) < 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder < 3 × ULN für Probanden mit bekannten Lebermetastasen
8. Hat eine angemessene Nierenfunktion, definiert als Serumkreatinin < 1,5 × ULN
9. Hat eine angemessene Knochenmarkfunktion, definiert als Hämoglobin ≥ 10 g/dl, absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 109/l und Thrombozytenzahl ≥ 100 × 109/l
10. Patienten, die Antiepileptika (AED) einnehmen, müssen vor der Registrierung mindestens zwei Wochen lang stabile AED-Dosen einnehmen und mindestens 14 Tage vor der Registrierung keine Anfallsepisoden haben. Da einige AEDs Enzyme verstärken oder hemmen, die den PAC-1-Metabolismus beeinflussen können, werden diese AEDs in dieser Studie nicht zugelassen. Die zulässigen und nicht zulässigen AEDs sind in Anlage 6 aufgeführt.
11. Der Patient muss in der Lage sein, orale Medikamente einzunehmen und nach Bedarf 2 Stunden vor und 1 Stunde nach der Verabreichung der Kapsel(n) zu nüchtern zu bleiben
12. Muss bereit und in der Lage sein, Studienbesuche und Verfahren einzuhalten
13. Hat die vom Institutional Review Board/Independent Ethics Committee (IRB/IEC) genehmigte Einverständniserklärung (ICF) gelesen, verstanden und unterzeichnet
14. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCP) dürfen nicht schwanger sein (bestätigt durch einen negativen Schwangerschaftstest mit einer Serum-B-HCG-Sensitivität von 50 ml U/l innerhalb von 7 Tagen der Studienbehandlung) oder stillen. Darüber hinaus muss eine medizinisch akzeptable Methode der Empfängnisverhütung angewendet werden, wie z. B. ein orales, implantierbares, injizierbares oder transdermales hormonelles Verhütungsmittel, ein Intrauterinpessar (IUP), die Verwendung einer Methode mit doppelter Barriere (Kondome, Schwamm, Diaphragma oder Vaginalring). mit spermiziden Gelees oder Cremes) oder vollständiger Abstinenz während der Studienteilnahme und für einen Monat nach der letzten Dosis des Studienmedikaments/der Studienmedikamente. Frauen, die seit mindestens 1 Jahr postmenopausal oder chirurgisch steril sind (bilaterale Tubenligatur, bilaterale Ovarektomie oder Hysterektomie), gelten nicht als WOCP.
15. Männer, die nicht chirurgisch oder medizinisch steril sind, müssen einer akzeptablen Verhütungsmethode zustimmen. Männliche Patienten mit weiblichen Sexualpartnern, die während der Studie schwanger sind, möglicherweise schwanger sind oder schwanger werden könnten, müssen sich bereit erklären, mindestens einen Monat nach der letzten Dosis des Studienmedikaments Kondome zu verwenden. Vollständige Abstinenz für denselben Studienzeitraum ist eine akzeptable Alternative.
16. Vorherige systemische Behandlungen für metastasierende Erkrankungen sind zulässig, dürfen jedoch nicht fortgesetzt werden, einschließlich zielgerichteter Therapien, Modifikatoren des biologischen Ansprechens, Chemotherapie, Hormontherapie oder Prüftherapie (siehe Ausschluss Nr. 20).

17. Bereitschaft, Blut für Biomarker-Studien zu spenden, die sich auf die Art der in dieser Studie verwendeten Therapien und die behandelten Tumorarten beziehen

    Ausschlusskriterien:

18. Wurde innerhalb von 4 Wochen vor der Studienbehandlung operiert, mit Ausnahme kleinerer Eingriffe (Leber-Gallen-Stent-Platzierung ist erlaubt)
19. Für Komponente 1 (PAC-1 allein) sind Gliome ausgeschlossen, ebenso wie jegliche Vorgeschichte von Hirnmetastasen, Krampfanfällen oder zugrunde liegenden Hirnverletzungen (z. B. traumatische Hirnverletzung oder hämorrhagischer oder ischämischer Schlaganfall).
20. Die Patienten dürfen innerhalb der letzten 3 Wochen keine zytotoxische Chemotherapie, zielgerichtete Therapien, Modifikatoren des biologischen Ansprechens, Chemotherapie und Hormontherapie oder innerhalb der letzten 6 Wochen vor der Studienbehandlung keine Nitroharnstoffe erhalten haben.
21. Hat eine bekannte Überempfindlichkeit gegen Temozolomid (dieses Kriterium gilt nur für Komponente 2)
22. Hat eine Vorgeschichte von Blutgerinnseln, Lungenembolie oder tiefer Venenthrombose, es sei denn, sie wird durch eine Behandlung mit Antikoagulanzien kontrolliert (der Patient muss 2 Wochen lang eine stabile Dosis erhalten)
23. Hat eine Vorgeschichte eines arteriellen thromboembolischen Ereignisses innerhalb der letzten sechs Monate, einschließlich eines zerebrovaskulären Unfalls, einer vorübergehenden ischämischen Attacke, eines Myokardinfarkts oder einer instabilen Angina pectoris.
24. Unkontrollierte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) (definiert als HIV-RNA > 500 Kopien/ml und CD4+-Zahl < 200/mm3 bei antiretroviraler Therapie) oder Hepatitis B (definiert als ALT > 1 x ULN und HBV-DNA > 2000 IE/ml). ) oder Hepatitis-C-Infektionen (definiert als ALT > 1 x ULN, persistierende Virämie unter antiviraler Therapie).
25. Hat eine klinisch signifikante Infektion, d. H. Jede akute virale, bakterielle oder Pilzinfektion, die eine spezifische Behandlung erfordert (eine antiinfektiöse Behandlung muss ≥ 7 Tage vor Studienbeginn abgeschlossen sein)
26. Hat eine andere schwere, unkontrollierte Erkrankung, einschließlich unkontrollierter Diabetes mellitus (definiert als Hämoglobin A1C ≥ 9 % bei Patienten mit Diabetes in der Vorgeschichte, 28 Tage vor der Studie) oder klinische Anzeichen einer instabilen dekompensierten Herzinsuffizienz (Stadium III-IV der funktionellen Klassifikation der New York Heart Association) (Anhang 5).
27. Bestrahlung von mehr als 25 % des Knochenmarks. Die Bestrahlung des gesamten Beckens wird als über 25% angesehen.
28. Vorherige allogene Knochenmark- oder Organtransplantation.
29. > Periphere Neuropathie Grad 1 innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung.
30. Schwangerschaft oder Stillzeit – Temozolomid ist Schwangerschaftskategorie D – kann den Fötus schädigen. Die Bestätigung, dass die Patientin nicht schwanger ist, muss durch ein negatives Serum-Beta-Human-Choriongonadotropin (Beta-hCG)-Schwangerschaftstestergebnis erbracht werden, das während des Screenings erhalten wurde. Für postmenopausale oder chirurgisch sterilisierte Frauen ist kein Schwangerschaftstest erforderlich.
31. Der Patient hat innerhalb von 14 Tagen vor der Studienbehandlung andere Prüfpräparate erhalten.
32. Andere schwere akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Prüfpräparats verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen und nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Aufnahme ungeeignet machen würden in dieser Studie.
33. Anomalien im 12-Kanal-Elektrokardiogramm (EKG), die vom Prüfarzt als klinisch signifikant erachtet werden (z. B. akute Ischämie, Linksschenkelblock, ventrikuläre Arrhythmien) oder Verlängerung des frequenzkorrigierten QT-Intervalls zu Studienbeginn (z. B. wiederholter Nachweis des QTc-Intervalls > 480 Millisekunden).
34. Vorhandensein einer nicht heilenden Wunde, Fraktur oder eines Geschwürs innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
35. Hat einen Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Patienten gefährden oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen könnte
36. Hat einen psychischen oder medizinischen Zustand, der den Patienten daran hindert, eine Einverständniserklärung abzugeben oder an der Studie teilzunehmen