Composto Ativador de Procaspase-1 (PAC-1) no Tratamento de Malignidades Avançadas - Componente 2

Critério de inclusão:

1. Homem ou mulher ≥ 18 anos de idade
2. Diagnóstico de tumor sólido avançado ou malignidade hematológica (limitada a linfoma) que falhou ou se tornou intolerante à terapia padrão (Componente 1 - agente único PAC-1) Nota: Gliomas são excluídos do Componente 1 (consulte a exclusão nº 19)
3. Diagnóstico de glioma de alto grau: glioblastoma multiforme (GBM) ou astrocitoma anaplásico após progressão após tratamento com terapia padrão de primeira linha (Componente 2 - PAC-1 em combinação com temozolomida).
4. Tem doença mensurável, definida como pelo menos 1 tumor que preenche os critérios para uma lesão-alvo de acordo com RECIST 1.1 (Componente 1).
5. Para os pacientes no estudo, os critérios RANO mensuráveis ​​da doença do Componente 2 serão usados.
6. Tem um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2 (consulte o Apêndice 4)
7. Tem função hepática adequada definida como bilirrubina total < 1,5 mg/dL, albumina sérica > 3,0 gm/dL, aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) < 1,5 × limite superior do normal (LSN) ou < 3 x LSN para indivíduos com metástases hepáticas conhecidas
8. Tem função renal adequada definida como creatinina sérica < 1,5 × LSN
9. Tem função adequada da medula óssea definida como hemoglobina ≥ 10 g/dL, contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 109/L e contagem de plaquetas ≥ 100 × 109/L
10. Os pacientes que tomam drogas antiepilépticas (AED) devem estar em doses estáveis ​​de AED por pelo menos duas semanas antes do registro e não ter nenhum episódio de convulsão por pelo menos 14 dias antes do registro. Como alguns AEDs aumentam ou inibem enzimas que podem afetar o metabolismo do PAC-1, esses AEDs não serão permitidos neste estudo. Os DAEs permitidos e não permitidos estão no Apêndice 6.
11. O paciente deve ser capaz de tomar medicação oral e manter um jejum conforme necessário por 2 horas antes e 1 hora após a administração da(s) cápsula(s)
12. Deve estar disposto e capaz de cumprir as visitas e procedimentos do estudo
13. Leu, entendeu e assinou o termo de consentimento livre e esclarecido (TCLE) aprovado pelo Conselho de Revisão Institucional/Comitê de Ética Independente (IRB/IEC)
14. Mulheres com potencial para engravidar (WOCP) não devem estar grávidas (confirmado por um teste de gravidez negativo, com B-HCG sérico com sensibilidade de 50 mL U/L dentro de 7 dias do tratamento do estudo) ou amamentando. Além disso, deve ser usado um método anticoncepcional clinicamente aceitável, como contraceptivo hormonal oral, implantável, injetável ou transdérmico, dispositivo intrauterino (DIU), uso de método de dupla barreira (preservativos, esponja, diafragma ou anel vaginal). com geléias ou cremes espermicidas) ou abstinência total durante a participação no estudo e por um mês após a última dose do(s) medicamento(s) do estudo. As mulheres que estão na pós-menopausa há pelo menos 1 ano ou cirurgicamente estéreis (laqueadura bilateral, ooforectomia bilateral ou histerectomia) não são consideradas WOCP.
15. Homens que não são cirurgicamente ou clinicamente estéreis devem concordar em usar um método aceitável de contracepção. Pacientes do sexo masculino com parceiras sexuais do sexo feminino que estejam grávidas, possivelmente grávidas ou que possam engravidar durante o estudo devem concordar em usar preservativos pelo menos um mês após a última dose do medicamento do estudo. A abstinência total pelo mesmo período de estudo é uma alternativa aceitável.
16. Tratamentos sistêmicos anteriores para doença metastática são permitidos, mas podem não estar em andamento, incluindo terapias direcionadas, modificadores de resposta biológica, quimioterapia, terapia hormonal ou terapia experimental (ver Exclusão nº 20).

17. Vontade de doar sangue para estudos de biomarcadores relacionados ao tipo de terapias usadas neste estudo e aos tipos de tumor sendo tratados

    Critério de exclusão:

18. Teve cirurgia dentro de 4 semanas antes do tratamento do estudo, exceto para procedimentos menores (a colocação de stent biliar hepático é permitida)
19. Para o Componente 1 (PAC-1 sozinho), os gliomas são excluídos, bem como qualquer história de metástases cerebrais, convulsões ou lesão cerebral subjacente (por exemplo, lesão cerebral traumática ou acidente vascular cerebral hemorrágico ou isquêmico)
20. Os pacientes podem não ter recebido quimioterapia citotóxica, terapias direcionadas, modificadores de resposta biológica, quimioterapia e terapia hormonal nas últimas 3 semanas, ou nitrosureias nas últimas 6 semanas antes do tratamento do estudo.
21. Tem hipersensibilidade conhecida à temozolomida (este critério aplica-se apenas ao Componente 2)
22. Tem história de coágulos sanguíneos, embolia pulmonar ou trombose venosa profunda, a menos que seja controlada por tratamento anticoagulante (o paciente deve estar em dose estável por 2 semanas)
23. Tem história de evento tromboembólico arterial nos últimos seis meses, incluindo acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório, infarto do miocárdio ou angina instável.
24. Tem infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) descontrolada (definida como HIV RNA >500 cópias/ml e contagem de CD4+ <200/mm3 na terapia antirretroviral) ou hepatite B (definida como ALT > 1 x LSN e HBV DNA >2.000 UI/ml ) ou hepatite C (definida como ALT > 1 x LSN, viremia persistente na terapia antiviral).
25. Tem qualquer infecção clinicamente significativa, ou seja, qualquer infecção viral, bacteriana ou fúngica aguda que requer tratamento específico (o tratamento anti-infeccioso deve ser concluído ≥ 7 dias antes da entrada no estudo)
26. Tem qualquer outra condição médica grave e não controlada, incluindo diabetes mellitus não controlada (definida como hemoglobina A1C ≥ 9% em pacientes com história prévia de diabetes, 28 dias antes do estudo) ou sinais clínicos de insuficiência cardíaca congestiva instável (Estágio III-IV da Classificação Funcional da New York Heart Association) (Apêndice 5).
27. Radioterapia em mais de 25% da medula óssea. A radiação pélvica total é considerada superior a 25%.
28. Transplante alogênico prévio de medula óssea ou órgão.
29. > Neuropatia periférica de grau 1 dentro de 14 dias antes da inscrição.
30. Grávida ou amamentando - a temozolomida é Gravidez Categoria D - pode causar dano fetal. A confirmação de que a paciente não está grávida deve ser estabelecida por um resultado negativo do teste de gravidez de beta-gonadotrofina coriônica humana (beta-hCG) obtido durante a triagem. O teste de gravidez não é necessário para mulheres pós-menopáusicas ou esterilizadas cirurgicamente.
31. O paciente recebeu outras drogas experimentais dentro de 14 dias antes do tratamento do estudo.
32. Outras condições médicas ou psiquiátricas agudas ou crônicas graves ou anormalidades laboratoriais que podem aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do produto experimental ou podem interferir na interpretação dos resultados do estudo e, no julgamento do investigador, tornariam o paciente inadequado para inscrição neste estudo.
33. Anormalidades no eletrocardiograma (ECG) de 12 derivações consideradas pelo investigador como clinicamente significativas (como isquemia aguda, bloqueio de ramo esquerdo, arritmias ventriculares) ou prolongamento basal do intervalo QT corrigido por frequência (por exemplo, demonstração repetida de intervalo QTc > 480 milissegundos).
34. Presença de qualquer ferida que não cicatriza, fratura ou úlcera dentro de 28 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
35. Tem qualquer condição que, na opinião do investigador, possa comprometer a segurança do paciente ou interferir no cumprimento do protocolo
36. Tem qualquer condição mental ou médica que impeça o paciente de dar consentimento informado ou participar do estudo