Compuesto Activador de Procaspasa-1 (PAC-1) en el Tratamiento de Neoplasias Malignas Avanzadas - Componente 2

Criterios de inclusión:

1. Hombre o mujer ≥ 18 años de edad
2. Diagnóstico de tumor sólido avanzado o malignidad hematológica (limitado a linfoma) que ha fallado o se ha vuelto intolerante a la terapia estándar (Componente 1 - agente único PAC-1) Nota: Los gliomas están excluidos del Componente 1 (consulte la exclusión n.º 19)
3. Diagnóstico de glioma de alto grado: glioblastoma multiforme (GBM) o astrocitoma anaplásico después de la progresión después del tratamiento estándar de primera línea (Componente 2 - PAC-1 en combinación con temozolomida).
4. Tiene enfermedad medible, definida como al menos 1 tumor que cumple los criterios para una lesión diana según RECIST 1.1 (Componente 1).
5. Para los pacientes del Componente 2 del estudio, se utilizarán los criterios RANO de enfermedad medible.
6. Tiene un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 o 2 (consulte el Apéndice 4)
7. Tiene una función hepática adecuada definida como bilirrubina total < 1,5 mg/dl, albúmina sérica > 3,0 g/dl, aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) < 1,5 × límite superior normal (ULN) o < 3 x ULN para sujetos con metástasis hepáticas conocidas
8. Tiene una función renal adecuada definida como creatinina sérica < 1,5 × ULN
9. Tiene una función adecuada de la médula ósea definida como hemoglobina ≥ 10 g/dL, recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 109/L y recuento de plaquetas ≥ 100 × 109/L
10. Los pacientes que toman medicamentos antiepilépticos (AED) deben estar en dosis estables de AED durante al menos dos semanas antes del registro y no tener episodios de convulsiones durante al menos 14 días antes del registro. Debido a que algunos AED mejoran o inhiben las enzimas que pueden afectar el metabolismo de PAC-1, esos AED no se permitirán en este estudio. Los AED que están y no están permitidos se encuentran en el Apéndice 6.
11. El paciente debe poder tomar medicamentos orales y mantener el ayuno requerido durante 2 horas antes y 1 hora después de la administración de la(s) cápsula(s)
12. Debe estar dispuesto y ser capaz de cumplir con las visitas y los procedimientos del estudio.
13. Ha leído, entendido y firmado el formulario de consentimiento informado (ICF) aprobado por la Junta de Revisión Institucional/Comité de Ética Independiente (IRB/IEC)
14. Las mujeres en edad fértil (WOCP, por sus siglas en inglés) no deben estar embarazadas (confirmado por una prueba de embarazo negativa, con una B-HCG sérica con una sensibilidad de 50 mL U/L dentro de los 7 días del tratamiento del estudio) ni amamantando. Además, se debe usar un método anticonceptivo médicamente aceptable, como un anticonceptivo hormonal oral, implantable, inyectable o transdérmico, un dispositivo intrauterino (DIU), el uso de un método de doble barrera (condones, esponja, diafragma o anillo vaginal con jaleas o cremas espermicidas), o abstinencia total durante la participación en el estudio y durante un mes después de la última dosis de los medicamentos del estudio. Las mujeres posmenopáusicas durante al menos 1 año o estériles quirúrgicamente (ligadura de trompas bilateral, ovariectomía bilateral o histerectomía) no se consideran WOCP.
15. Los hombres que no sean estériles quirúrgica o médicamente deben aceptar usar un método anticonceptivo aceptable. Los pacientes varones con parejas sexuales femeninas que estén embarazadas, posiblemente embarazadas o que puedan quedar embarazadas durante el estudio deben aceptar usar condones al menos un mes después de la última dosis del fármaco del estudio. La abstinencia total durante el mismo período de estudio es una alternativa aceptable.
16. Se permiten tratamientos sistémicos previos para la enfermedad metastásica, pero es posible que no estén en curso, incluidas las terapias dirigidas, los modificadores de la respuesta biológica, la quimioterapia, la terapia hormonal o la terapia en investigación (consulte la Exclusión n.º 20).

17. Disposición a donar sangre para estudios de biomarcadores relacionados con el tipo de terapias utilizadas en este ensayo y los tipos de tumores que se tratan

    Criterio de exclusión:

18. Se sometió a una cirugía dentro de las 4 semanas anteriores al tratamiento del estudio, excepto por procedimientos menores (se permite la colocación de un stent biliar hepático)
19. Para el Componente 1 (PAC-1 solo), se excluyen los gliomas, así como cualquier historial de metástasis cerebrales, convulsiones o lesión cerebral subyacente (p. ej., lesión cerebral traumática o accidente cerebrovascular hemorrágico o isquémico)
20. Es posible que los pacientes no hayan recibido quimioterapia citotóxica, terapias dirigidas, modificadores de la respuesta biológica, quimioterapia y terapia hormonal en las últimas 3 semanas, o nitrosureas en las últimas 6 semanas antes del tratamiento del estudio.
21. Tiene una hipersensibilidad conocida a la temozolomida (este criterio se aplica solo en el Componente 2)
22. Tiene antecedentes de coágulos de sangre, embolia pulmonar o trombosis venosa profunda a menos que se controle con tratamiento anticoagulante (el paciente debe estar en una dosis estable durante 2 semanas)
23. Tiene antecedentes de un evento tromboembólico arterial en los seis meses anteriores, incluido un accidente cerebrovascular, un ataque isquémico transitorio, un infarto de miocardio o una angina inestable.
24. Tiene infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) no controlada (definida como ARN del VIH > 500 copias/ml y recuento de CD4+ < 200/mm3 en terapia antirretroviral) o hepatitis B (definida como ALT > 1 x ULN y ADN del VHB > 2000 UI/ml) ) o infecciones por hepatitis C (definida como ALT > 1 x ULN, viremia persistente con terapia antiviral).
25. Tiene alguna infección clínicamente significativa, es decir, cualquier infección viral, bacteriana o fúngica aguda que requiera un tratamiento específico (el tratamiento antiinfeccioso debe completarse ≥ 7 días antes del ingreso al estudio)
26. Tiene cualquier otra afección médica grave no controlada, incluida la diabetes mellitus no controlada (definida como una hemoglobina A1C ≥ 9 % en pacientes con antecedentes de diabetes, 28 días antes del estudio) o signos clínicos de insuficiencia cardíaca congestiva inestable (etapa III-IV de la Clasificación Funcional de la New York Heart Association) (Apéndice 5).
27. Radioterapia a más del 25% de la médula ósea. Se considera que la radiación pélvica completa supera el 25%.
28. Trasplante alogénico previo de médula ósea u órgano.
29. > Neuropatía periférica de grado 1 en los 14 días anteriores a la inscripción.
30. Embarazada o amamantando - la temozolomida es Embarazo Categoría D - puede causar daño fetal. La confirmación de que el sujeto no está embarazada debe establecerse mediante un resultado negativo en la prueba de embarazo de gonadotropina coriónica humana beta (beta-hCG) en suero obtenido durante la selección. No se requieren pruebas de embarazo para mujeres posmenopáusicas o esterilizadas quirúrgicamente.
31. El paciente ha recibido otros medicamentos en investigación dentro de los 14 días anteriores al tratamiento del estudio.
32. Otras afecciones médicas o psiquiátricas agudas o crónicas graves o anomalías de laboratorio que puedan aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del producto en investigación o que puedan interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, harían que el paciente no fuera apto para la inscripción. en este estudio.
33. Anomalías en el electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones que el investigador considere clínicamente significativas (como isquemia aguda, bloqueo de rama izquierda del haz de His, arritmias ventriculares) o prolongación inicial del intervalo QT con corrección de frecuencia (p. ej., demostración repetida de intervalo QTc > 480 milisegundos).
34. Presencia de cualquier herida, fractura o úlcera que no cicatriza dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
35. Tiene alguna condición que, en opinión del investigador, pueda poner en peligro la seguridad del paciente o interferir con el cumplimiento del protocolo.
36. Tiene alguna afección mental o médica que le impide al paciente dar su consentimiento informado o participar en el ensayo.