Procaspase-activerende verbinding-1 (PAC-1) bij de behandeling van geavanceerde maligniteiten - Component 2

Inclusiecriteria:

1. Man of vrouw ≥ 18 jaar
2. Diagnose van gevorderde solide tumor of hematologische maligniteit (beperkt tot lymfoom) die niet heeft gefaald of intolerant is geworden voor standaardtherapie (Component 1 - single agent PAC-1) Opmerking: Gliomen zijn uitgesloten van Component 1 (zie uitsluiting #19)
3. Diagnose van hooggradig glioom: multiform glioblastoom (GBM) of anaplastisch astrocytoom na progressie na behandeling met standaard eerstelijnsbehandeling (Component 2 - PAC-1 in combinatie met temozolomide).
4. Heeft een meetbare ziekte, gedefinieerd als ten minste 1 tumor die voldoet aan de criteria voor een doellaesie volgens RECIST 1.1 (component 1).
5. Voor patiënten in studie Component 2 zullen RANO-criteria voor meetbare ziekte worden gebruikt.
6. Heeft een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0, 1 of 2 (zie bijlage 4)
7. Heeft een adequate leverfunctie gedefinieerd als totaal bilirubine < 1,5 mg/dl, serumalbumine > 3,0 gm/dl, aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALAT) < 1,5 × bovengrens van normaal (ULN) of < 3 x ULN voor proefpersonen met bekende levermetastasen
8. Heeft een adequate nierfunctie gedefinieerd als serumcreatinine < 1,5 × ULN
9. Heeft een adequate beenmergfunctie gedefinieerd als een hemoglobinegehalte ≥ 10 g/dl, absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 × 109/l en aantal bloedplaatjes ≥ 100 × 109/l
10. Patiënten die anti-epileptica (AED) gebruiken, moeten gedurende ten minste twee weken voorafgaand aan de registratie een stabiele dosis AED hebben en gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan de registratie geen epileptische aanval hebben gehad. Omdat sommige anti-epileptica enzymen versterken of remmen die het metabolisme van PAC-1 kunnen beïnvloeden, zijn deze anti-epileptica niet toegestaan ​​in dit onderzoek. De AED's die wel en niet zijn toegestaan ​​staan ​​in bijlage 6.
11. Patiënt moet in staat zijn orale medicatie in te nemen en gedurende 2 uur vóór en 1 uur na toediening van de capsule(s) te vasten zoals vereist
12. Moet bereid en in staat zijn om te voldoen aan studiebezoeken en procedures
13. Heeft het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF) goedgekeurd door de Institutional Review Board/Independent Ethics Committee (IRB/IEC) gelezen, begrepen en ondertekend
14. Vrouwen die zwanger kunnen worden (WOCP) mogen niet zwanger zijn (bevestigd door een negatieve zwangerschapstest, met een serum B-HCG met een gevoeligheid van 50 ml U/L binnen 7 dagen na de onderzoeksbehandeling) of borstvoeding geven. Bovendien moet een medisch aanvaardbare anticonceptiemethode worden gebruikt, zoals een oraal, implanteerbaar, injecteerbaar of transdermaal hormonaal anticonceptivum, een intra-uterien apparaat (IUD), het gebruik van een dubbele barrièremethode (condooms, spons, pessarium of vaginale ring). met zaaddodende gelei of crème), of totale onthouding tijdens de deelname aan het onderzoek en gedurende één maand na de laatste dosis van het/de onderzoeksgeneesmiddel(en). Vrouwen die ten minste 1 jaar postmenopauzaal zijn of chirurgisch steriel zijn (bilaterale afbinding van de eileiders, bilaterale ovariëctomie of hysterectomie) worden niet als WOCP beschouwd.
15. Mannen die niet chirurgisch of medisch steriel zijn, moeten ermee instemmen een aanvaardbare anticonceptiemethode te gebruiken. Mannelijke patiënten met vrouwelijke seksuele partners die zwanger zijn, mogelijk zwanger zijn of zwanger zouden kunnen worden tijdens het onderzoek, moeten akkoord gaan met het gebruik van condooms ten minste één maand na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Volledige onthouding gedurende dezelfde studieperiode is een aanvaardbaar alternatief.
16. Eerdere systemische behandelingen voor gemetastaseerde ziekte zijn toegestaan, maar mogen niet doorgaan, inclusief gerichte therapieën, biologische responsmodificatoren, chemotherapie, hormonale therapie of experimentele therapie (zie uitsluiting #20).

17. Bereidheid om bloed te doneren voor biomarkeronderzoeken die verband houden met het type therapieën dat in dit onderzoek wordt gebruikt en de tumortypes die worden behandeld

    Uitsluitingscriteria:

18. Onderging een operatie binnen 4 weken voorafgaand aan de studiebehandeling, behalve voor kleine ingrepen (plaatsing van een lever- en galstent is toegestaan)
19. Voor component 1 (alleen PAC-1) zijn gliomen uitgesloten, evenals een voorgeschiedenis van hersenmetastasen, toevallen of onderliggend hersenletsel (bijv. traumatisch hersenletsel of hemorragische of ischemische beroerte).
20. Patiënten hebben mogelijk geen cytotoxische chemotherapie, gerichte therapieën, biologische responsmodificatoren, chemotherapie en hormonale therapie gekregen in de laatste 3 weken, of nitrosureas in de laatste 6 weken voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling.
21. Heeft een bekende overgevoeligheid voor temozolomide (dit criterium is alleen van toepassing op component 2)
22. Heeft een voorgeschiedenis van bloedstolsels, longembolie of diepe veneuze trombose, tenzij onder controle gebracht door anticoagulantia (patiënt moet gedurende 2 weken een stabiele dosis hebben)
23. Heeft een voorgeschiedenis van een arteriële trombo-embolische gebeurtenis in de voorafgaande zes maanden, waaronder cerebrovasculair accident, voorbijgaande ischemische aanval, myocardinfarct of instabiele angina pectoris.
24. Heeft ongecontroleerd humaan immunodeficiëntievirus (HIV) (gedefinieerd als HIV RNA > 500 kopieën/ml en CD4+ aantal < 200/mm3 bij antiretrovirale therapie) infectie of hepatitis B (gedefinieerd als ALAT > 1 x ULN en HBV DNA > 2000 IE/ml ) of hepatitis C (gedefinieerd als ALAT > 1 x ULN, aanhoudende viremie bij antivirale therapie) infecties.
25. Heeft een klinisch significante infectie, d.w.z. een acute virale, bacteriële of schimmelinfectie die een specifieke behandeling vereist (anti-infectieuze behandeling moet ≥ 7 dagen vóór aanvang van het onderzoek zijn voltooid)
26. Heeft een andere ernstige, ongecontroleerde medische aandoening, waaronder ongecontroleerde diabetes mellitus (gedefinieerd als een hemoglobine A1C≥ 9% bij patiënten met een voorgeschiedenis van diabetes, 28 dagen voorafgaand aan het onderzoek) of klinische tekenen van instabiel congestief hartfalen (stadium III-IV van de functionele classificatie van de New York Heart Association) (bijlage 5).
27. Bestralingstherapie tot meer dan 25% van het beenmerg. Totale bekkenbestraling wordt beschouwd als meer dan 25%.
28. Eerdere allogene beenmerg- of orgaantransplantatie.
29. > Graad 1 perifere neuropathie binnen 14 dagen vóór inschrijving.
30. Zwanger of borstvoeding - temozolomide is zwangerschapscategorie D - kan schade aan de foetus veroorzaken. Bevestiging dat de proefpersoon niet zwanger is, moet worden vastgesteld door middel van een negatief serum bèta-humaan choriongonadotrofine (bèta-hCG) zwangerschapstestresultaat verkregen tijdens de screening. Zwangerschapstesten zijn niet vereist voor postmenopauzale of chirurgisch gesteriliseerde vrouwen.
31. Patiënt heeft binnen 14 dagen voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling andere onderzoeksgeneesmiddelen gekregen.
32. Andere ernstige acute of chronische medische of psychiatrische aandoeningen of laboratoriumafwijkingen die het risico kunnen verhogen dat gepaard gaat met deelname aan het onderzoek of de toediening van onderzoeksproducten of die de interpretatie van onderzoeksresultaten kunnen verstoren en, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt maken voor inschrijving in dit onderzoek.
33. Afwijkingen op het 12-afleidingen elektrocardiogram (ECG) die door de onderzoeker als klinisch significant worden beschouwd (zoals acute ischemie, linkerbundeltakblok, ventriculaire aritmieën) of verlenging van het frequentiegecorrigeerde QT-interval bij aanvang (bijv. herhaalde demonstratie van het QTc-interval > 480 milliseconden).
34. Aanwezigheid van een niet-genezende wond, breuk of zweer binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
35. Heeft een aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de patiënt in gevaar kan brengen of de naleving van het protocol kan verstoren
36. Heeft een mentale of medische aandoening die de patiënt verhindert geïnformeerde toestemming te geven of deel te nemen aan het onderzoek