Stratégies d'intervention basées sur le conditionnement (ConBIS)

Arrière plan

Contexte clinique - conditions liées à l'ischémie et inflammatoires La pandémie de maladies cardiovasculaires a d'immenses effets négatifs sur la santé et l'espérance de vie de la population mondiale. Les événements ischémiques aigus les plus préjudiciables sont l'infarctus du myocarde et l'accident vasculaire cérébral. La défaillance d'organe causée par des syndromes d'ischémie-reperfusion tels que les accidents vasculaires cérébraux et l'infarctus du myocarde constitue la principale cause de décès dans le monde et porte un lourd fardeau socio-économique. Dans l'ensemble, on estime que 17 millions de personnes dans le monde meurent de maladies cardiovasculaires (7,4 millions de cardiopathies ischémiques et 6,7 millions d'accidents vasculaires cérébraux). Les tentatives visant à modifier la croissance des maladies cardiovasculaires liée aux facteurs de risque et au mode de vie sont importantes et ont réussi dans certaines parties du monde, mais l'amélioration du traitement des maladies cardiovasculaires aiguës et chroniques est essentielle pour alléger le fardeau de la maladie.

Dans les conditions ischémiques aiguës telles que l'infarctus du myocarde et l'accident vasculaire cérébral, la restauration précoce et réussie de la perfusion tissulaire à la suite d'un événement ischémique est la stratégie la plus efficace pour réduire les lésions tissulaires et améliorer les résultats cliniques, mais la reperfusion peut induire d'autres lésions tissulaires elles-mêmes, appelées lésions de reperfusion. . Bien que les stratégies de reperfusion continuent de progresser grâce à l'amélioration de la logistique et du traitement médical, même un traitement de reperfusion aiguë optimal peut laisser des patients atteints d'une maladie ischémique chronique. En fait, comme la survie initiale s'est améliorée grâce aux améliorations de la thérapie de reperfusion aiguë, le nombre de patients atteints de cardiopathie ischémique chronique augmente dans le monde (plus de 35 millions de personnes dans le monde souffrent d'insuffisance cardiaque). Collectivement, les patients atteints d'insuffisance cardiaque ont un taux de survie à 5 ans plus faible que les patients atteints de la plupart des types de cancer. Cependant, le développement de médicaments efficaces pour cibler les effets néfastes de la lésion de reperfusion elle-même s'est avéré être un défi. Plusieurs stratégies pharmacologiques montrant des effets convaincants dans des modèles animaux de lésions d'ischémie-reperfusion n'ont pas réussi à se traduire par un bénéfice clinique.

Une caractéristique clé de l'insuffisance cardiaque causée par une cardiopathie ischémique chronique est l'inflammation, qui partage des mécanismes avec d'autres affections inflammatoires telles que la maladie intestinale inflammatoire et la spondylarthrite ankylosante. Plus débilitante, l'insuffisance cardiaque exerce également un effet négatif sur l'activité physique habituelle et la santé des tissus musculaires squelettiques, produisant de multiples effets néfastes sur le métabolisme et la mobilité de tout le corps. Un trait mécaniste sous-jacent commun à ces processus pourrait être la régulation par la circulation de petits ARN non codants (microARN ou miARN/miR).

Contexte scientifique Conditionnement ischémique à distance Le principal déterminant pronostique de l'issue de l'infarctus aigu du myocarde est l'étendue des lésions tissulaires (taille de l'infarctus), qui est déterminée non seulement par la durée de l'ischémie mais également par les lésions causées par les lésions de reperfusion. Le conditionnement ischémique à distance (RIC) est une nouvelle modalité de traitement pour atténuer les lésions de reperfusion. La protection des organes par RIC peut être obtenue simplement en induisant 3 ou 4 cycles de cinq minutes d'ischémie des membres et de reperfusion à l'aide d'un garrot ou d'un simple brassard de tensiomètre. À quelques exceptions près, il a toujours été démontré que le RIC exerce une puissante protection contre les lésions d'ischémie-reperfusion dans le cœur, le cerveau, les reins, les poumons et le foie dans des modèles animaux, et le RIC a été traduit avec succès en utilisation clinique. Un avantage spécifique du RIC est sa facilité d'application pendant l'ischémie en cours de l'organe cible, qui a été exploitée dans des modèles animaux et humains pour montrer que le RIC réduit les blessures lors de l'évolution de l'infarctus du myocarde et de l'AVC.

Bien que les médiateurs et les mécanismes du RIC restent à identifier, il a été démontré que le RIC 1) induisait une cytoprotection, 2) améliorait la fonction endothéliale et la microcirculation, et 3) modifiait l'inflammation - les trois acteurs clés de la pathologie à l'origine de l'insuffisance cardiaque - suggérant une outil puissant pour lutter simultanément contre les processus biologiques néfastes impliqués dans le développement de l'insuffisance cardiaque. La RIC peut avoir un potentiel supplémentaire car la poursuite de la RIC après un infarctus du myocarde semble induire des bénéfices durables pendant le remodelage indésirable suivant du cœur. Les effets anti-inflammatoires peuvent être importants dans d'autres conditions impliquant une inflammation aiguë ou chronique.

Ischémie et conditionnement avec exercice de résistance à circulation sanguine restreinte L'exercice est traditionnellement classé et pratiqué soit comme un exercice d'endurance aérobie exigeant en oxygène ayant un effet sur les propriétés métaboliques, soit comme un exercice de résistance à contrainte mécanique ayant un effet sur les propriétés contractiles. En plus des effets myocellulaires locaux, l'exercice semble favoriser la communication moléculaire inter-organes. En effet, des études récentes ont démontré la capacité des régimes d'exercices traditionnels à protéger contre, par ex. lésion d'ischémie-reperfusion du myocarde et aussi pour améliorer la fonction cognitive, d'où la conception que "l'exercice est un médicament". Des études suggèrent que ces effets à distance sont induits par la production myocellulaire de médiateurs circulatoires pour influencer les tissus d'organes à distance. La diaphonie muscle-organe induite par l'exercice peut, comme pour le RIC, reposer sur des miARN dérivés de vésicules extracellulaires (voir le paragraphe suivant). À l'appui d'une telle notion, il y a la découverte que l'exercice de résistance traditionnel à haute intensité évoque une transcription accrue de miR133b, puisqu'il a récemment été démontré que miR133b favorise la récupération après un AVC via le transfert de particules extracellulaires enrichies en exosomes. Cependant, l'exercice traditionnel à haute intensité peut entraîner des lésions musculaires et peut donc ne pas être compatible avec l'exercice chez les patients atteints de maladies cardiovasculaires ou d'autres maladies chroniques de fonte musculaire.

Une nouvelle approche peut être proposée par l'entraînement à l'exercice de résistance ischémique mené sous forme d'exercice de résistance restreinte par le flux sanguin de faible intensité (BFRE), avec un stimulus de pression d'occlusion faible, qui ne compromet que le flux sanguin veineux mais pas artériel. Tout comme le RIC, le BFRE se déroule en 3 à 5 cycles (séries d'exercices) espacés par une courte durée de récupération. Par cette approche mécaniquement très douce, une accrétion musculaire similaire à celle de l'entraînement de résistance traditionnel à haute intensité (TRT) peut être obtenue, probablement en raison de l'accélération de l'accumulation métabolique ou de l'activation des cellules souches musculaires. Fait intéressant, de nouveaux résultats de notre part démontrent que BFRE peut médier des effets de préconditionnement durables dans le muscle. Étant donné que le BFRE à faible intensité imite les événements de l'exercice de résistance traditionnel à haute intensité (occlusion-reperfusion) et de l'exercice aérobie traditionnel (hypoxie), le BFRE peut être supposé entraîner des adaptations métaboliques et anaboliques bénéfiques pour la santé dans le muscle. Sur la base de sa ressemblance avec le RIC, le BFRE affecte probablement également les tissus à distance et infère une protection des organes à distance. La mesure dans laquelle le RIC et les régimes d'exercice peuvent partager ou se chevaucher ou différer de manière mécanique - et potentiellement exercer des effets additifs - est inconnue, mais l'application du BFRE implique des perspectives cliniques très prometteuses.

Signalisation par micro-ARN Les vésicules extracellulaires circulantes (EV) sont de petites particules libérées des membranes plasmiques de presque tous les types de cellules. Ces véhicules électriques semblent agir comme des systèmes de transport dans le corps transportant une cargaison de substances de signalisation, y compris des miARN. Les miARN sont également des molécules effectrices dans les événements ischémiques, par ex. les niveaux myocardiques de miARN144 (miR144) sont réduits par une lésion de reperfusion ischémique (lésion IR), qui est atténuée par le RIC. Le RIC induit également une augmentation des niveaux d'EV circulatoire, tandis que les EV enrichis en miR22 et miR451 à partir de MSC en culture anoxique et de cellules progénitrices de cardiomycytes atténuent les lésions cardiaques. Potentiellement, le traitement avec des miARN spécifiques chargés dans les véhicules électriques peut fournir une protection contre les effets aigus et chroniques des lésions d'ischémie-reperfusion myocardique chez les patients [19]. On pense également que les véhicules électriques contiennent d'autres substances, notamment des composants anti-inflammatoires agissant en synergie avec les miARN pour exercer le plein effet de la cascade de signalisation.

Objectifs L'objectif global de cette étude est de découvrir et d'utiliser les mécanismes à l'origine de l'activation de la protection des organes endogènes par le conditionnement ischémique à distance (RIC), l'entraînement de résistance traditionnel à haute intensité (TRT) et l'exercice de résistance à faible flux sanguin restreint (BFRE) avec le perspective de définir leur applicabilité pour la protection immédiate des organes dans les lésions d'ischémie-reperfusion (conditionnement aigu) et la réparation tissulaire ultérieure (conditionnement chronique) pendant une période de récupération prolongée. Cet objectif sera atteint en étudiant quelles voies moléculaires sous-jacentes à ces mécanismes de protection sont partagées et peuvent être transférées pour traiter des conditions médicales. Un accent particulier est mis sur les rôles des véhicules électriques et des miARN. Un autre objectif est d'explorer comment l'entraînement physique avec et sans ischémie peut contrecarrer la fonte musculaire.

Hypothèse

L'hypothèse générale de la proposition est que le RIC et l'exercice potentialisés par le BFRE et le TRT libèrent des médiateurs protecteurs circulants qui exercent des effets protecteurs immédiats contre les lésions IR et favorisent la réparation bénéfique lors de la reconstruction tissulaire ultérieure et dans les conditions inflammatoires chroniques. Plus précisément, nous testerons les hypothèses suivantes :

1. RIC, BFRE et TRT partagent des propriétés de protection des organes et anti-inflammatoires induites par des voies de signalisation miARN communes

2. L'effet durable de RIC, BFRE et TRT peut être obtenu par un traitement répété, et les effets chroniques comprennent des propriétés anti-inflammatoires et anti-ischémiques d'importance clinique par :

   1. Améliorer la fonction ventriculaire et réduire les symptômes chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque et de cardiopathie ischémique chronique (sous-étude individuelle, une demande distincte a été soumise et approuvée par De Videnskabsetiske Komitéer).
   2. Lutte contre la fonte musculaire chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque.
3. Le BFRE est un moyen plus efficace pour augmenter la masse musculaire, la puissance musculaire et la fonction musculaire par rapport au TRT.
4. Les véhicules électriques non conditionnés peuvent être chargés de RIC, de BFRE et de miARN spécifiques, in vitro et exercer des effets protecteurs immédiats contre les lésions IR lors de l'injection intraveineuse (future sous-étude)