Konditionierungsbasierte Interventionsstrategien (ConBIS)

Hintergrund

Klinischer Hintergrund – durch Ischämie bedingte und entzündliche Erkrankungen Die Pandemie von Herz-Kreislauf-Erkrankungen hat immense negative Auswirkungen auf die Gesundheit und Lebenserwartung der Weltbevölkerung. Die schädlichsten akuten ischämischen Ereignisse sind Myokardinfarkt und Schlaganfall. Organversagen, das durch Ischämie-Reperfusionssyndrome wie Schlaganfall und Myokardinfarkt verursacht wird, stellt weltweit die häufigste Todesursache dar und ist mit einer enormen sozioökonomischen Belastung verbunden. Insgesamt sterben weltweit schätzungsweise 17 Millionen Menschen an Herz-Kreislauf-Erkrankungen (7,4 Millionen an ischämischer Herzkrankheit und 6,7 Millionen an Schlaganfällen). Versuche, das Risikofaktor- und lebensstilbedingte Wachstum von Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu modifizieren, sind wichtig und in einigen Teilen der Welt erfolgreich, aber eine verbesserte Behandlung von akuten und chronischen Herz-Kreislauf-Erkrankungen ist entscheidend, um die Krankheitslast zu verringern.

Bei akuten ischämischen Zuständen wie Myokardinfarkt und Schlaganfall ist eine frühzeitige und erfolgreiche Wiederherstellung der Gewebeperfusion nach einem ischämischen Ereignis die effektivste Strategie, um Gewebeschäden zu reduzieren und das klinische Ergebnis zu verbessern, aber die Reperfusion kann selbst weitere Gewebeschäden verursachen, die sogenannte Reperfusionsverletzung . Obwohl die Reperfusionsstrategien mit verbesserter Logistik und medizinischer Behandlung weiter voranschreiten, kann selbst eine optimale akute Reperfusionsbehandlung Patienten mit einer chronischen ischämischen Erkrankung zurücklassen. Tatsächlich steigt die Zahl der Patienten mit chronischer ischämischer Herzerkrankung weltweit an, da sich das anfängliche Überleben aufgrund von Verbesserungen in der akuten Reperfusionstherapie verbessert hat (mehr als 35 Millionen Menschen leiden weltweit an Herzinsuffizienz). Insgesamt haben Patienten mit Herzinsuffizienz eine schlechtere 5-Jahres-Überlebensrate als Patienten mit den meisten Krebsarten. Allerdings hat sich die Entwicklung wirksamer Arzneimittel zur Bekämpfung der nachteiligen Wirkungen von Reperfusionsschäden selbst als Herausforderung erwiesen. Mehrere pharmakologische Strategien, die überzeugende Wirkungen in Tiermodellen von Ischämie-Reperfusionsschäden zeigten, konnten sich nicht in klinischen Nutzen umsetzen.

Ein Schlüsselmerkmal der durch eine chronische ischämische Herzerkrankung verursachten Herzinsuffizienz ist eine Entzündung, die Mechanismen mit anderen entzündlichen Erkrankungen wie entzündlichen Darmerkrankungen und ankylosierender Spondylitis teilt. Weiter schwächend wirkt sich Herzinsuffizienz auch negativ auf die gewohnte körperliche Aktivität und die Gesundheit des Skelettmuskelgewebes aus, was mehrere nachteilige Auswirkungen auf den Stoffwechsel und die Mobilität des gesamten Körpers hat. Ein gemeinsames zugrunde liegendes mechanistisches Merkmal dieser Prozesse könnte die Regulation durch zirkulierende kleine nichtkodierende RNAs (Mikro-RNAs oder miRNAs/miRs) sein.

Wissenschaftlicher Hintergrund Ischämische Fernkonditionierung Die wichtigste prognostische Determinante des Outcomes bei einem akuten Myokardinfarkt ist das Ausmaß der Gewebeschädigung (Infarktgröße), das nicht nur durch die Dauer der Ischämie, sondern auch durch eine durch Reperfusionsschädigung verursachte Schädigung bestimmt wird. Remote Ischemic Conditioning (RIC) ist eine neue Behandlungsmethode zur Abschwächung von Reperfusionsschäden. Organschutz durch RIC kann einfach erreicht werden, indem 3 oder 4 Fünf-Minuten-Zyklen von Extremitätenischämie und Reperfusion unter Verwendung eines Tourniquets oder einer einfachen Blutdruckmanschette induziert werden. Mit wenigen Ausnahmen hat sich in Tiermodellen durchweg gezeigt, dass RIC einen starken Schutz gegen Ischämie-Reperfusionsschäden in Herz, Gehirn, Nieren, Lunge und Leber ausübt, und RIC wurde erfolgreich in die klinische Anwendung überführt. Ein besonderer Vorteil von RIC ist seine einfache Anwendbarkeit während einer andauernden Ischämie des Zielorgans, was in Tiermodellen und Menschen genutzt wurde, um zu zeigen, dass RIC Verletzungen während der Entwicklung von Myokardinfarkt und Schlaganfall reduziert.

Während die Mediatoren und Mechanismen von RIC noch identifiziert werden müssen, hat sich gezeigt, dass RIC 1) Zytoprotektion induziert, 2) die Endothelfunktion und Mikrozirkulation verbessert und 3) Entzündungen modifiziert – alle drei Hauptakteure in der Pathologie hinter Herzinsuffizienz – was auf eine potenzielle wirksames Werkzeug, um gleichzeitig schädlichen biologischen Prozessen entgegenzuwirken, die an der Entstehung von Herzinsuffizienz beteiligt sind. RIC könnte weiteres Potenzial haben, da eine fortgesetzte RIC nach einem Myokardinfarkt anhaltende Vorteile während des folgenden nachteiligen Umbaus des Herzens zu induzieren scheint. Die entzündungshemmenden Wirkungen können bei anderen Zuständen, die eine akute oder chronische Entzündung beinhalten, von Bedeutung sein.

Ischämie und Konditionierung mit Widerstandstraining mit eingeschränktem Blutfluss Training wird traditionell entweder als sauerstoffforderndes aerobes Ausdauertraining mit Auswirkung auf Stoffwechseleigenschaften oder als mechanisch belastendes Widerstandstraining mit Auswirkung auf kontraktile Eigenschaften kategorisiert und praktiziert. Zusätzlich zu den lokalen myozellulären Wirkungen scheint Bewegung die molekulare Kommunikation zwischen den Organen zu fördern. In der Tat haben neuere Studien die Fähigkeit traditioneller Übungsprogramme gezeigt, z. myokardiale Ischämie-Reperfusionsverletzung und auch zur Verbesserung der kognitiven Funktion, daher die Vorstellung, dass "Übung Medizin ist". Studien legen nahe, dass diese Fernwirkungen durch myozelluläre Produktion von Kreislaufmediatoren induziert werden, um Gewebe entfernter Organe zu beeinflussen. Übungsinduziertes Muskel-Organ-Crosstalk kann, ähnlich wie RIC, auf von extrazellulären Vesikeln abgeleiteter miRNA beruhen (siehe nächster Absatz). Eine solche Annahme wird durch die Erkenntnis gestützt, dass hochintensives traditionelles Widerstandstraining eine erhöhte Transkription von miR133b hervorruft, da kürzlich gezeigt wurde, dass miR133b die Erholung nach einem Schlaganfall durch den Transfer von mit Exosomen angereicherten extrazellulären Partikeln fördert. Herkömmliche Übungen mit hoher Intensität können jedoch zu Muskelverletzungen führen und sind daher möglicherweise nicht mit Übungen bei Patienten mit kardiovaskulären oder anderen chronischen Muskelschwunderkrankungen vereinbar.

Ein neuartiger Ansatz kann ein ischämisches Widerstandstraining sein, das als blutflussbegrenztes Widerstandstraining niedriger Intensität (BFRE) mit einem niedrigen Okklusionsdruckreiz durchgeführt wird, der nur den venösen, aber nicht den arteriellen Blutfluss beeinträchtigt. Ähnlich wie RIC wird BFRE als 3-5 Zyklen (Übungssätze) durchgeführt, die von einer kurzen Erholungsdauer unterbrochen werden. Durch diesen mechanisch sehr schonenden Ansatz kann ein ähnlicher Muskelaufbau wie beim hochintensiven traditionellen Widerstandstraining (TRT) erreicht werden, möglicherweise durch Beschleunigung des Stoffwechselaufbaus oder Aktivierung von Muskelstammzellen. Interessanterweise zeigen neue Ergebnisse von uns, dass BFRE lang anhaltende Vorkonditionierungseffekte im Muskel vermitteln kann. Da BFRE mit niedriger Intensität Ereignisse sowohl traditioneller hochintensiver Widerstandsübungen (Okklusion-Reperfusion) als auch traditioneller aerober Übungen (Hypoxie) nachahmt, kann spekuliert werden, dass BFRE gesundheitsfördernde metabolische sowie anabole Anpassungen im Muskel antreibt. Aufgrund seiner Ähnlichkeit mit RIC wirken sich BFRE wahrscheinlich auch auf entfernte Gewebe aus und schließen einen Schutz entfernter Organe aus. Das Ausmaß, in dem RIC und Trainingsprogramme sich mechanistisch teilen, überlappen oder unterscheiden – und möglicherweise additive Effekte ausüben – ist unbekannt, aber die Anwendung von BFRE bringt vielversprechende klinische Perspektiven mit sich.

Mikro-RNA-Signalisierung Zirkulierende extrazelluläre Vesikel (EVs) sind kleine Partikel, die von Plasmamembranen fast aller Zelltypen freigesetzt werden. Diese EVs scheinen als Transportsysteme im Körper zu fungieren, die eine Ladung von Signalstoffen, einschließlich miRNAs, transportieren. miRNAs sind auch Effektormoleküle bei ischämischen Ereignissen, z. myokardiale miRNA144 (miR144)-Spiegel werden durch ischämische Reperfusionsverletzung (IR-Verletzung) reduziert, die durch RIC abgeschwächt wird. RIC induziert auch erhöhte zirkulatorische EV-Spiegel, während EVs, die mit miR22 und miR451 aus anoxischen kultivierten MSCs und Kardiomyzyten-Vorläuferzellen angereichert sind, Herzschäden mildern. Möglicherweise kann die Behandlung mit spezifischer miRNA, die in EVs geladen wird, einen Schutz vor akuten und chronischen Auswirkungen einer myokardialen Ischämie-Reperfusionsverletzung bei Patienten bieten [19]. Es wird auch angenommen, dass Elektrofahrzeuge andere Substanzen enthalten, einschließlich entzündungshemmender Komponenten, die in Synergie mit miRNA wirken, um die volle Wirkung der Signalkaskade auszuüben.

Ziele Das übergeordnete Ziel dieser Studie ist es, die Mechanismen hinter der Aktivierung des endogenen Organschutzes durch ischämische Fernkonditionierung (RIC), hochintensives traditionelles Widerstandstraining (TRT) und niederintensives blutflussbeschränktes Widerstandstraining (BFRE) aufzudecken und zu nutzen Perspektive der Definition ihrer Anwendbarkeit für den sofortigen Organschutz bei Ischämie-Reperfusionsverletzung (akute Konditionierung) und anschließender Gewebereparatur (chronische Konditionierung) während einer längeren Erholungsphase. Dieses Ziel wird erreicht, indem untersucht wird, welche molekularen Signalwege, die diesen Schutzmechanismen zugrunde liegen, gemeinsam sind und auf die Behandlung von Erkrankungen übertragen werden können. Ein besonderer Schwerpunkt liegt auf den Rollen von EVs und miRNAs. Ein weiteres Ziel ist es zu erforschen, wie Bewegungstraining mit und ohne Ischämie dem Muskelschwund entgegenwirken kann.

Hypothese

Die Gesamthypothese des Vorschlags ist, dass RIC und Bewegung, potenziert durch BFRE und TRT, zirkulierende Schutzmediatoren freisetzen, die sofortige Schutzwirkungen gegen IR-Schäden ausüben und eine vorteilhafte Reparatur während des anschließenden Gewebeumbaus und bei chronischen Entzündungszuständen fördern. Konkret testen wir folgende Hypothesen:

1. RIC, BFRE und TRT teilen organschützende und entzündungshemmende Eigenschaften, die durch gemeinsame miRNA-Signalwege induziert werden

2. Eine lang anhaltende Wirkung von RIC, BFRE und TRT kann durch wiederholte Behandlung erreicht werden, und die chronischen Wirkungen umfassen entzündungshemmende und antiischämische Eigenschaften von klinischer Relevanz durch:

   1. Verbesserung der Ventrikelfunktion und Verringerung der Symptome bei Patienten mit Herzinsuffizienz und chronischer ischämischer Herzkrankheit (einzelne Teilstudie, ein separater Antrag wurde bei De Videnskabsetiske Komitéer eingereicht und genehmigt).
   2. Dem Muskelschwund bei Patienten mit Herzinsuffizienz entgegenwirken.
3. BFRE ist ein wirksameres Mittel zur Steigerung von Muskelmasse, Muskelkraft und Muskelfunktion im Vergleich zu TRT.
4. Nicht konditionierte Elektrofahrzeuge können in vitro mit RIC, BFRE und spezifischer miRNA beladen werden und bei intravenöser Injektion sofortige Schutzwirkung gegen IR-Schädigung ausüben (zukünftige Teilstudie)