Op conditionering gebaseerde interventiestrategieën (ConBIS)

Achtergrond

Klinische achtergrond - ischemiegerelateerde en inflammatoire aandoeningen De pandemie van hart- en vaatziekten heeft enorme negatieve gevolgen voor de gezondheid en de levensverwachting van de wereldbevolking. De meest schadelijke acute ischemische gebeurtenissen zijn myocardinfarct en beroerte. Orgaanfalen veroorzaakt door ischemie-reperfusiesyndromen zoals beroerte en hartinfarct vormt wereldwijd de belangrijkste doodsoorzaak en vormt een enorme sociaaleconomische last. In totaal sterven wereldwijd naar schatting 17 miljoen mensen aan hart- en vaatziekten (7,4 miljoen aan ischemische hartziekte en 6,7 miljoen aan beroerte). Pogingen om de aan risicofactoren en levensstijl gerelateerde groei van hart- en vaatziekten te wijzigen zijn belangrijk en zijn in sommige delen van de wereld succesvol geweest, maar verbeterde behandeling van acute en chronische hart- en vaatziekten is cruciaal om de ziektelast te verlichten.

Bij acute ischemische aandoeningen, zoals een hartinfarct en beroerte, is een vroeg en succesvol herstel van weefselperfusie na een ischemische gebeurtenis de meest effectieve strategie om weefselbeschadiging te verminderen en de klinische uitkomst te verbeteren, maar reperfusie kan zelf verdere weefselbeschadiging veroorzaken, de zogenaamde reperfusiebeschadiging. . Hoewel reperfusiestrategieën blijven verbeteren met verbeterde logistiek en medische behandeling, kan zelfs optimale acute reperfusiebehandeling patiënten met chronische ischemische ziekte achterlaten. Aangezien de aanvankelijke overleving is verbeterd als gevolg van verbeteringen in acute reperfusietherapie, groeit het aantal patiënten met chronische ischemische hartziekte wereldwijd (meer dan 35 miljoen mensen wereldwijd lijden aan hartfalen). Gezamenlijk hebben patiënten met hartfalen een slechtere 5-jaarsoverleving dan patiënten met de meeste vormen van kanker. De ontwikkeling van effectieve geneesmiddelen om de schadelijke effecten van reperfusieletsel zelf aan te pakken, is echter een uitdaging gebleken. Verschillende farmacologische strategieën die overtuigende effecten in diermodellen van ischemie-reperfusieletsel laten zien, hebben zich niet vertaald in klinisch voordeel.

Een belangrijk kenmerk van hartfalen veroorzaakt door chronische ischemische hartziekte is ontsteking, die mechanismen deelt met andere ontstekingsaandoeningen zoals inflammatoire darmaandoeningen en spondylitis ankylopoetica. Verder ondermijnend, heeft hartfalen ook een negatief effect op de gebruikelijke fysieke activiteit en de gezondheid van het skeletspierweefsel, met meerdere schadelijke effecten op het metabolisme en de mobiliteit van het hele lichaam. Een gemeenschappelijke onderliggende mechanistische eigenschap van deze processen zou regulering kunnen zijn door kleine niet-coderende RNA's (micro-RNA's of miRNA's/miR's) te laten circuleren.

Wetenschappelijke achtergrond Ischemische conditionering op afstand De belangrijkste prognostische bepalende factor voor de uitkomst van een acuut myocardinfarct is de mate van weefselbeschadiging (infarctgrootte), die niet alleen wordt bepaald door de duur van de ischemie, maar ook door letsel veroorzaakt door reperfusieletsel. Remote Ischemic Conditioning (RIC) is een nieuwe behandelingsmodaliteit om reperfusieletsel te verminderen. Orgaanbescherming door RIC kan eenvoudig worden bereikt door 3 of 4 cycli van vijf minuten van ischemie van de ledematen en reperfusie op te wekken met behulp van een tourniquet of een eenvoudige bloeddrukmanchet. Op enkele uitzonderingen na is consequent aangetoond dat RIC een krachtige bescherming biedt tegen ischemie-reperfusieletsel in het hart, de hersenen, de nieren, de longen en de lever in diermodellen, en RIC is met succes vertaald naar klinisch gebruik. Een specifiek voordeel van RIC is de gemakkelijke toepasbaarheid tijdens aanhoudende ischemie van het doelorgaan, dat is uitgebuit in diermodellen en mensen om aan te tonen dat RIC letsel vermindert tijdens zich ontwikkelend myocardinfarct en beroerte.

Hoewel de mediatoren en mechanismen van RIC nog moeten worden geïdentificeerd, is aangetoond dat RIC 1) cytoprotectie induceert, 2) de endotheliale functie en microcirculatie verbetert, en 3) ontsteking wijzigt - alle drie de belangrijkste spelers in de pathologie achter hartfalen - wat een mogelijk krachtig hulpmiddel om tegelijkertijd nadelige biologische processen tegen te gaan die betrokken zijn bij de ontwikkeling van hartfalen. RIC kan nog meer potentieel hebben omdat voortgezette RIC na een myocardinfarct langdurige voordelen lijkt te hebben tijdens de volgende ongunstige hermodellering van het hart. De ontstekingsremmende effecten kunnen van belang zijn bij andere aandoeningen waarbij sprake is van acute of chronische ontsteking.

Ischemie en conditionering met doorbloeding beperkte weerstandsoefeningen Lichaamsbeweging wordt traditioneel gecategoriseerd en beoefend als zuurstofvereisende aërobe uithoudingsoefeningen met effect op metabole eigenschappen of mechanisch belastende weerstandsoefeningen met effect op contractiele eigenschappen. Naast lokale myocellulaire effecten lijkt lichaamsbeweging de moleculaire communicatie tussen organen te bevorderen. Recente studies hebben inderdaad aangetoond dat traditionele trainingsregimes bescherming kunnen bieden tegen b.v. myocardiale ischemie-reperfusiebeschadiging en ook om de cognitieve functie te verbeteren, vandaar de opvatting dat "oefening medicijn is". Studies suggereren dat deze externe effecten worden veroorzaakt door de myocellulaire productie van mediatoren in de bloedsomloop om weefsels van afgelegen organen te beïnvloeden. Door inspanning geïnduceerde overspraak tussen spieren en organen kan, net als bij RIC, berusten op extracellulair van blaasjes afgeleid miRNA (zie volgende paragraaf). Een dergelijke opvatting wordt ondersteund door de bevinding dat traditionele weerstandsoefeningen met hoge intensiteit een verhoogde transcriptie van miR133b oproepen, aangezien onlangs is aangetoond dat miR133b het herstel na een beroerte bevordert via de overdracht van met exosoom verrijkte extracellulaire deeltjes. Traditionele oefeningen met hoge intensiteit kunnen echter spierblessures veroorzaken en zijn daarom mogelijk niet in overeenstemming met oefeningen bij patiënten met cardiovasculaire of andere chronische spierafbrekende aandoeningen.

Een nieuwe benadering kan worden geboden door ischemische weerstandsoefeningen die worden uitgevoerd als lage intensiteit doorbloeding beperkte weerstandsoefening (BFRE), met een prikkel met lage occlusiedruk, die alleen de veneuze maar niet de arteriële bloedstroom in gevaar brengt. Net als RIC, wordt BFRE uitgevoerd als 3-5 cycli (oefeningen) afgewisseld door een korte herstelperiode. Door deze mechanisch zeer zachte benadering kan spiergroei worden bereikt die vergelijkbaar is met die van traditionele weerstandstraining (TRT) met hoge intensiteit, mogelijk als gevolg van versnelling van de metabolische opbouw of activering van spierstamcellen. Interessant is dat nieuwe resultaten van ons aantonen dat BFRE langdurige preconditionerende effecten in spieren kan bemiddelen. Aangezien BFRE met lage intensiteit gebeurtenissen nabootst van zowel traditionele weerstandsoefeningen met hoge intensiteit (occlusie-reperfusie) als traditionele aerobe oefeningen (hypoxie), kan worden gespeculeerd dat BFRE gezondheidsbevorderende metabolische en anabole aanpassingen in de spier stimuleert. Op basis van de gelijkenis met RIC, tast BFRE waarschijnlijk ook afgelegen weefsels aan en leidt het af van externe orgaanbescherming. De mate waarin RIC en trainingsregimes mechanistisch kunnen delen of overlappen of verschillen - en mogelijk additieve effecten hebben - is onbekend, maar toepassing van BFRE brengt veelbelovende klinische perspectieven met zich mee.

Micro-RNA-signalering Circulerende extracellulaire blaasjes (EV's) zijn kleine deeltjes die vrijkomen uit plasmamembranen van bijna alle celtypen. Deze EV's lijken te fungeren als transportsystemen in het lichaam met een lading signaalstoffen, waaronder miRNA's. miRNA's zijn ook effectormoleculen bij ischemische gebeurtenissen, b.v. myocardiale miRNA144 (miR144) niveaus worden verlaagd door ischemisch reperfusieletsel (IR-letsel), dat wordt verzwakt door RIC. RIC induceert ook verhoogde EV-niveaus in de bloedsomloop, terwijl EV's verrijkt met miR22 en miR451 van anoxische gekweekte MSC's en cardiomycyte-voorlopercellen hartletsel verminderen. Mogelijk kan behandeling met specifiek miRNA dat in EV's is geladen, bescherming bieden tegen acute en chronische effecten van myocardischemie-reperfusieletsel bij patiënten [19]. Aangenomen wordt dat EV's ook andere stoffen bevatten, waaronder ontstekingsremmende componenten die in synergie werken met miRNA om het volledige effect van de signaalcascade uit te oefenen.

Doelstellingen Het algemene doel van deze studie is het blootleggen en gebruiken van de mechanismen achter de activering van endogene orgaanbescherming door ischemische conditionering op afstand (RIC), traditionele weerstandstraining met hoge intensiteit (TRT) en doorbloedingbeperkte weerstandsoefening met lage intensiteit (BFRE) met de perspectief om hun toepasbaarheid te definiëren voor onmiddellijke orgaanbescherming bij ischemie-reperfusieletsel (acute conditionering) en daaropvolgend weefselherstel (chronische conditionering) tijdens een langdurige herstelperiode. Dit doel zal worden bereikt door te bestuderen welke en hoe moleculaire routes die ten grondslag liggen aan deze beschermende mechanismen worden gedeeld en kunnen worden overgedragen om medische aandoeningen te behandelen. Een specifieke focus is de rol van EV's en miRNA's. Een ander doel is om te onderzoeken hoe training met en zonder ischemie spierafbraak kan tegengaan.

hypothese

De algemene hypothese van het voorstel is dat RIC en inspanning versterkt door BFRE en TRT circulerende beschermende mediatoren afgeven die onmiddellijke beschermende effecten uitoefenen tegen IR-letsel en gunstig herstel bevorderen tijdens de daaropvolgende weefselopbouw en bij chronische ontstekingsaandoeningen. Concreet zullen we de volgende hypothesen testen:

1. RIC, BFRE en TRT delen orgaanbeschermende en ontstekingsremmende eigenschappen die worden geïnduceerd via gemeenschappelijke miRNA-signaleringsroutes

2. Langdurig effect van RIC, BFRE en TRT kan worden bereikt door herhaalde behandeling, en de chronische effecten omvatten ontstekingsremmende en anti-ischemische eigenschappen van klinisch belang door:

   1. Verbetering van ventriculaire functie en vermindering van symptomen bij patiënten met hartfalen en chronische ischemische hartziekte (individuele deelstudie, aparte aanvraag ingediend bij en goedgekeurd door De Videnskabsetiske Komitéer).
   2. Tegengaan van spierafbraak bij patiënten met hartfalen.
3. BFRE is een effectiever middel om spiermassa, spierkracht en spierfunctie te vergroten in vergelijking met TRT.
4. Niet-geconditioneerde EV's kunnen in vitro worden geladen met RIC, BFRE en specifiek miRNA en hebben onmiddellijke beschermende effecten tegen IR-letsel na intraveneuze injectie (toekomstige deelstudie)