Ehdolliseen perustuvat interventiostrategiat (ConBIS)

Tausta

Kliininen tausta - iskemiaan liittyvät ja tulehdukselliset sairaudet Sydän- ja verisuonisairauksien pandemialla on valtavia kielteisiä vaikutuksia maailman väestön terveyteen ja elinajanodotteeseen. Haitallisimmat akuutit iskeemiset tapahtumat ovat sydäninfarkti ja aivohalvaus. Iskemia-reperfuusiooireyhtymien, kuten aivohalvauksen ja sydäninfarktin, aiheuttama elinten vajaatoiminta on johtava kuolinsyy maailmanlaajuisesti ja kantaa valtavan sosioekonomisen taakan. Kaiken kaikkiaan maailmanlaajuisesti 17 miljoonan ihmisen arvioidaan kuolevan sydän- ja verisuonisairauksiin (7,4 miljoonaa iskeemiseen sydänsairauteen ja 6,7 ​​miljoonaa aivohalvaukseen). Sydän- ja verisuonitautien riskitekijöihin ja elämäntapoihin liittyvän kasvun muokkaamisyritykset ovat tärkeitä ja ovat onnistuneet joissakin osissa maailmaa, mutta akuutin ja kroonisen sydän- ja verisuonitautien hoidon parantaminen on keskeistä sairauden taakan keventämiseksi.

Akuuteissa iskeemisissä tiloissa, kuten sydäninfarktissa ja aivohalvauksessa, kudosperfuusion varhainen ja onnistunut palauttaminen iskeemisen tapahtuman jälkeen on tehokkain strategia kudosvaurion vähentämiseksi ja kliinisen lopputuloksen parantamiseksi, mutta reperfuusio voi aiheuttaa itse lisäkudosvaurion, niin sanotun reperfuusiovaurion. . Vaikka reperfuusiostrategiat edistyvät edelleen parantuneen logistiikan ja lääketieteellisen hoidon myötä, jopa optimaalinen akuutti reperfuusiohoito voi jättää potilaiden kroonisen iskeemisen sairauden. Itse asiassa, kun alkuperäinen eloonjääminen on parantunut akuutin reperfuusiohoidon parantumisen ansiosta, kroonista iskeemistä sydänsairautta sairastavien potilaiden määrä kasvaa maailmanlaajuisesti (yli 35 miljoonaa ihmistä maailmanlaajuisesti kärsii sydämen vajaatoiminnasta). Sydämen vajaatoimintaa sairastavien potilaiden 5 vuoden eloonjäämisaste on kollektiivisesti huonompi kuin useimpia syöpätyyppejä sairastavilla potilailla. Kuitenkin tehokkaiden lääkkeiden kehittäminen itse reperfuusiovaurion haitallisiin vaikutuksiin on osoittautunut haasteeksi. Useat farmakologiset strategiat, jotka osoittavat vakuuttavia vaikutuksia iskemia-reperfuusiovaurion eläinmalleissa, eivät ole tuottaneet kliinistä hyötyä.

Kroonisen iskeemisen sydänsairauden aiheuttaman sydämen vajaatoiminnan keskeinen piirre on tulehdus, jolla on yhteiset mekanismit muiden tulehdustilojen, kuten tulehduksellisen suolistosairauden ja selkärankareuman, kanssa. Sydämen vajaatoiminta heikentää edelleen, ja sillä on myös negatiivinen vaikutus tavanomaiseen fyysiseen toimintaan ja luuston lihaskudoksen terveyteen, mikä aiheuttaa useita haitallisia vaikutuksia koko kehon aineenvaihduntaan ja liikkuvuuteen. Näiden prosessien yhteinen taustalla oleva mekanistinen piirre voisi olla säätely kiertämällä pieniä ei-koodaavia RNA:ita (mikro-RNA:ita tai miRNA:ita/miR:itä).

Tieteellinen tausta Etäiskeeminen ehdottelu Akuutin sydäninfarktin lopputuloksen pääasiallinen ennustetekijä on kudosvaurion laajuus (infarktin koko), jonka määrää iskemian keston lisäksi myös reperfuusiovaurion aiheuttama vaurio. Remote Ischemic Conditioning (RIC) on uusi hoitomuoto reperfuusiovaurion lieventämiseksi. Elinsuojaus RIC:n avulla voidaan saavuttaa yksinkertaisesti indusoimalla 3 tai 4 viiden minuutin jaksoa raajan iskemiaa ja reperfuusiota käyttämällä kiristyssidettä tai yksinkertaista verenpainemansettia. Muutamia poikkeuksia lukuun ottamatta RIC:n on jatkuvasti osoitettu suojaavan voimakkaasti iskemia-reperfuusiovaurioita vastaan ​​sydämessä, aivoissa, munuaisissa, keuhkoissa ja maksassa eläinmalleissa, ja RIC on onnistuneesti siirretty kliiniseen käyttöön. RIC:n erityinen etu on sen helppo sovellettavuus kohde-elimen meneillään olevan iskemian aikana, mitä on hyödynnetty eläinmalleissa ja ihmisissä sen osoittamiseksi, että RIC vähentää vammoja kehittyvän sydäninfarktin ja aivohalvauksen aikana.

Vaikka RIC:n välittäjät ja mekanismit ovat vielä tunnistamatta, RIC:n on osoitettu 1) indusoivan solusuojaa, 2) parantavan endoteelin toimintaa ja mikroverenkiertoa ja 3) muuntavan tulehdusta – kaikki kolme sydämen vajaatoiminnan taustalla olevan patologian avaintekijää – mikä viittaa mahdollisesti tehokas työkalu samanaikaisesti torjumaan sydämen vajaatoiminnan kehittymiseen liittyviä haitallisia biologisia prosesseja. RIC:llä voi olla lisää potentiaalia, koska jatkuva RIC sydäninfarktin jälkeen näyttää indusoivan jatkuvaa hyötyä seuraavan sydämen haitallisen uudelleenmuodostumisen aikana. Anti-inflammatoriset vaikutukset voivat olla tärkeitä muissa tiloissa, joihin liittyy akuutti tai krooninen tulehdus.

Iskemia ja kuntoutus verenkiertorajoitetuilla vastusharjoituksilla Harjoittelu on perinteisesti luokiteltu ja harjoitettu joko happea vaativaksi aerobiseksi kestävyysharjoitukseksi, joka vaikuttaa aineenvaihduntaan tai mekaanisesti rasittavaksi vastusharjoitukseksi, joka vaikuttaa supistumisominaisuuksiin. Paikallisten myosellulaaristen vaikutusten lisäksi liikunta näyttää edistävän molekyylien välistä viestintää. Viimeaikaiset tutkimukset ovatkin osoittaneet perinteisten liikunta-ohjelmien kyvyn suojata mm. sydänlihaksen iskemia-reperfuusiovaurion ja myös kognitiivisten toimintojen parantamiseksi, mistä johtuu käsitys, että "harjoittelu on lääkettä". Tutkimukset viittaavat siihen, että nämä etävaikutukset johtuvat verenkierron välittäjien myosellulaarisesta tuotannosta, joka vaikuttaa syrjäisten elinten kudoksiin. Harjoituksen aiheuttama lihas-elinten ristipuhelu voi, kuten RIC, riippua solunulkoisesta rakkulaperäisestä miRNA:sta (katso seuraava kappale). Tällaista käsitystä tukee havainto, että korkean intensiteetin perinteinen vastustusharjoitus herättää lisääntynyttä miR133b:n transkriptiota, koska miR133b:n on äskettäin osoitettu edistävän aivohalvauksen jälkeistä toipumista siirtämällä eksosomeilla rikastettuja solunulkoisia partikkeleita. Korkean intensiteetin perinteinen harjoittelu voi kuitenkin aiheuttaa lihasvaurioita, eikä se siksi välttämättä vastaa harjoitusta potilailla, joilla on sydän- ja verisuonitauteja tai muita kroonisia lihasten hukkaamissairauksia.

Uuden lähestymistavan voi tarjota iskeeminen vastusharjoitus, joka suoritetaan matalan intensiteetin verenvirtausta rajoittavana vastuksena harjoituksena (BFRE), jossa on alhainen okkluusiopaineärsyke, joka vain vaarantaa laskimoiden mutta ei valtimoveren virtausta. Aivan kuten RIC, BFRE suoritetaan 3-5 syklinä (harjoitussarjana), joiden välissä on lyhyt palautumisaika. Tällä mekaanisesti erittäin hellävaraisella lähestymistavalla voidaan saavuttaa korkean intensiteetin perinteisen vastustusharjoittelun (TRT) kaltaista lihasten lisääntymistä, mikä johtuu mahdollisesti aineenvaihdunnan kiihtymisestä tai lihasten kantasolujen aktivoinnista. Mielenkiintoista on, että uudet tulokset osoittavat, että BFRE voi välittää pitkäkestoisia esikäsittelyvaikutuksia lihaksessa. Koska matalan intensiteetin BFRE jäljittelee sekä perinteisen korkean intensiteetin vastusharjoittelun (okkluusio-reperfuusio) että perinteisen aerobisen harjoituksen (hypoksia) tapahtumia, BFRE:n voidaan olettaa edistävän terveydelle hyödyllisiä metabolisia ja anabolisia mukautuksia lihaksessa. Koska BFRE on samankaltainen kuin RIC, se vaikuttaa todennäköisesti myös etäkudoksiin ja päättelee elinten etäsuojauksen. Sitä, missä määrin RIC- ja harjoitusohjelmat voivat jakaa tai olla päällekkäisiä tai erota mekaanisesti - ja mahdollisesti aiheuttaa additiivisia vaikutuksia - ei tiedetä, mutta BFRE:n soveltaminen sisältää erittäin lupaavia kliinisiä näkökulmia.

Mikro-RNA-signalointi Verenkierrossa olevat ekstrasellulaariset vesikkelit (EV:t) ovat pieniä hiukkasia, jotka vapautuvat plasmamembraaneista lähes kaikista solutyypeistä. Nämä sähköajoneuvot näyttävät toimivan kehon kuljetusjärjestelminä, jotka kuljettavat lastia signalointiaineita, mukaan lukien miRNA:t. miRNA:t ovat myös efektorimolekyylejä iskeemisissä tapahtumissa, esim. sydänlihaksen miRNA144 (miR144) -tasoja alentaa iskeeminen reperfuusiovaurio (IR-vaurio), jota RIC vaimentaa. RIC indusoi myös kohonneita verenkierron EV-tasoja, kun taas miR22:lla ja miR451:llä rikastetut EV:t hapettomista viljellyistä MSC:istä ja kardiomysyyttien progenitorisoluista vähentävät sydänvaurioita. Mahdollisesti hoito EV:iin ladatulla spesifisellä miRNA:lla voi tarjota suojan potilailla sydänlihaksen iskemia-reperfuusiovaurion akuuteilta ja kroonisilta vaikutuksilta [19]. Sähköautojen uskotaan sisältävän myös muita aineita, mukaan lukien anti-inflammatoriset komponentit, jotka toimivat synergiassa miRNA:n kanssa ja saavat aikaan signaalikaskadin täyden vaikutuksen.

Tavoitteet Tämän tutkimuksen yleisenä tavoitteena on paljastaa ja hyödyntää mekanismeja, jotka vaikuttavat endogeenisen elimen suojauksen aktivoimiseen iskeemisen etäohjauksen (RIC), korkean intensiteetin perinteisen vastusharjoittelun (TRT) ja matalan intensiteetin verenvirtauksen rajoitetun vastusharjoittelun (BFRE) avulla. Tarkoituksena on määritellä niiden soveltuvuus välittömään elinten suojaamiseen iskemia-reperfuusiovauriossa (akuutti kuntoutuminen) ja myöhemmässä kudoskorjauksessa (krooninen kuntoutuminen) pitkittyneen toipumisjakson aikana. Tämä tavoite saavutetaan tutkimalla, mitkä ja miten näiden suojamekanismien taustalla olevat molekyylireitit jaetaan ja voidaan siirtää sairauksien hoitoon. Erityistä huomiota kiinnitetään sähköautojen ja miRNA:iden rooleihin. Toinen tavoite on tutkia, kuinka harjoittelu iskemialla ja ilman sitä voi torjua lihasten tuhlausta.

Hypoteesi

Ehdotuksen yleinen hypoteesi on, että RIC ja BFRE:n ja TRT:n tehostamat harjoitukset vapauttavat kiertäviä suojaavia välittäjäaineita, joilla on välittömiä suojaavia vaikutuksia IR-vaurioita vastaan ​​ja jotka edistävät hyödyllistä korjausta myöhempien kudosten uudelleenrakentamisen aikana ja kroonisissa tulehdustiloissa. Testaamme erityisesti seuraavia hypoteeseja:

1. RIC:llä, BFRE:llä ja TRT:llä on yhteisiä elimiä suojaavia ja anti-inflammatorisia ominaisuuksia yhteisten miRNA-signalointireittien kautta.

2. RIC:n, BFRE:n ja TRT:n pitkäkestoinen vaikutus voidaan saavuttaa toistuvalla hoidolla, ja kroonisiin vaikutuksiin kuuluvat kliinisesti merkitykselliset anti-inflammatoriset ja anti-iskeemiset ominaisuudet:

   1. Kammioiden toiminnan parantaminen ja oireiden vähentäminen potilailla, joilla on sydämen vajaatoiminta ja krooninen iskeeminen sydänsairaus (yksittäinen alatutkimus, erillinen hakemus on toimitettu De Videnskabsetiske Komitéerille ja sen hyväksymä).
   2. Lihasten kuivumisen estäminen potilailla, joilla on sydämen vajaatoiminta.
3. BFRE on tehokkaampi tapa lisätä lihasmassaa, lihasvoimaa ja lihasten toimintaa verrattuna TRT:hen.
4. Käsittelemättömät sähkölaitteet voidaan ladata RIC:llä, BFRE:llä ja spesifisellä miRNA:lla in vitro ja niillä on välittömiä suojaavia vaikutuksia IR-vaurioita vastaan ​​suonensisäisen injektion jälkeen (tuleva alatutkimus)