컨디셔닝 기반 개입 전략 (ConBIS)

배경

임상 배경 - 허혈 관련 및 염증 상태 심혈관 질환의 대유행은 전 세계 인구의 건강과 기대 수명에 막대한 부정적인 영향을 미칩니다. 가장 해로운 급성 허혈성 사건은 심근 경색 및 뇌졸중입니다. 뇌졸중 및 심근 경색과 같은 허혈-재관류 증후군으로 인한 장기 부전은 전 세계적으로 주요 사망 원인을 구성하며 막대한 사회 경제적 부담을 안고 있습니다. 전반적으로 전 세계적으로 1,700만 명이 심혈관 질환으로 사망하는 것으로 추정됩니다(허혈성 심장 질환으로 740만 명, 뇌졸중으로 670만 명). 심혈관 질환의 성장과 관련된 위험 요소 및 라이프 스타일을 수정하려는 시도는 중요하며 세계 일부 지역에서 성공했지만 급성 및 만성 심혈관 질환의 개선된 치료는 질병 부담을 완화하는 데 중요합니다.

심근 경색 및 뇌졸중과 같은 급성 허혈 상태에서 허혈 사건 후 조직 관류의 조기 및 성공적인 복원은 조직 손상을 줄이고 임상 결과를 개선하는 가장 효과적인 전략이지만 재관류는 추가 조직 손상을 유발할 수 있습니다. 소위 재관류 손상 . 재관류 전략이 개선된 물류 및 의학적 치료와 함께 계속 진행되고 있지만 최적의 급성 재관류 치료라도 환자에게 만성 허혈성 질환을 남길 수 있습니다. 실제로 급성 재관류 요법의 개선으로 초기 생존율이 향상되면서 전 세계적으로 만성 허혈성 심장질환 환자가 증가하고 있다(심부전 환자는 전 세계적으로 3,500만 명 이상). 전반적으로 심부전 환자는 대부분의 암 환자보다 5년 생존율이 낮습니다. 그러나 재관류 손상 자체의 해로운 영향을 표적으로 하는 효과적인 약물의 개발은 도전 과제임이 입증되었습니다. 허혈-재관류 손상의 동물 모델에서 설득력 있는 효과를 보여주는 몇 가지 약리학적 전략은 임상적 이점으로 전환되지 못했습니다.

만성 허혈성 심장 질환으로 인한 심부전의 주요 특징은 염증이며, 이는 염증성 장 질환 및 강직성 척추염과 같은 다른 염증성 질환과 메커니즘을 공유합니다. 더욱 쇠약해지는 심부전은 습관적인 신체 활동과 골격근 조직 건강에 부정적인 영향을 미쳐 전신 대사 및 이동성에 여러 가지 해로운 영향을 미칩니다. 이러한 프로세스의 일반적인 기본 기계 특성은 순환하는 작은 비코딩 RNA(마이크로 RNA 또는 miRNA/miR)에 의한 조절일 수 있습니다.

과학적 배경 원격 허혈 조절 급성 심근 경색에서 결과의 주요 예후 결정 요인은 조직 손상의 정도(경색 크기)이며, 이는 허혈 기간뿐만 아니라 재관류 손상으로 인한 손상에 의해 결정됩니다. RIC(Remote Ischemic Conditioning)는 재관류 손상을 약화시키는 새로운 치료법입니다. RIC에 의한 장기 보호는 지혈대 또는 간단한 혈압 커프를 사용하여 사지 허혈 및 재관류를 5분 주기로 3~4회 유도함으로써 간단하게 달성할 수 있습니다. 몇 가지 예외를 제외하고 RIC는 동물 모델에서 심장, 뇌, 신장, 폐 및 간에서 허혈-재관류 손상에 대한 강력한 보호를 지속적으로 발휘하는 것으로 나타났으며 RIC는 성공적으로 임상 용도로 전환되었습니다. RIC의 특정 장점은 RIC가 진화하는 심근경색 및 뇌졸중 동안 부상을 감소시킨다는 것을 보여주기 위해 동물 모델과 인간에서 이용된 표적 기관의 진행 중인 허혈 중에 쉽게 적용할 수 있다는 것입니다.

RIC의 매개체와 메커니즘은 아직 밝혀지지 않았지만, RIC는 1) 세포 보호 유도, 2) 내피 기능 및 미세 순환 개선, 3) 염증 조절(심부전의 원인이 되는 병리학에서 세 가지 핵심 요소 모두)하는 것으로 나타났습니다. 심부전 발생과 관련된 해로운 생물학적 과정에 동시에 대응하는 강력한 도구입니다. RIC는 심근 경색 후 지속적인 RIC가 심장의 다음과 같은 불리한 리모델링 동안 지속적인 이점을 유도하는 것으로 보이기 때문에 더 많은 잠재력을 가질 수 있습니다. 항염증 효과는 급성 또는 만성 염증과 관련된 다른 조건에서 중요할 수 있습니다.

혈류 제한 저항 운동을 통한 허혈 및 컨디셔닝 운동은 전통적으로 대사 특성에 영향을 미치는 산소 요구 유산소 지구력 운동 또는 수축 특성에 영향을 미치는 기계적 스트레스 저항 운동으로 분류 및 실행됩니다. 국소 근세포 효과 외에도 운동은 분자 기관 간 통신을 촉진하는 것으로 보입니다. 실제로, 최근 연구는 전통적인 운동 요법이 예를 들어 심근 허혈-재관류 손상 및 인지 기능 향상을 위해 "운동이 약"이라는 개념이 있습니다. 연구에 따르면 이러한 원격 효과는 원격 기관의 조직에 영향을 미치는 순환 매개체의 근세포 생산에 의해 유도됩니다. 운동으로 유발된 근육-기관 누화는 RIC와 유사하게 miRNA에서 파생된 세포외 소포에 의존할 수 있습니다(다음 단락 참조). 이러한 개념을 뒷받침하는 것은 miR133b가 최근 엑소좀이 풍부한 세포외 입자의 전달을 통해 뇌졸중 후 회복을 촉진하는 것으로 입증되었기 때문에 고강도 전통 저항 운동이 miR133b의 전사 증가를 유발한다는 발견입니다. 그러나 고강도 전통적 운동은 근육 손상을 유발할 수 있으므로 심혈관 또는 기타 만성 근육 소모성 질환 환자의 운동에 적합하지 않을 수 있습니다.

새로운 접근법은 저강도 혈류 제한 저항 운동(BFRE)으로 수행되는 허혈성 저항 운동 훈련에 의해 제공될 수 있으며, 낮은 폐색 압력 자극으로 정맥 혈류만 손상시키고 동맥 혈류는 손상시키지 않습니다. RIC와 마찬가지로 BFRE는 짧은 회복 기간 사이에 3-5주기(운동 세트)로 수행됩니다. 이 기계적으로 매우 부드러운 접근 방식을 통해 고강도 전통 저항 훈련(TRT)과 유사한 근육 증가를 달성할 수 있으며, 이는 신진대사 축적의 가속화 또는 근육 줄기 세포의 활성화 때문일 수 있습니다. 흥미롭게도 우리의 새로운 결과는 BFRE가 근육에서 오래 지속되는 사전 조건화 효과를 중재할 수 있음을 보여줍니다. 저강도 BFRE는 전통적인 고강도 저항 운동(폐쇄-재관류)과 전통적인 호기성 운동(저산소증) 모두의 이벤트를 모방하기 때문에 BFRE는 근육의 단백동화 적응뿐만 아니라 건강에 유익한 대사를 유도하는 것으로 추측할 수 있습니다. RIC와의 유사성을 기반으로 BFRE는 원격 조직에도 영향을 미치고 원격 장기 보호를 추론할 수 있습니다. RIC와 운동 요법이 기계적으로 어느 정도 공유, 중첩 또는 다를 수 있고 잠재적으로 추가 효과를 발휘할 수 있는지는 알 수 없지만 BFRE의 적용은 매우 유망한 임상적 관점을 수반합니다.

마이크로 RNA 신호 순환 세포외 소포(EV)는 거의 모든 세포 유형의 원형질막에서 방출되는 작은 입자입니다. 이러한 EV는 miRNA를 포함한 신호 물질을 운반하는 신체의 수송 시스템 역할을 하는 것으로 보입니다. miRNA는 또한 허혈성 사건에서 이펙터 분자입니다. 심근 miRNA144(miR144) 수준은 RIC에 의해 약화되는 허혈성 재관류 손상(IR 손상)에 의해 감소됩니다. RIC는 또한 증가된 순환 EV 수준을 유도하는 반면 무산소 배양 MSC 및 심근 세포 전구 세포에서 miR22 및 miR451이 풍부한 EV는 심장 손상을 완화합니다. 잠재적으로 EV에 로드된 특정 miRNA를 사용한 치료는 환자의 심근 허혈-재관류 손상의 급성 및 만성 효과에 대한 보호를 제공할 수 있습니다[19]. EV는 또한 miRNA와 시너지 효과를 내어 신호 캐스케이드의 전체 효과를 발휘하는 항염증 성분을 포함한 다른 물질을 포함하는 것으로 여겨집니다.

목적 본 연구의 전반적인 목적은 원격 허혈 조절(RIC), 고강도 전통적 저항 훈련(TRT) 및 저강도 혈류 제한 저항 운동(BFRE)에 의한 내인성 장기 보호 활성화 이면의 메커니즘을 밝히고 활용하는 것입니다. 장기간의 회복 기간 동안 허혈-재관류 손상(급성 조건화) 및 후속 조직 복구(만성 조건화)에서 즉각적인 장기 보호에 대한 적용 가능성을 정의하는 관점. 이 목표는 이러한 보호 메커니즘의 기본이 되는 분자 경로가 무엇이며 어떻게 공유되고 의학적 상태를 치료하기 위해 전달될 수 있는지 연구함으로써 달성될 것입니다. 구체적인 초점은 EV와 miRNA의 역할입니다. 또 다른 목표는 허혈이 있거나 없는 운동 훈련이 어떻게 근육 소모에 대응할 수 있는지 탐구하는 것입니다.

가설

제안의 전반적인 가설은 BFRE 및 TRT에 의해 강화된 RIC 및 운동이 IR 손상에 대해 즉각적인 보호 효과를 발휘할 뿐만 아니라 후속 조직 재건 및 만성 염증 상태에서 유익한 복구를 촉진하는 순환 보호 매개체를 방출한다는 것입니다. 구체적으로 다음 가설을 테스트합니다.

1. RIC, BFRE 및 TRT는 일반적인 miRNA 신호 경로를 통해 유도된 장기 보호 및 항염증 특성을 공유합니다.

2. RIC, BFRE 및 TRT의 오래 지속되는 효과는 반복 치료를 통해 달성할 수 있으며, 만성 효과에는 다음과 같은 임상 관련 항염증 및 항허혈 특성이 포함됩니다.

   1. 심부전 및 만성 허혈성 심장 질환 환자의 심실 기능 개선 및 증상 감소(개별 하위 연구, 별도의 신청서가 De Videnskabsetiske Komitéer에 제출되어 승인됨).
   2. 심부전 환자의 근육 소모 방지.
3. BFRE는 TRT에 비해 근육량, 근력 및 근육 기능을 증가시키는 더 효과적인 수단입니다.
4. 비컨디셔닝 EV는 시험관 내에서 RIC, BFRE 및 특정 miRNA를 로드할 수 있으며 정맥 주사 시 IR 손상에 대해 즉각적인 보호 효과를 발휘할 수 있습니다(향후 하위 연구).