Kondisjonsbaserte intervensjonsstrategier (ConBIS)

Bakgrunn

Klinisk bakgrunn - iskemi-relaterte og inflammatoriske tilstander Pandemien med hjerte- og karsykdommer har enorme negative effekter på den globale befolkningens helse og forventet levealder. De mest skadelige akutte iskemiske hendelsene er hjerteinfarkt og hjerneslag. Organsvikt forårsaket av iskemi-reperfusjonssyndromer som hjerneslag og hjerteinfarkt utgjør den ledende dødsårsaken globalt og bærer en enorm sosioøkonomisk byrde. Totalt sett er 17 millioner mennesker over hele verden anslått å dø av hjerte- og karsykdommer (7,4 millioner fra iskemisk hjertesykdom og 6,7 millioner av hjerneslag). Forsøk på å modifisere risikofaktor og livsstilsrelatert vekst ved hjerte- og karsykdommer er viktige og har vært vellykket i enkelte deler av verden, men forbedret behandling av akutt og kronisk hjerte- og karsykdom er avgjørende for å lindre sykdomsbyrden.

Ved akutte iskemiske tilstander som hjerteinfarkt og hjerneslag er tidlig og vellykket gjenoppretting av vevsperfusjon etter en iskemisk hendelse den mest effektive strategien for å redusere vevsskade og forbedre klinisk utfall, men reperfusjon kan indusere ytterligere vevsskade i seg selv, såkalt reperfusjonsskade. . Selv om reperfusjonsstrategier fortsetter å utvikle seg med forbedret logistikk og medisinsk behandling, kan selv optimal akutt reperfusjonsbehandling gi pasienter med kronisk iskemisk sykdom. Faktisk, ettersom initial overlevelse har forbedret seg på grunn av forbedringer i akutt reperfusjonsterapi, vokser antallet pasienter med kronisk iskemisk hjertesykdom globalt (mer enn 35 millioner mennesker verden over lider av hjertesvikt). Til sammen har pasienter med hjertesvikt dårligere 5-års overlevelse enn pasienter med de fleste krefttyper. Utviklingen av effektive medisiner for å målrette mot de skadelige effektene av reperfusjonsskade i seg selv har imidlertid vist seg å være en utfordring. Flere farmakologiske strategier som viser overbevisende effekter i dyremodeller av iskemi-reperfusjonsskade har ikke klart å oversette til klinisk fordel.

Et sentralt trekk ved hjertesvikt forårsaket av kronisk iskemisk hjertesykdom er betennelse, som deler mekanismer med andre inflammatoriske tilstander som inflammatorisk tarmsykdom og ankyloserende spondylitt. Ytterligere svekkende, har hjertesvikt også en negativ effekt på vanlig fysisk aktivitet og skjelettmuskelvevs helse, og produserer flere skadelige effekter på hele kroppens metabolisme og mobilitet. Et vanlig underliggende mekanistisk trekk ved disse prosessene kan være regulering ved å sirkulere små ikke-kodende RNA (mikro-RNA eller miRNA/miR).

Vitenskapelig bakgrunn Fjern iskemisk kondisjonering Den viktigste prognostiske utfallsdeterminanten ved akutt hjerteinfarkt er omfanget av vevsskade (infarktstørrelse), som ikke bare bestemmes av varigheten av iskemien, men også av skade forårsaket av reperfusjonsskade. Remote Ischemic Conditioning (RIC) er en ny behandlingsmodalitet for å dempe reperfusjonsskade. Organbeskyttelse av RIC kan oppnås ganske enkelt ved å indusere 3 eller 4 fem-minutters sykluser med iskemi og reperfusjon ved hjelp av en turniquet eller enkel blodtrykksmansjett. Med få unntak har RIC konsekvent vist seg å utøve kraftig beskyttelse mot iskemi-reperfusjonsskade i hjertet, hjernen, nyrene, lungene og leveren i dyremodeller, og RIC har med suksess blitt oversatt til klinisk bruk. En spesifikk fordel med RIC er dens enkle anvendelighet under pågående iskemi i målorganet, som har blitt utnyttet i dyremodeller og mennesker for å vise at RIC reduserer skade under utviklende hjerteinfarkt og hjerneslag.

Mens mediatorene og mekanismene til RIC gjenstår å bli identifisert, har RIC vist seg å 1) indusere cytobeskyttelse, 2) forbedre endotelfunksjon og mikrosirkulasjon, og 3) modifisere betennelse - alle tre nøkkelaktørene i patologien bak hjertesvikt - noe som tyder på en potensielt kraftig verktøy for å samtidig motvirke skadelige biologiske prosesser involvert i utviklingen av hjertesvikt. RIC kan ha ytterligere potensiale fordi fortsatt RIC etter hjerteinfarkt ser ut til å indusere vedvarende fordeler under følgende uønskede remodellering av hjertet. De antiinflammatoriske effektene kan være av betydning ved andre tilstander som involverer akutt eller kronisk betennelse.

Iskemi og kondisjonering med blodstrømsbegrenset motstandstrening Trening er tradisjonelt kategorisert og praktisert som enten oksygenkrevende aerob utholdenhetstrening med effekt på metabolske egenskaper eller mekanisk stressende motstandstrening med effekt på kontraktile egenskaper. I tillegg til lokale myocellulære effekter, ser det ut til at trening fremmer molekylær interorgankommunikasjon. Faktisk har nyere studier vist evnen til tradisjonelle treningsregimer til å beskytte mot f.eks. myokardiskemi-reperfusjonsskade og også for å forbedre kognitiv funksjon, derav forestillingen om at "trening er medisin". Studier tyder på at disse fjerneffektene induseres av myocellulær produksjon av sirkulasjonsmediatorer for å påvirke vev i fjerntliggende organer. Treningsindusert muskel-organ-krysstale kan, i likhet med RIC, stole på ekstracellulært vesikkelavledet miRNA (se neste avsnitt). Støtter en slik oppfatning er funnet at tradisjonell motstandstrening med høy intensitet fremkaller økt transkripsjon av miR133b, siden miR133b nylig har blitt demonstrert å fremme utvinning etter hjerneslag via overføring av eksosomanrikede ekstracellulære partikler. Tradisjonell trening med høy intensitet kan imidlertid gi muskelskade og kan derfor ikke samsvare med trening hos pasienter med kardiovaskulære eller andre kroniske muskelsvinnsykdommer.

En ny tilnærming kan tilbys av iskemisk motstandstrening utført som lavintensiv blodstrømsbegrenset motstandstrening (BFRE), med en stimulus med lavt okklusjonstrykk, som bare kompromitterer venøs, men ikke arteriell blodstrøm. På samme måte som RIC, utføres BFRE som 3-5 sykluser (sett med trening) med kort varighet av restitusjon. Ved denne mekanisk meget skånsomme tilnærmingen kan muskelakkresjon lik den for tradisjonell motstandstrening med høy intensitet (TRT) oppnås, muligens på grunn av akselerasjon av metabolsk oppbygging eller aktivering av muskelstamceller. Interessant nok viser nye resultater fra oss at BFRE kan formidle langvarige prekondisjoneringseffekter i muskler. Siden lavintensiv BFRE etterligner hendelser av både tradisjonell høyintensitetstrening (okklusjon-reperfusjon) og tradisjonell aerob trening (hypoksi), kan BFRE spekuleres i å drive helsegunstige metabolske så vel som anabole tilpasninger i muskelen. Basert på likheten med RIC, påvirker BFRE sannsynligvis også fjerntliggende vev og utleder fjernorganbeskyttelse. I hvilken grad RIC og treningsregimer kan dele eller overlappe eller avvike mekanistisk - og potensielt ha additive effekter - er ukjent, men bruk av BFRE innebærer svært lovende kliniske perspektiver.

Mikro-RNA-signalering Sirkulerende ekstracellulære vesikler (EV) er små partikler som frigjøres fra plasmamembraner fra nesten alle celletyper. Disse elbilene ser ut til å fungere som transportsystemer i kroppen som bærer en last av signalstoffer inkludert miRNA. miRNA er også effektormolekyler i iskemiske hendelser, f.eks. nivåer av myokard miRNA144 (miR144) reduseres av iskemisk reperfusjonsskade (IR-skade), som er svekket av RIC. RIC induserer også økte sirkulatoriske EV-nivåer, mens EV-er beriket med miR22 og miR451 fra anoksiske dyrkede MSC-er og kardiomycyt-progenitorceller reduserer hjerteskade. Potensielt kan behandling med spesifikt miRNA lastet inn i elbiler gi beskyttelse mot akutte og kroniske effekter av myokardiskemi-reperfusjonsskade hos pasienter [19]. EV-er antas også å inneholde andre stoffer, inkludert anti-inflammatoriske komponenter som virker i synergi med miRNA for å utøve den fulle effekten av signalkaskaden.

Mål Det overordnede målet med denne studien er å avdekke og utnytte mekanismene bak aktiveringen av endogen organbeskyttelse ved fjern iskemisk kondisjonering (RIC), høy intensitet tradisjonell motstandstrening (TRT) og lav intensitet blodstrøm begrenset motstandstrening (BFRE) med perspektiv for å definere deres anvendelighet for umiddelbar organbeskyttelse ved iskemi-reperfusjonsskade (akutt kondisjonering) og påfølgende vevsreparasjon (kronisk kondisjonering) i løpet av en forlenget restitusjonsperiode. Dette målet vil bli oppnådd ved å studere hvilke og hvordan molekylære veier som ligger til grunn for disse beskyttelsesmekanismene deles og kan overføres til å behandle medisinske tilstander. Et spesifikt fokus er rollene til EV og miRNA. Et annet mål er å utforske hvordan trening med og uten iskemi kan motvirke muskelsvinn.

Hypotese

Den overordnede hypotesen for forslaget er at RIC og trening forsterket av BFRE og TRT frigjør sirkulerende beskyttende mediatorer som utøver umiddelbare beskyttende effekter mot IR-skade samt fremmer fordelaktig reparasjon under påfølgende gjenoppbygging av vev og ved kroniske inflammatoriske tilstander. Konkret vil vi teste følgende hypoteser:

1. RIC, BFRE og TRT deler organbeskyttende og antiinflammatoriske egenskaper indusert gjennom vanlige miRNA-signalveier

2. Langvarig effekt av RIC, BFRE og TRT kan oppnås ved gjentatt behandling, og de kroniske effektene inkluderer anti-inflammatoriske og anti-iskemiske egenskaper av klinisk relevans ved:

   1. Bedre ventrikkelfunksjon og redusere symptomer hos pasienter med hjertesvikt og kronisk iskemisk hjertesykdom (individuell delstudie, egen søknad er sendt inn til og godkjent av De Videnskabsetiske Komitéer).
   2. Motvirke muskelsvinn hos pasienter med hjertesvikt.
3. BFRE er et mer effektivt middel for å øke muskelmasse, muskelkraft og muskelfunksjon sammenlignet med TRT.
4. Ikke-kondisjonerte elbiler kan lades med RIC, BFRE og spesifikt miRNA, in vitro og utøve umiddelbare beskyttende effekter mot IR-skade ved intravenøs injeksjon (fremtidig delstudie)